陳鉑,何巍,邵睿,趙小珍

利奈唑胺是噁唑烷酮類抗菌藥物,因其耐受性良好,對耐甲氧西林金葡菌、耐萬古霉素腸球菌、多重耐藥的肺炎鏈球菌都有強大的抗菌活性,越來越被臨床廣泛使用[1]。隨著其使用的增多,不良反應的發(fā)生與報道也隨之增多,包括血液系統(tǒng)不良反應、視神經(jīng)病變、乳酸酸中毒及黑毛舌等。其中最為典型的是血小板減少癥[2]。文章對1例重癥肺炎合并胸腔積液的患者使用利奈唑胺治療導致血小板減少癥的病例進行用藥記錄與監(jiān)護,分析其原因與相關性,為臨床合理使用利奈唑胺提供參考。

1 病例摘要

患者,男,83歲,體質(zhì)指數(shù)18.04 kg/m2。因“胸悶胸痛2 d”就診,伴氣促、咳嗽,咯白痰,量不多,無發(fā)熱寒戰(zhàn),無咯血,查CT示“兩肺炎癥,雙側胸腔積液”,以“肺部感染、胸腔積液”于2021年12月24日收入呼吸內(nèi)科。

患者既往有房顫史(1年前行心臟起搏器置入術)、高血壓、糖尿病、前列腺增生、痛風、強直性脊柱炎。長年口服酒石酸美托洛爾片、鹽酸胺碘酮片、阿卡波糖膠囊、鹽酸坦索羅辛緩釋片、非那雄胺片,病情控制尚可。無藥物食物過敏史。

治療經(jīng)過: 2021年12月24日患者血液檢查示C反應蛋白(CRP)143.3 mg/L,降鈣素原(PCT)0.56 ng/ml,血小板計數(shù)(PLT)243×109/L。給予注射用頭孢哌酮/舒巴坦鈉2 g,每12小時1次靜脈滴注抗感染治療。入院評估靜脈血栓栓塞癥高危,肝、腎、心功能指標未見明顯異常。加予依諾肝素鈉注射液預防性抗凝,輔以霧化、化痰改善呼吸癥狀。治療3 d后患者仍胸悶、氣急、乏力,復查CRP 151.1 mg/L,停用頭孢哌酮/舒巴坦鈉,給予亞胺培南/西司他丁0.5 g,每8小時1次靜脈滴注抗感染治療。期間患者由于高齡、強直性脊柱炎及胸痛氣促難以配合完成氣管鏡檢查,未能獲取下呼吸道標本進行病原學檢查。予患者胸水引流,胸水常規(guī)、生化提示胸水為滲出性胸腔積液,培養(yǎng)、腫瘤標志物未見異常。2021年12月29日患者胸悶氣促加重,平靜狀態(tài)下血氧飽和度88%,CRP 117.9 mg/L,CT肺動脈造影結果示炎癥較前進展。加予利奈唑胺0.6 g,每12小時1次靜脈滴注+多西環(huán)素0.1 g,每12小時1次口服聯(lián)合抗感染治療。聯(lián)合抗感染治療后患者癥狀緩解,2021年12月31日靜息下血氧飽和度97%,CRP 75.3 mg/L,PLT 202×109/L,胸水減少。2022年1月6日患者CRP下降至39.2 mg/L,暫停胸水引流。由于患者連續(xù)2 d出現(xiàn)胡言亂語,考慮亞胺培南/西司他丁造成的精神不良反應,更換為美羅培南1 g,每8小時1次靜脈滴注治療后精神恢復正常。2022年1月10日患者出現(xiàn)痰中帶血,血量逐漸增多,排除口咽部出血,查PLT 121×109/L,下降明顯,凝血譜:凝血酶原時間14.2 s,停用依諾肝素鈉、多西環(huán)素,加予云南白藥止血對癥治療。2022年1月15日患者仍氣促,痰中帶血減少,行床邊氣管鏡下吸痰。2022年1月18日患者氣促改善,無痰中帶血,CRP 11.3 mg/L,PLT下降至67×109/L,臨床藥師考慮利奈唑胺引起的血小板減少的不良反應,建議醫(yī)師停用利奈唑胺,醫(yī)師予采納。2022年1月21日復查患者血結果,全血CRP 8.6 mg/L,PLT 66×109/L,未再下降,患者咳嗽咯痰明顯好轉,無痰中帶血,予帶醫(yī)囑轉康復醫(yī)院繼續(xù)鞏固治療。后續(xù)隨訪中,患者PLT緩慢回升,2022年1月24日患者PLT 97×109/L?；颊逷LT情況見表1。患者入院后主要治療藥物見表2。

表1 患者PLT情況 (×109/L)

2 討 論

2.1 血小板減少的誘因分析 血小板主要參與凝血過程,它的減少和缺乏會導致出血風險的增加,嚴重時甚至造成死亡。根據(jù)《中國成人血小板減少癥診療專家共識(2020年版)》中PLT低于正常值下限(100×109/L)時,診斷為血小板減少癥。造成血小板減少癥的原因主要包括:血小板的生成減少、破壞消耗的增加、異常聚集與分布、血液稀釋等方面。其因素可歸納為:嚴重的感染、血液系統(tǒng)等疾病因素,外傷、輸血,器官移植等其他因素,另外還有藥物因素[3]。本例患者既往無血液系統(tǒng)疾病,評估肝腎功能無異常,3個月內(nèi)無重大輸血和手術史,感染指標在抗感染治療后好轉,排除以上病理與生理方面的原因,分析藥物造成血小板減少的可能性大。

常見引起血小板減少的藥物主要有解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物、抗血小板藥物、抗凝藥物、抗腫瘤藥物及部分抗菌藥物[3]。臨床藥師對患者的用藥史及在用藥物進行了重整與評估,遴選致血小板減少的可疑藥物:依諾肝素、頭孢哌酮/舒巴坦鈉、亞胺培南/西司他丁、多西環(huán)素、利奈唑胺、美羅培南。以上藥物說明書中均有提示可誘發(fā)血小板減少或致血小板減少發(fā)生率>0.1%。

進一步對患者用藥情況結合血小板波動的時間點進行分析:患者自2022年1月6日起PLT開始降低。對照使用過的藥物,可疑藥物頭孢哌酮/舒巴坦鈉及亞胺培南/西司他丁于2022年1月6日前已停用,2022年1月10日停用了多西環(huán)素,同時由于患者痰中帶血,停用了預防性抗凝藥物依諾肝素。2022年1月10日—1月18日患者PLT繼續(xù)走低,2022年1月18日停用利奈唑胺后患者PLT穩(wěn)定并緩慢回升。根據(jù)藥物因果關系Naranjo評定方法評價:反應時間順序合理;該反應與已知的藥物不良反應相符合;停藥后反應停止;該反應有客觀檢查予以確認。給予利奈唑胺致血小板減少這一不良反應關聯(lián)性評價“很可能相關”。

2.2 利奈唑胺致血小板減少不良反應的特點 血小板減少是利奈唑胺典型的不良反應,一般發(fā)生在用藥后的7～14 d[4]。血小板減少的不良反應是可逆的,在停用利奈唑胺后,血小板可緩慢恢復[5]?！稛岵　分忻枋隼芜虬吩斐傻难“鍦p少的發(fā)生率為3%～10%[6]。而由于利奈唑胺多用于耐藥的嚴重復雜性感染,對判斷這一不良反應發(fā)生的干擾因素較多,同時臨床評估研究對血小板減少這一不良反應納入與排除的標準不統(tǒng)一,致使在這一不良反應發(fā)生率的統(tǒng)計上有很大的數(shù)據(jù)偏移,近年來的臨床報道統(tǒng)計其發(fā)生率高于10%,甚至到達30%以上[7]。

關于利奈唑胺致血小板減少發(fā)生機制的研究較少,個案的報道結論也不統(tǒng)一,主要有4個方面:(1)骨髓抑制:有臨床研究發(fā)現(xiàn)在利奈唑胺治療期間,可造成單純的紅細胞再生障礙及可逆性鐵粒幼細胞性貧血[8-9];也有個案報道在使用利奈唑胺的患者血涂片中發(fā)現(xiàn)該患者的造血障礙[10]。提出利奈唑胺可能通過骨髓抑制,抑制了血小板的生成。(2)免疫介導:有研究對患者血清進行藥物誘導的抗體測試時,鑒定出了對血小板膜糖蛋白的特異性抗體,由此推測血小板減少與免疫介導相關[11]。(3)氧化應激:有學者評估利奈唑胺治療后血樣中活性氧與抗氧化酶的活性,發(fā)現(xiàn)血小板減少患者的氧化應激標志物升高,提出由于氧化應激造成的細胞損傷導致血小板減少[12]。(4)促進激球蛋白磷酸化:一項研究顯示利奈唑胺可通過促進對MLC2磷酸化從而抑制血小板從成熟的巨核細胞中釋放出來誘導血小板減少[13]。綜上所述,有關利奈唑胺致血小板減少可能是以上某一單因素造成,但不排除多種機制并存共同作用的結果。

2.3 利奈唑胺致血小板減少的危險因素 雖對于利奈唑胺引起血小板減少的機制尚不明確,但國內(nèi)外研究者均認為體內(nèi)利奈唑胺藥物暴露與血小板減少不良反應的發(fā)生存在相關性[14]。有研究顯示,當利奈唑胺血藥谷濃度>8 mg/L時,血小板減少等不良反應的發(fā)生率將大大增加[15-16]。而影響利奈唑胺血藥濃度的因素由于地域,針對的人群不同,納入?yún)⒖嫉臉藴视衅?其報道結論有所差異。一篇2019年的Meta分析通過對多年國內(nèi)外利奈唑胺致血小板減少的危險因素相關的各項研究報道進行篩選,對數(shù)據(jù)進行匯總分析,分析結果顯示患者的血小板基礎值、肌酐清除率、體質(zhì)量和用藥療程是影響利奈唑胺誘發(fā)血小板減少的重要因素[17]。多項有關危險因素研究中指出當用藥療程≥7 d,PLT≤200×109/L ,肌酐清除率<30 ml/min時,血小板減少的不良反應會大大增加[18-20]。

在合用藥物方面,利奈唑胺屬于可逆、非選擇性單胺氧化酶抑制劑,極少由CYP450介導代謝。因此除與腎上腺素藥物及5-羥色胺類制劑存在相互作用外,與其他藥物相互作用少見。但有多項研究報道了利奈唑胺與P-糖蛋白(P-gp)誘導劑或抑制劑合用時,利奈唑胺的血藥濃度發(fā)生了明顯改變,推測P-gp介導利奈唑胺腸道分泌排泄的可能性大[21-22]。當與P-gp誘導劑包括利福平、苯巴比妥等合用,利奈唑胺的血藥濃度會明顯降低[23-24];而與P-gp抑制劑包括抗心律失常藥胺碘酮、質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑、鈣通道阻滯劑氨氯地平等合用時,利奈唑胺的血藥濃度會明顯升高[22]。

該例患者入院查PLT>200×109/L,肌酐清除率55 ml/min,體質(zhì)指數(shù)18.04 kg/m2,在使用利奈唑胺治療9 d后PLT開始出現(xiàn)下降,既往用藥中有使用胺碘酮控制心率,不排除胺碘酮造成了利奈唑胺體內(nèi)血藥濃度的增高,導致血小板下降的可能性。雖然在患者血小板減少過程中,進行停用可疑藥物并對癥處理,但未能及時對其進行利奈唑胺的血藥濃度監(jiān)測。

2.4 利奈唑胺引起的血小板減少處置措施 針對奈唑胺導致血小板減少的不良反應,在明確相關性的前提下建議:(1)及時停用利奈唑胺,對輕度血小板減少患者停用利奈唑胺1周后,血小板可自行恢復;(2)藥師對患者進行監(jiān)護:密切關注患者是否有牙齦出血、痰中帶血,皮膚瘀斑,大便潛血等癥狀,監(jiān)測凝血指標和PLT的變化,避免臟器出血或活動性出血;(3)必要時進行對癥治療:若患者PLT難以恢復或<20×109/L伴有出血癥狀者,可采用糖皮質(zhì)激素:潑尼松每天1～4 mg/kg,或地塞米松40 mg/d靜脈滴注,輸注促血小板生成素300 U/kg每天1次及血小板進行干預。該例患者在停用利奈唑胺后痰中帶血癥狀好轉,未監(jiān)測到其他出血癥狀,血小板緩慢回升,故未采取激素及輸注血小板等措施。

3 小 結

本例患者使用利奈唑胺治療9 d后,出現(xiàn)PLT持續(xù)減少。臨床藥師通過對患者情況及整個藥物治療方案進行評估,協(xié)助醫(yī)師進行原因分析建議,及時停藥,發(fā)揮了臨床藥師在治療團隊中的作用。

利奈唑胺屬于特殊使用級抗菌藥物,臨床上應嚴格掌握藥物適應證,避免濫用。血小板減少是利奈唑胺的常見不良反應。對需要利奈唑胺長期治療(≥7 d)的高齡患者,建議加強監(jiān)測。在治療期間,關注患者血常規(guī)、凝血譜變化,觀察患者有無瘀斑、痰中帶血、牙齦出血、大便隱血等出血癥狀。當與P-gp抑制劑藥物聯(lián)用時,建議監(jiān)測利奈唑胺血藥濃度,將血藥谷濃度控制在2～8 mg/L,既能有效控制感染,又能減少利奈唑胺致血小板減少的發(fā)生。

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