陳 敏

（濟(jì)南市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濟(jì)南，271100）

高齡非瓣膜性心臟病伴房顫會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，提高致殘率和病死率。許多老年人常患有多種慢性疾病，例如高血壓、高血脂等，通常需要用藥治療，在臨床治療時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)藥物相互作用、不良反應(yīng)等問題，增加藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)[1]。此外，大部分老年患者血管壁薄而脆，容易引發(fā)出血事件。因此，在選擇藥物治療方案時(shí)需要慎重考慮患者年齡以確保安全性。我國高齡非瓣膜性心臟病伴房顫的臨床用藥主要包括華法林和利伐沙班兩種藥物。華法林是目前應(yīng)用最廣泛的口服抗凝藥物，相比于其他一些抗凝藥物，如肝素，華法林的抗凝效果是可逆的，但其劑量需要定期監(jiān)測(cè)，并且根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。患者需要進(jìn)行國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）的檢測(cè)，確保藥物劑量在治療范圍內(nèi)[2-3]。利伐沙班是一種直接Xa因子抑制劑，相較于華法林這種傳統(tǒng)的口服抗凝藥物，利伐沙班不需要進(jìn)行定期INR檢測(cè)和劑量調(diào)整，使治療過程更加簡(jiǎn)單方便。利伐沙班的出血風(fēng)險(xiǎn)較低，可有效降低高齡患者病死率。聯(lián)合應(yīng)用兩種抗凝血藥物或可經(jīng)由不同抗凝機(jī)制發(fā)揮更強(qiáng)的抗凝效果，降低卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。本研究比較了高齡非瓣膜性心臟病伴房顫患者單用華法林片與華法林聯(lián)用利伐沙班抗凝的臨床療效，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年7月—2022年7月濟(jì)南市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的168例高齡非瓣膜性心臟病伴房顫患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法將其分為對(duì)照組和研究組，各84例。對(duì)照組男44例，女40例；年齡62 ～79歲；病程1～3年。研究組男41例，女43例；年齡61～76歲；病程1～3年。采用紐約心臟病學(xué)會(huì)NYHA心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)168例患者進(jìn)行心功能分級(jí)。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性，見表1。本研究經(jīng)濟(jì)南市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過，家屬知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料對(duì)比[（）/n（%）]

表1 兩組患者一般資料對(duì)比[（）/n（%）]

組別例數(shù)男/女平均年齡（歲）平均病程（年）Ⅰ級(jí)Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)Ⅳ級(jí)對(duì)照組8444/40 70.2±5.022.11±0.851446240研究組8441/4368.94±4.461.93±0.801350210 t/χ20.2141.7341.4070.0440.3890.2730.000 P 0.6430.0870.1640.8340.5330.6011.000

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者需符合《2019AHA/ACC/HRS心房顫動(dòng)管理更新指南》[5]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，心電圖出現(xiàn)典型的房顫波（f波），P波消失，心房波形呈不規(guī)則的細(xì)齒鋸齒狀；②患者年齡在60歲以上；③患者有非瓣膜性心臟病的病史，如冠心病、心肌病、高血壓心臟病等；④患者出現(xiàn)心悸、氣喘、乏力、胸悶等典型的心血管癥狀[6]；⑤患者入組前未接受過華法林片或利伐沙班的抗凝治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)： ①瓣膜性心臟病者，如二尖瓣狹窄、主動(dòng)脈瓣狹窄等；②甲狀腺功能亢進(jìn)所致房顫者；③出現(xiàn)心力衰竭的癥狀和體征者；④肺部感染所致發(fā)熱、咳嗽等癥狀和體征者；⑤入組前骨折者；⑥某些藥物所致的房顫者[7]；⑦應(yīng)用華法林或利伐沙班出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；⑧入組前已確診為其他類型卒中或血栓類疾病者。

1.3 方法

兩組患者入組前均需積極治療原發(fā)疾病，調(diào)整機(jī)體各指標(biāo)水平趨向均一、穩(wěn)定。

對(duì)照組患者采用華法林片（生產(chǎn)企業(yè)：上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31022123，規(guī)格：2.5 mg/片）進(jìn)行抗凝治療。①藥物劑量。根據(jù)患者體質(zhì)量和血凝指標(biāo)確定華法林的初始劑量，服用2.5 mg/d。此后根據(jù)患者的體內(nèi)華法林水平和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）進(jìn)行調(diào)整，5 d之內(nèi)進(jìn)行復(fù)查，將INR控制在2.0～3.0。隨后每半月測(cè)1次INR，持續(xù)6個(gè)月。②用藥時(shí)間。對(duì)照組患者每天需要口服華法林片1次，一般選擇在晚上固定的時(shí)間點(diǎn)服用，保證用藥時(shí)間的規(guī)律性。③注意事項(xiàng)。患者在口服華法林期間需要注意飲食和其他藥物的相互作用，尤其是一些富含維生素K的食物和某些藥物（如非甾體抗炎藥、抗生素等）會(huì)影響華法林的療效。

研究組患者采用小劑量利伐沙班片（生產(chǎn)企業(yè)：南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203354，規(guī)格：10 mg/片）與華法林片進(jìn)行治療。①藥物劑量。華法林片1次/d，2.5 mg/次；在此基礎(chǔ)上利伐沙班片1次/d，10 mg/次。②用藥時(shí)間。研究組患者每天需要口服利伐沙班片與華法林片1次，在晚上固定的時(shí)間點(diǎn)服用。③注意事項(xiàng)。除服用華法林片需注意的事項(xiàng)外，患者在口服利伐沙班期間需要遵守醫(yī)生的給藥指導(dǎo)，按照規(guī)定劑量和時(shí)間進(jìn)行服用。同時(shí)也需要告知患者任何可能發(fā)生的藥物過敏和不良反應(yīng)。如果需要手術(shù)或其他侵入性操作，需提前告知醫(yī)生。

1.4 觀察指標(biāo)

活化部分凝血酶原時(shí)間（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）。準(zhǔn)備一定量的患者血漿樣本，并將其分為幾個(gè)不同的試管。在每個(gè)試管中加入磷酸鹽緩沖液和激活劑，啟動(dòng)計(jì)時(shí)器并記錄每個(gè)試管中的凝血時(shí)間[8]。

凝血酶原時(shí)間（Prothrombin Time，PT）。取一定量的患者血漿樣本，并將其分為幾個(gè)不同的試管。在每個(gè)試管中加入磷酸鹽緩沖液、凝血酶原激活劑和鈣離子，使血漿凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶。啟動(dòng)計(jì)時(shí)器并記錄每個(gè)試管中的凝血時(shí)間。

D-二聚體（D-D）。取一定量的患者血漿樣本，并將其分為幾個(gè)試管。在每個(gè)試管中加入特定的抗體，與D-D結(jié)合并形成復(fù)合物。使用特定的光學(xué)測(cè)定方法測(cè)量復(fù)合物的濃度。

纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）。取一定量的患者血漿樣本，并將其分為幾個(gè)不同的試管。在每個(gè)試管中加入特定試劑，使FIB轉(zhuǎn)化為纖維蛋白溶血酶。使用特定的測(cè)定方法測(cè)量溶血酶產(chǎn)生的凝塊的質(zhì)量或濃度。

心臟內(nèi)血栓。通過超聲波技術(shù)檢查心臟的結(jié)構(gòu)和功能，包括心腔、心瓣膜和心腔內(nèi)血流速度，以查看是否有血栓形成的跡象[9]。

心源性卒中（Cardioembolic Stroke，CES）。使用顱腦CT或MRI檢查來評(píng)估CES發(fā)生率。

出血事件。記錄總出血和嚴(yán)重出血，通過出血的程度、頻率和持續(xù)時(shí)間來評(píng)估出血事件的嚴(yán)重程度。

心因性死亡（Sudden Cardiac Death，SCD）：記錄SCD發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料（數(shù)據(jù)近似正態(tài)分布）以（）表示，采用t檢驗(yàn)（兩獨(dú)立樣本均值的雙側(cè)檢驗(yàn)）；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者抗凝血指標(biāo)比較

兩組患者均未失訪，各獲得84例數(shù)據(jù)。與對(duì)照組比較，研究組抗凝6個(gè)月后的APTT與PT時(shí)間均延長，且D-D與FIB水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者抗凝血指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者抗凝血指標(biāo)比較（）

FIB（g/L）治療前6個(gè)月后治療前6個(gè)月后治療前6個(gè)月后治療前6個(gè)月后對(duì)照組8424.06±0.8127.12±0.838.99±1.42 11.1±0.820.29±0.010.24±0.013.08±0.082.87±0.05研究組8424.15±0.8630.02±0.858.98±1.4411.51±1.010.29±0.010.19±0.013.08±0.082.75±0.03 t 0.744 22.5810.0542.9560.372 23.6330.163 12.341 P 0.461＜0.0010.9570.0040.703＜0.0010.891＜0.001組別例數(shù)APTT（s）PT（s）D-D（μg/ml）

2.2 兩組患者心臟內(nèi)血栓形成、CES、出血事件、SCD發(fā)生率比較

隨訪結(jié)束時(shí)，研究組心臟內(nèi)血栓形成率、總出血發(fā)生率、嚴(yán)重出血發(fā)生率、CES發(fā)生率和SCD發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者心臟內(nèi)血栓形成、CES、出血事件、SCD發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

3.1 關(guān)于兩組患者各抗凝血指標(biāo)結(jié)果的探討

APTT是一種通過測(cè)量從活化凝血酶原到血小板凝聚的時(shí)間，反映凝血系統(tǒng)內(nèi)部凝血途徑活性的方法[10]。APTT越長，抗凝效果越好。PT通過測(cè)量凝血因子活動(dòng)的時(shí)間，反映凝血外部通路的功能，延長PT時(shí)間，從而達(dá)到抑制凝血的效果[11]。D-D是血液中一種特定的蛋白質(zhì)片段，其水平升高通常表示凝血活性增加，D-D水平越低代表藥物抗凝效果越好[12]。FIB是血漿中最重要的凝血因子，是形成凝血網(wǎng)的關(guān)鍵成分。較低的FIB水平意味著抗凝藥物治療效果不佳[13-14]。研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后研究組APTT與PT時(shí)間相較于對(duì)照組均延長；FIB與D-D水平顯著低于對(duì)照組。說明聯(lián)合使用利伐沙班和華法林可以降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

利伐沙班與華法林的作用機(jī)制不同，因此聯(lián)合使用這兩種藥物可以發(fā)揮相互協(xié)同的抗凝效果。利伐沙班是一種直接凝血酶抑制劑，通過與活化凝血因子Xa結(jié)合，阻斷凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)行，減少凝血因子Xa參與到凝血過程中。華法林是一種維生素K拮抗劑，通過抑制維生素K的作用而起到抗凝作用。維生素K是合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ所必需的物質(zhì)，而華法林可以抑制維生素K的再生。華法林的使用會(huì)降低上述凝血因子的合成，從而影響凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

3.2 關(guān)于兩組患者心臟血栓形成、心源性卒中、出血事件和心因性死亡發(fā)生率結(jié)果的探討

發(fā)生心房顫動(dòng)后，患者會(huì)有血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，易導(dǎo)致心源性卒中或其他器官的栓塞事件發(fā)生[15]。心房顫動(dòng)導(dǎo)致心臟內(nèi)血流淤滯，進(jìn)而增加心臟內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，并可能導(dǎo)致栓塞事件發(fā)生，引起CES[16]?？鼓幬锸褂脮r(shí)會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，監(jiān)測(cè)出血事件的發(fā)生有助于確認(rèn)患者的抗凝治療是否恰當(dāng)[17]。高齡非瓣膜性心臟病伴房顫患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，其中心因性死亡占很大比例。監(jiān)測(cè)心因性死亡的發(fā)生可以幫助醫(yī)生及時(shí)評(píng)估患者的疾病進(jìn)展和預(yù)后。

聯(lián)合使用利伐沙班和華法林的主要優(yōu)勢(shì)在于兩種藥物的作用機(jī)制互補(bǔ)，產(chǎn)生協(xié)同的抗凝效果。與華法林不同，利伐沙班的抗凝作用更加直接，無需劑量調(diào)整和監(jiān)測(cè)，具有可預(yù)測(cè)的抗凝效果。華法林在使用時(shí)需要進(jìn)行劑量調(diào)整和監(jiān)測(cè)，以維持體內(nèi)穩(wěn)定的抗凝水平。劑量調(diào)整的復(fù)雜性使得使用華法林的患者易發(fā)生過度抗凝或亞抗凝，從而增加心臟內(nèi)血栓和出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)合使用利伐沙班和華法林能夠在華法林的抗凝作用下，通過利伐沙班直接抑制凝血酶Xa活性，雙重阻斷凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)行，實(shí)現(xiàn)更全面的抗凝效果。此聯(lián)合療法可以有效降低心臟內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，減少與之相關(guān)的缺血性卒中和心源性猝死的發(fā)生。此外，聯(lián)合使用利伐沙班和華法林可以減少華法林的用量，降低出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，利伐沙班和華法林片的聯(lián)合治療在治療高齡非瓣膜性心臟病合并房顫上相對(duì)于單獨(dú)使用華法林療效更加顯著，不僅抗凝效果更出色，而且出血事件、心臟內(nèi)血栓和猝死發(fā)生率更低。這一治療方案具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。