賈佩佩,曹曉祿,韓瑜,李志金,李朝霞,李桃,高飛萌,劉佳佳

雙膦酸鹽主要用于治療骨質(zhì)疏松和惡性腫瘤骨損傷[1]。頜骨壞死是唑來膦酸較罕見的不良反應(yīng)之一,發(fā)病早期主要表現(xiàn)為感覺異常、疼痛及麻木等,隨之出現(xiàn)骨暴露或骨壞死癥狀,病情晚期可能出現(xiàn)病理性骨折或口外瘺道等癥狀[2]。唑來膦酸導(dǎo)致頜骨壞死最早于2003年由Marx報(bào)道,并將該疾病命名為雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死[3]。2004年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)更新了唑來膦酸說明書,加入了可能引發(fā)頜骨壞死的相關(guān)內(nèi)容。2014年,美國頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)發(fā)現(xiàn),除雙膦酸鹽類藥物外,其他種類藥物也能導(dǎo)致頜骨壞死,故將此類疾病正式命名為藥物相關(guān)性頜骨壞死(MRONJ),并沿用至今[4]。本文通過對2例MRONJ病例進(jìn)行分析,探討影響因素及發(fā)病機(jī)制,并為多方面、多角度風(fēng)險(xiǎn)防控提供有效建議,報(bào)道如下。

1 病例簡介

案例1:患者,男,84歲,因“上前牙牙齦腫脹加重1周,并出現(xiàn)瘺口,有白色膿性分泌物滲出”就診于河北省眼科醫(yī)院,行膿腫切開引流術(shù),腫脹減輕,為求徹底治療,患者于醫(yī)院口腔頜面外科就診,以“右側(cè)上頜骨骨髓炎”收治入院。3個(gè)月前因“上前牙牙齦腫脹,上前牙疼痛”至當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院行牙齦沖洗治療,無明顯效果。既往史:5年前在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院行前列腺造瘺手術(shù);3年前在邢臺市人民醫(yī)院診斷為前列腺癌伴多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤,予唑來膦酸注射液靜脈滴注(單次劑量為4 mg,每月1次)+比卡魯胺片(單次劑量為50 mg,每天1次)口服,共用藥3年9個(gè)月。入院后,患者行專科檢查,顯示11牙根對應(yīng)唇側(cè)黏膜見一約0.3 cm×0.3 cm瘺口,有少量白色膿性分泌物滲出,可探及粗糙骨面,11、21牙Ⅱ度松動(dòng),叩診不適;X線檢查顯示:11、21牙根周見低密度陰影,11牙根周圍牙槽骨密度降低。行上頜骨骨髓炎刮治術(shù),用拔牙鉗拔除11、21牙,完整刮除死骨及炎癥組織。術(shù)后,患者自訴疼痛好轉(zhuǎn)。

案例2:患者,男,76歲,2年前患者拔牙后右側(cè)上頜骨反復(fù)不愈合,后反復(fù)感染溢膿,門診以“右側(cè)上頜骨骨髓炎”收治入院。既往有前列腺癌10年,2017年起使用唑來膦酸注射液(單次劑量為4 mg,每月1次)靜脈滴注+比卡魯胺片(單次劑量為50 mg,每天1次)口服,共用藥4年余。?？茩z查:14～17牙缺失,相當(dāng)于16牙頰側(cè)黏膜可見一瘺口,擠壓有膿性分泌物滲出,彌漫性骨質(zhì)破壞,有壞死骨暴露。X線檢查示:右側(cè)上頜區(qū)可見牙槽骨密度改變。入院后,給予患者抗感染治療,局部疼痛改善好轉(zhuǎn),患者出院。

2 藥品不良反應(yīng)相關(guān)性分析

案例1患者因前列腺癌伴多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤應(yīng)用唑來膦酸注射液3年9個(gè)月,案例2患者因前列腺癌應(yīng)用唑來膦酸注射液4年余,2例患者均以“右側(cè)上頜骨骨髓炎”收治入院,均有頜骨骨質(zhì)破壞、頜骨壞死癥狀。查閱文獻(xiàn),并用藥品無頜骨壞死及頜骨骨髓炎的相關(guān)報(bào)道,但近年關(guān)于MRONJ的報(bào)道逐漸增多。采用諾氏評估量表[5]評價(jià)2例患者不良反應(yīng)相關(guān)性,得分為6分,推測案例1與案例2中MRONJ與唑來膦酸注射液的因果關(guān)系為“很可能相關(guān)”,并應(yīng)用國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心關(guān)聯(lián)性評價(jià)方法[6]對不良反應(yīng)相關(guān)性進(jìn)行評價(jià),案例1與案例2中唑來膦酸注射液與MRONJ的因果關(guān)系為“很可能”。

3 討 論

3.1 MRONJ的影響因素 (1)藥物種類。雙膦酸鹽與MRONJ的發(fā)生具有一定關(guān)系,其中唑來膦酸致病風(fēng)險(xiǎn)較高,其次為帕米膦酸鈉[7]。與非含氮雙膦酸鹽相比,應(yīng)用含氮雙膦酸鹽的患者更易出現(xiàn)頜骨壞死[8]。(2)用藥時(shí)間。雙膦酸鹽治療時(shí)間與MRONJ的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān),隨著治療時(shí)間的延長,疾病發(fā)生率隨之升高。研究表明,在注射唑來膦酸1年后,MRONJ發(fā)病率為1%,用藥3年后發(fā)病率增高至21%[9]。另有研究表明,3 491例骨轉(zhuǎn)移患者接受唑來膦酸治療,MRONJ累積發(fā)病率在第1年為0.8%,第2年為1.2%,第3年為2.8%[10]。(3)給藥方式。雙膦酸鹽靜脈給藥的MRONJ發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于口服給藥[11]。有研究表明,靜脈注射雙膦酸鹽治療癌癥者出現(xiàn)頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)高于口服雙膦酸鹽治療患者[12]。(4)侵入性牙科操作。侵入性牙科操作是頜骨壞死的危險(xiǎn)因素之一。據(jù)調(diào)查顯示,43.84%在發(fā)生頜骨壞死癥狀(頜部不適、牙痛等)前具有牙科手術(shù)史,多數(shù)為拔牙,也有種植或修復(fù)的病例[1]?！豆歉牧妓幬锇踩怨芾韺＜夜沧R》提出,牙科手術(shù)史是導(dǎo)致MRONJ的高危因素[2]。(5)口腔衛(wèi)生情況。臨床醫(yī)師應(yīng)向所有接受雙膦酸鹽治療的患者強(qiáng)調(diào)保持口腔衛(wèi)生的重要性,需每天刷牙、使用牙線和使用抗菌漱口水,并參加推薦的牙科檢查、假牙配件和常規(guī)清潔,以降低牙周病和口腔感染發(fā)生率[13]。(6)合并使用抗血管生成藥?？寡苌伤幬?破骨細(xì)胞抑制劑預(yù)防骨骼相關(guān)事件的骨轉(zhuǎn)移患者的MRONJ發(fā)病率較高:1項(xiàng)對90例同時(shí)口服血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑和破骨細(xì)胞抑制劑的患者進(jìn)行回顧性分析,其MRONJ發(fā)病率為11%,在暴露的第1年,發(fā)病率為6.7%,而單獨(dú)接受破骨細(xì)胞抑制劑患者發(fā)病率僅為1.1%[14]。(7)原發(fā)疾病。頜骨壞死多見于腫瘤患者,部分瘤種報(bào)告較多。研究表明,71份MRONJ報(bào)告,唑來膦酸治療腫瘤的患者占94.37%(67/71)[1]。報(bào)告較多的原發(fā)腫瘤包括乳腺癌、骨髓瘤、肺癌、前列腺癌等[15]。

3.2 MRONJ的發(fā)病機(jī)制 目前有關(guān)MRONJ的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確,較為公認(rèn)的假說有[14]:(1)骨重建抑制學(xué)說:頜骨新陳代謝非?；钴S,不斷進(jìn)行吸收與重建。雙膦酸鹽具有較強(qiáng)的骨親和性,能直接侵入破骨細(xì)胞,不僅能阻止破骨細(xì)胞的骨吸收,還能抑制骨新陳代謝,導(dǎo)致頜骨在術(shù)后不能完全恢復(fù),即使機(jī)械咬合力或咬合創(chuàng)傷所致的頜骨損傷,也無法進(jìn)行骨修復(fù),最終發(fā)生頜骨壞死。(2)血管生成抑制學(xué)說:已有研究表明,雙膦酸鹽能對血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)產(chǎn)生抑制作用,進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及遷徙。因此,雙膦酸鹽可能通過抑制頜骨血管形成而使頜骨局部缺血,進(jìn)而發(fā)展為頜骨壞死。拔牙等有創(chuàng)操作常為MRONJ的主要誘因,主要因拔牙窩軟組織延遲愈合,而新生血管是損傷后軟硬性組織再生的關(guān)鍵因素。雙膦酸鹽會(huì)在拔牙創(chuàng)面附近的軟硬組織中沉積,影響新生血管形成和生長。(3)口腔微生物感染學(xué)說:MRONJ患者常會(huì)出現(xiàn)溢膿等感染癥狀,因此微生物感染被視為致病因素。頜骨壞死患者標(biāo)本微生物檢測以放線菌最多,檢出率為39%～100%,主要存在于黏膜下及壞死骨中。部分文獻(xiàn)報(bào)道指出,厚壁菌、鏈球菌等占據(jù)主要地位。(4)免疫抑制學(xué)說:免疫抑制學(xué)說為MRONJ新的可能發(fā)生機(jī)制。唑來膦酸能通過直接調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞,而導(dǎo)致頜骨壞死。另外,唑來膦酸及其他抗骨骼吸收藥物能夠通過利用破骨細(xì)胞,來調(diào)控T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞,間接抑制機(jī)體免疫力。

3.3 MRONJ的風(fēng)險(xiǎn)防控 MRONJ較嚴(yán)重,臨床可嘗試從以下3個(gè)角度來進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)防控:(1)醫(yī)師角度。作為醫(yī)師,在使用唑來膦酸前應(yīng)建議患者進(jìn)行口腔檢查與牙齒護(hù)理,若必須進(jìn)行拔牙和牙槽手術(shù)應(yīng)盡量選在用藥前完成。若需行急診口腔手術(shù),應(yīng)及時(shí)實(shí)施,在病情允許情況下可停用雙膦酸鹽,直至口腔疾病康復(fù)。如為非急性口腔病變,一般建議停用雙膦酸鹽3～6個(gè)月后再考慮手術(shù)治療?？谇豢漆t(yī)師需特別注意詢問高危人群的既往病史、用藥史、口腔專科診療史,以便能及時(shí)、全面地對患者發(fā)生MRONJ的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估。(2)藥師角度。臨床藥師應(yīng)對患者及時(shí)展開藥學(xué)問診,評估患者是否有可能出現(xiàn)MRONJ,并給予臨床醫(yī)師建議,臨床藥師應(yīng)向患者宣教這一不良反應(yīng);告訴患者遵醫(yī)囑用藥,不可自行增減藥量,提高患者用藥依從性;患者建立良好的口腔習(xí)慣,強(qiáng)調(diào)保持口腔衛(wèi)生的重要性;患者在用藥期間如出現(xiàn)牙齒異常,應(yīng)立即告知醫(yī)師。由于目前對MRONJ的研究并不充分,雙膦酸鹽類藥物的用量與頜骨壞死間的關(guān)系并不明確,需進(jìn)一步展開深入探究。有研究表明,高度惡性骨轉(zhuǎn)移患者不應(yīng)停藥,預(yù)防性用藥者可考慮停藥[16]。MRONJ常合并感染,臨床藥師應(yīng)實(shí)時(shí)評估抗感染藥物方案,并給出合理建議。有研究表明,MRONJ的可能致病菌有放線菌、鏈球菌、普氏菌、金黃色葡萄球菌等,初始抗感染方案可選擇廣譜β-內(nèi)酰胺類酶抑制劑復(fù)合合劑,如阿莫西林克拉維酸、哌拉西林他唑巴坦,共存病原菌可能會(huì)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶,該酶能“屏蔽”青霉素對放線菌的作用,聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制劑也可克服這一問題。在治療過程中,臨床藥師應(yīng)實(shí)時(shí)根據(jù)臨床效果與藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步評估,并密切關(guān)注最新科研動(dòng)態(tài),及時(shí)的向臨床推薦既有效又安全的治療藥物。(3)患者角度?；颊咴谑褂秒p膦酸鹽類藥物時(shí),要嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥,認(rèn)真閱讀藥品說明書,知曉注意事項(xiàng)及可能發(fā)生的不良反應(yīng);在使用藥物時(shí),要注意口腔清潔,盡可能避免有創(chuàng)傷性的口腔治療,如確實(shí)需要,請主動(dòng)告知醫(yī)師使用唑來膦酸的具體情況;若在服藥過程中出現(xiàn)牙齒松動(dòng)、疼痛、口腔潰瘍等癥狀,要及時(shí)就診。

4 小 結(jié)

MRONJ雖不屬于雙膦酸鹽類藥物常見不良反應(yīng),但一旦發(fā)生,為嚴(yán)重不良反應(yīng),會(huì)對患者的身體健康與生活質(zhì)量產(chǎn)生不良影響,應(yīng)引起充分重視。臨床醫(yī)師在收治病例時(shí)應(yīng)重視詢問病史,對于未發(fā)生MRONJ的患者,做到預(yù)防指導(dǎo);對于已發(fā)生MRONJ的患者,做到早發(fā)現(xiàn),早診斷,早治療。臨床藥師要與臨床醫(yī)師及時(shí)溝通,對患者進(jìn)行用藥指導(dǎo),以達(dá)到安全、合理、有效的用藥目的。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突