楊從容,王爍,王軍

050011 石家莊, 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 放療科

中國是食管癌高發(fā)國家,約占世界發(fā)病人數(shù)的一半以上。放療是食管癌綜合治療的重要局部治療手段。隨著精準(zhǔn)放療技術(shù)的飛速發(fā)展以及放射生物學(xué)研究的深入,食管癌放療以及放療參與的綜合治療取得了長足的進(jìn)步,并貫穿到食管癌不同分期當(dāng)中,本文就近年來相關(guān)進(jìn)展綜述如下。

1 淺表食管癌的放療

目前較為公認(rèn)的淺表食管癌定義指影像學(xué)檢查未見明顯腫大淋巴結(jié)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的T1a期(病變局限于粘膜層)和T1b期(病變浸潤至黏膜下層、未達(dá)固有肌層)病變。手術(shù)切除一直是I期食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,尤其是T1b期食管癌,因有相當(dāng)大的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)(從20%到40%不等),手術(shù)切除更作為首選方式。由于手術(shù)治療有器官損失以及與切除相關(guān)的其他并發(fā)癥,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南建議中,對精準(zhǔn)分期的早期食管癌(Tis和T1a)可進(jìn)行內(nèi)窺鏡下切除(endoscopic resection,ER)±消融治療。此外,當(dāng)存在病理性淋巴血管浸潤(lymphovascular invasion,LVI)時(shí),即使是T1a期食管癌也有LN轉(zhuǎn)移的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此,臨床診斷的淺表食管癌,根據(jù)ER切除標(biāo)本的病理結(jié)果,有時(shí)需要額外治療,如食管切除術(shù)或放化療(chemoradiotherapy,CRT)。

《中國食管癌早診早治專家共識》[1]中指出遇到以下情況之一時(shí),需考慮追加手術(shù)治療或CRT:(1)腫瘤浸潤至黏膜下層深度≥200 μm;(2)切除標(biāo)本切緣陽性;(3)伴有血管或淋巴管侵犯;(4)切除后診斷為低分化或未分化癌。日本食管學(xué)會(huì)2017年版食管癌診療指南[2]考慮由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高,對食管鱗癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)侵襲黏膜肌層(pMM-ESCC)合并LVI的患者,建議內(nèi)鏡切除后進(jìn)行CRT或手術(shù)治療,選擇CRT抑或手術(shù)應(yīng)根據(jù)患者的病情程度和治療意愿。但日本胃腸內(nèi)窺鏡學(xué)會(huì)指南[3]認(rèn)為由于缺乏資料,無法推薦無LVI的pMM-ESCC進(jìn)行內(nèi)鏡下黏膜剝離/內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)后輔以CRT或手術(shù)治療。從上述指南中可以看出國內(nèi)外診療推薦存在一定差異。JCOG0508研究[4]報(bào)道了根據(jù)病理腫瘤深度和LVI在ER后選擇性使用CRT用于臨床I期ESCC的治療效果。研究表明ER術(shù)后給予CRT對pSM1和LVI危險(xiǎn)因素的患者有益。2023年日本學(xué)者發(fā)表一項(xiàng)多中心回顧性研究[5],預(yù)測了pMM-ESCC和黏膜下層上1/3(pSM1-ESCC)ER后區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高危因素,并報(bào)道內(nèi)鏡切除后立即進(jìn)行額外治療的有效性。結(jié)果顯示pMM-ESCC合并LVI或pSM1-ESCC患者,ER后立即進(jìn)行額外治療(CRT或手術(shù)),5年總生存率(overall survival,OS)、無復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival,RFS)及病因特異性生存率(cause-specific survival,CS)均明顯優(yōu)于未接受額外治療的患者,但CRT和手術(shù)的生存率沒有差異。一項(xiàng)法國回顧性多中心研究[6]分析了淺表鱗狀細(xì)胞癌非根治性ER后CRT輔助治療的長期臨床結(jié)果,結(jié)果提示高危組接受輔助治療患者的5年RFS(97.1%)明顯高于未接受輔助治療的患者(69.1%),而低危組中,這種差異并不顯著。輔助CRT或手術(shù)后,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相似。上述結(jié)果提示對于早期食管癌,合并高危因素(如合并LVI或pSM1-ESCC)的患者內(nèi)鏡治療后進(jìn)行附加治療有望成為治療選擇。輔以局部放療或CRT是器官保留治療模式的重要組成,但是現(xiàn)有研究多為回顧性研究,未來還需要更多的大型Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)支持。

2 可切除食管癌的放療

2.1 新輔助CRT/新輔助CRT聯(lián)合免疫治療

手術(shù)治療是可切除食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段,以CROSS研究和NEOCRTEC5010研究等為代表的研究發(fā)現(xiàn),新輔助同步CRT模式較單純手術(shù)切除患者生存明顯獲益[7-8],國內(nèi)外指南推薦已將新輔助同步CRT作為標(biāo)準(zhǔn)治療模式推薦。雖然新輔助同步CRT已被廣泛認(rèn)可,但CROSS研究[7]10年隨訪結(jié)果顯示新輔助同步CRT組累計(jì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍高達(dá)40%,僅比單純手術(shù)組的50%略有下降,而累計(jì)局部復(fù)發(fā)兩組分別為21%和40%,表明在現(xiàn)有的新輔助CRT聯(lián)合手術(shù)的三聯(lián)模式中,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是最主要的失敗模式,臨床亟需進(jìn)一步探索更優(yōu)效的治療模式。近年來,圍繞新輔助化療、新輔助化療聯(lián)合免疫治療、新輔助CRT聯(lián)合免疫治療、輔助免疫治療等多項(xiàng)組合方案的研究正在如火如荼地開展,以期為臨床治療提供更多治療選擇。

在同步CRT的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療成為食管癌新輔助治療的一種全新模式。目前,多個(gè)小樣本研究探索了新輔助同步CRT聯(lián)合免疫治療局部進(jìn)展期食管癌。PALACE-1 研究[9]納入20例ESCC患者,采用與CROSS相同的新輔助CRT方案聯(lián)合帕博麗珠單抗,病理完全緩解(pathological complete remission,pCR)率高達(dá) 55.6%,最常見的不良反應(yīng)是血液毒性、食管炎、脫發(fā)和乏力,多數(shù)不良反應(yīng)為 1～2 級,安全性良好。PERFECT研究[10]納入40例食管腺癌患者,使用CROSS方案同步及序貫阿替利珠單抗治療,術(shù)后結(jié)果顯示pCR率為25%;但與標(biāo)準(zhǔn)新輔助同步CRT匹配組相比,無論pCR率還是術(shù)后生存,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在進(jìn)行多藥聯(lián)合治療時(shí),化療藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑與放療的毒性可能疊加。韓國一項(xiàng)回顧性研究分析了同步CRT聯(lián)合帕博利珠單抗對后續(xù)手術(shù)的影響,該研究的放療劑量為 44.1 Gy。結(jié)果發(fā)現(xiàn),帕博利珠單抗組雖未增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),但急性呼吸窘迫綜合征發(fā)生率要高于同步CRT組[11]。盡管免疫治療在臨床應(yīng)用已有經(jīng)驗(yàn)積累,有關(guān)毒副作用的分級管理亦有指南提供參考,但免疫治療的介入需要臨床對全程管理的理念進(jìn)一步加強(qiáng)。綜合現(xiàn)有數(shù)據(jù),新輔助CRT聯(lián)合免疫治療的模式用于ESCC,有可能為手術(shù)患者帶來更高的pCR率,但由于目前CRT聯(lián)合免疫治療并無長期生存報(bào)道,而潛在的毒性反應(yīng)有可能是長遠(yuǎn)的,該模式需要在未來的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證。

在術(shù)前新輔助治療中,放療劑量、靶區(qū)照射范圍等臨床問題目前仍存在爭議。NCCN建議食管癌患者新輔助CRT的放療劑量為41.4～50.4 Gy。國內(nèi)CSCO指南推薦食管癌新輔助放療的輻射劑量為40～50.4 Gy。眾多研究已經(jīng)證實(shí),較高的放射治療劑量與較高的pCR率和較長的生存期并無顯著的相關(guān)性,較低的劑量可能更符合臨床實(shí)際[12-13]。新輔助放療靶區(qū)研究較少。鑒于食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高且具有跳躍性轉(zhuǎn)移的特點(diǎn),選擇性淋巴結(jié)照射(elective nodal irradiation,ENI)在既往研究中是常用的放療選擇。近年來,受累野照射(involved field irradiation,IFI)在食管癌新輔助治療中占據(jù)著越來越重要的地位,Liu 等[14]薈萃分析對比了ENI 與 IFI 在食管癌新輔助治療中的療效及安全性。結(jié)果顯示兩種照射野OS、局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、R0切除率及術(shù)后死亡率無明顯差異。而一項(xiàng)回顧性研究表明,對于接受新輔助CRT的ESCC患者,ENI和非ENI組的3年無進(jìn)展生存(progression-free survival,PFS)和OS均無差異,但70歲以上的老年患者3級及以上心肺并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于70歲以下的患者[15]。綜上,目前在新輔助CRT中,ENI和IFI并未表現(xiàn)出生存差異,但對于年齡較大、一般狀況較差的患者,可考慮選擇IFI來降低心肺受量,避免出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

質(zhì)子治療(proton beam therapy,PBT)可向靶區(qū)提供高劑量的輻射,周圍正常組織的照射劑量較小,相較光子照射顯著降低不良反應(yīng),這一優(yōu)勢源于質(zhì)子的特殊劑量分布,即“布拉格峰”現(xiàn)象。眾多研究顯示,與調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity modulated radiationtherapy,IMRT)、三維適形放射治療(3 dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)相比,食管癌PBT進(jìn)一步降低了心臟和肺的放療劑量,減少了放射性肺炎、心臟積液等常見放療毒副作用的發(fā)生。一項(xiàng)匯總了三個(gè)機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)的回顧性研究比較了食管切除術(shù)前新輔助3D-CRT、IMRT或PBT與同步化療的結(jié)果,顯示新輔助PBT與較低的肺部和傷口愈合并發(fā)癥發(fā)生率相關(guān)[16]。MD安德森癌癥中心的一項(xiàng)II期隨機(jī)試驗(yàn)比較了PBT和IMRT在食管癌新輔助治療中的結(jié)果。研究顯示PBT的總體總毒性負(fù)擔(dān)(total toxicity burden,TTB)評分顯著優(yōu)化了2.5倍,術(shù)后并發(fā)癥的TTB降低了7.6倍,而3年的PFS和OS無差異[17]。綜上所述,PTB作為一種新型的放療手段,在食管癌新輔助治療中能夠降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率,初期研究結(jié)果提示有生存期的獲益,但目前仍缺乏高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對照臨床研究證據(jù)支持。

2.2 食管癌術(shù)后放療

食管癌單純術(shù)后局部復(fù)發(fā)和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高,但術(shù)后放療在全世界范圍內(nèi)仍然是爭議性問題。西方國家與日本更推薦和強(qiáng)調(diào)新輔助治療聯(lián)合手術(shù)模式,而非術(shù)后CRT。在中國未接受術(shù)前治療而直接行根治性手術(shù)及左開胸手術(shù)者仍有較大基數(shù)人群,因此在國內(nèi)獲益人群的篩選及合理照射范圍的確定仍然是術(shù)后放療技術(shù)的關(guān)鍵問題。對于未接受過新輔助放療的術(shù)后病理為R1(包括環(huán)周切緣+)/R2切除的食管癌患者,目前各臨床指南均推薦行術(shù)后放療,而對于R0切除的患者是否行術(shù)后預(yù)防照射,臨床指南的推薦差異較大,界定不明確,證據(jù)級別不高。NCCN指南推薦對食管腺癌根治術(shù)后病理為pT2-4aN0、N+M0者的高危人群行術(shù)后CRT,對鱗癌患者無論有無高危因素均未推薦術(shù)后放療。CSCO指南推薦ESCC根治術(shù)后病理為pT4a或N+的患者行術(shù)后放療,而對食管腺癌未予推薦術(shù)后放療。由于術(shù)后放療臨床證據(jù)不足,食管腺癌和鱗癌均需開展前瞻性隨機(jī)對照研究獲得高級別證據(jù)支持。

雖然NCCN對pT2-4aN0、N+M0期的食管腺癌患者推薦術(shù)后放療,但獲益人群并不明確,其依據(jù)的INT0116研究是源于食管胃接合部腺癌與胃腺癌的研究[18]。在該研究中,食管胃接合部腺癌只占了20%,其余80%為胃腺癌。對于ESCC,較多研究顯示Ⅲ期及N+者可能是ESCC術(shù)后放療的主要獲益人群,而N0的患者,術(shù)后放療似乎對生存提高不大,但以上結(jié)果仍以基于二維照射技術(shù)的回顧性分析居多[19-20]。精確放療技術(shù)背景下,初期研究顯示N+及Ⅲ期者仍能獲益于術(shù)后放療,并且適應(yīng)癥范圍有可能擴(kuò)大至pT2-3N0M0期[21-22]。近期研究顯示在左胸入路食管癌手術(shù)切除條件下,術(shù)后放療/術(shù)后CRT可改善ⅡB～Ⅲ期ESCC的無病生存和OS[23]。既往研究結(jié)果認(rèn)為術(shù)后CRT較術(shù)后單純放療能更好地改善食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的生存,術(shù)后放療和化療同步進(jìn)行治療,具有協(xié)同增敏和殺滅腫瘤細(xì)胞的作用[24-25]。

術(shù)后放療/CRT聯(lián)合免疫治療的研究目前較少。目前在新輔助CRT后達(dá)到R0切除但病理未能取得pCR患者,術(shù)后輔助納武單抗治療已成為標(biāo)準(zhǔn)推薦。在該治療模式已得到高級別證據(jù)的前提下,術(shù)后輔助放療的隨機(jī)研究可能已經(jīng)較難開展。

食管癌術(shù)后放療靶區(qū)范圍應(yīng)是基于復(fù)發(fā)模式的照射范圍。術(shù)后復(fù)發(fā)與手術(shù)方式、腫瘤部位、術(shù)后分期等因素密切相關(guān)?；谧箝_胸二野清掃的術(shù)式或清掃范圍/淋巴結(jié)有限的手術(shù),食管癌根治術(shù)后總復(fù)發(fā)率較高,最主要的失敗模式為局部區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,其次是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,瘤床和吻合口復(fù)發(fā)率低?？v隔(尤其是上縱隔)和頸部/鎖骨上是最主要的復(fù)發(fā)區(qū)域。眾多研究表明,上段食管癌主要的復(fù)發(fā)區(qū)域?yàn)轭i部、鎖骨上和上縱隔,而下縱隔和腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低;中段食管癌主要的復(fù)發(fā)區(qū)域是縱隔,頸部鎖骨上和腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移各家報(bào)道不盡一致;下段食管癌主要的復(fù)發(fā)區(qū)域是中下縱隔和腹腔。有觀點(diǎn)認(rèn)為,腹部區(qū)域術(shù)野清晰,清掃徹底,術(shù)后復(fù)發(fā)率低,照射毒性反應(yīng)重,可不預(yù)防性照射[26]。食管癌術(shù)后吻合口復(fù)發(fā)率低,一般<5%,極少有報(bào)道顯示吻合口復(fù)發(fā)率>10%,因此也不建議行常規(guī)預(yù)防照射。而食管癌術(shù)后瘤床區(qū)與縱隔8區(qū)淋巴結(jié)引流區(qū)無明顯界限,在精準(zhǔn)放療背景下,術(shù)后瘤床區(qū)概念并不明確,臨床靶區(qū)范圍似乎可考慮等同于8區(qū)淋巴結(jié)。此外,殘胃對放療耐受性差,因此殘胃位于食管床的患者,除腫瘤有明顯殘留(R1/2切除)外,不建議積極的術(shù)后預(yù)防放療,當(dāng)殘胃位于左側(cè)或右側(cè)胸腔內(nèi)、且符合術(shù)后放療適應(yīng)證時(shí),可考慮行縱隔淋巴引流區(qū)的預(yù)防性放療。食管癌術(shù)后預(yù)防照射范圍臨床上應(yīng)重點(diǎn)參考原發(fā)腫瘤部位、手術(shù)方式、術(shù)前影像、術(shù)后病理分期、患者一般狀況等因素綜合確定。

3 不可切除的局部晚期食管癌的放療

近二十年來根治性CRT(definite chemoradiotherapy,dCRT)是不可手術(shù)切除局晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,且顯著地改善了局部晚期食管癌的局部控制和長期生存。我國來自十四家放療單位調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,2015～2016年接受dCRT的ESCC患者總體5年生存率達(dá)到了30%[27]。目前較為明確的是3D-CRT較二維照射技術(shù)顯著提高患者生存,IMRT較3D-CRT進(jìn)一步改善患者生存。一項(xiàng)比較PBT和IMRT在接受dCRT治療的食管癌患者中的研究結(jié)果顯示,對于III期食管癌患者,PTB組的5年總生存率為34.6%,明顯高于接受IMRT組的25.0%,無進(jìn)展生存率為33.5%,與IMRT相比(13.2%)增長近一倍,且PTB的食管癌患者生活質(zhì)量顯著提升[28]?？梢姺暖熂夹g(shù)的進(jìn)步應(yīng)該能夠進(jìn)一步提升局部晚期食管癌的療效。

關(guān)于dCRT靶區(qū)照射范圍,多項(xiàng)包括前瞻性研究和回顧性研究發(fā)現(xiàn)胸段食管癌IFI與ENI的療效基本相似。我院近期發(fā)表的一項(xiàng)頸段食管癌dCRT長期生存分析顯示,接受dCRT的頸段食管癌其接受IFI照射與ENI照射總體生存結(jié)果和局部控制未見顯著差異,而IFI照射組骨髓抑制毒性更小,有可能是治療的更好選擇[29]。目前,IFI照射已得到《中國食管癌放射治療指南》的認(rèn)可和推薦[30]。

dCRT劑量一直存在爭議,歐美國家標(biāo)準(zhǔn)為50～50.4 Gy,而我國以及日本、韓國等多采用60 Gy。主要原因之一是食管癌dCRT后,食管局部失敗率較高;其二是認(rèn)為ESCC生物學(xué)特點(diǎn)與頭頸部鱗癌相近,而頭頸部鱗癌在一定劑量范圍內(nèi)存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。鑒于三維放療技術(shù)較二維放療技術(shù)優(yōu)化了腫瘤受照劑量并對正常組織有較好的保護(hù),已有多項(xiàng)隨機(jī)對照研究對比三維放療條件下食管癌放療高低劑量的療效,但研究未發(fā)現(xiàn)59.4 Gy～61.6 Gy的高劑量照射有生存優(yōu)勢,50～50.4 Gy仍為標(biāo)準(zhǔn)放療劑量[31-33]。上述3項(xiàng)研究均采用ENI的照射方式,但范圍存在異質(zhì)性,因此該結(jié)論是基于ENI照射技術(shù)同步CRT的基礎(chǔ)上,而采用IFI照射的標(biāo)準(zhǔn)放療劑量尚無前瞻性研究數(shù)據(jù)。另一項(xiàng)納入了隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析得出同樣的結(jié)論:即使采用三維放療技術(shù),與高劑量放療(≥59.4 Gy/1.8 Gy)相比,標(biāo)準(zhǔn)劑量放療(50 Gy/2 Gy或50.4 Gy/1.8 Gy)具有相似的治療效果,但≥3級治療相關(guān)毒性發(fā)生率較低[34]。綜上,在三維放療技術(shù)以及采用選擇性淋巴引流區(qū)照射范圍的前提下,提高放療劑量似乎并未使食管癌患者獲得明顯生存優(yōu)勢,未來的照射劑量可能是個(gè)體化的選擇,而個(gè)體化的根本在于多影像組學(xué)對放射敏感性的精準(zhǔn)判斷和預(yù)測。

放療技術(shù)的發(fā)展為ESCC較高劑量照射提供了有利的技術(shù)支持。一項(xiàng)來自日本國立癌癥中心的前瞻性Ⅰ期劑量遞增研究首次在亞洲ESCC患者人群中探索了最佳PBT同步CRT劑量,結(jié)果表明PBT同步CRT劑量(66 Gy/33 F)治療ESCC安全有效,無3級以上毒性反應(yīng)發(fā)生,但其療效觀察仍需長期的隨訪結(jié)果[35]。由于ESCC局部復(fù)發(fā)率更高,預(yù)后較差,放射敏感性相對較高,ESCC患者也有可能在更優(yōu)的放射技術(shù)條件下從高放療劑量中獲益。在臨床實(shí)踐中,患者疾病分期、營養(yǎng)狀況、基礎(chǔ)疾病、照射范圍和體積、聯(lián)合治療方案、治療耐受性等都是影響食管癌dCRT療效的重要因素,食管癌放療劑量還需要量體裁衣,不可一概而論。

從治療策略層面,傳統(tǒng)CRT的治療模式療效似乎已達(dá)瓶頸,誘導(dǎo)化療似乎也未能給患者帶來顯著的生存獲益[36],化療藥物的更替也未能顯著改善患者生存[37],dCRT進(jìn)一步提高局部晚期食管癌患者療效的難度較大。放療聯(lián)合免疫治療能夠協(xié)同增效,對于局部晚期不可切除食管癌同步CRT基礎(chǔ)上,免疫治療參與的模式主要在同步、鞏固以及誘導(dǎo)階段,也是目前臨床試驗(yàn)的熱點(diǎn),未來極有可能成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合放療治療不可手術(shù)局晚期ESCC Ib期探索性臨床研究(NCT03222440)[38]發(fā)現(xiàn),免疫聯(lián)合同步CRT的生存率比既往同步CRT報(bào)道更高,顯示了良好的前景,并提供了一種新的治療策略。EPOC1802研究[39]采用同步CRT后免疫鞏固治療模式,研究初步結(jié)果顯示,同步CRT后進(jìn)行阿替利珠單抗鞏固治療表現(xiàn)出良好的臨床完全緩解,中位OS為31.0個(gè)月,并且安全性良好。一項(xiàng)探索信迪利單抗聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療+同步CRT治療局部晚期食管癌的研究結(jié)果顯示,在標(biāo)準(zhǔn)同步CRT的基礎(chǔ)上加入誘導(dǎo)免疫治療可以改善局部晚期食管癌的放射敏感性,2年局部控制率為81.7%,遠(yuǎn)高于既往研究中僅進(jìn)行同步CRT的局部控制率(71.3%)[40]。目前不可切除局部晚期食管癌的熱點(diǎn)主要是dCRT的基礎(chǔ)上如何聯(lián)合免疫治療方案,目前有多項(xiàng)針對局部晚期不可切除食管癌的CRT聯(lián)合免疫治療的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在如火如荼地進(jìn)行,部分研究已經(jīng)結(jié)束入組,期待結(jié)果的公布。

雖然放療聯(lián)合免疫治療顯示出了良好的臨床效果,但不同免疫治療策略與CRT聯(lián)合應(yīng)用的毒性和副反應(yīng)對于建立合適的聯(lián)合治療方案具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。此外,另一個(gè)尚未明確的問題是關(guān)于聯(lián)合治療中放療最佳劑量。食管癌作為串行組織器官,更高的總劑量或單次分割劑量可能并不意味著更好的預(yù)后。放療聯(lián)合免疫治療模式中,放療聯(lián)合免疫治療的時(shí)機(jī)(同步、序貫、誘導(dǎo))、如何平衡療效與毒性?放療靶區(qū)和照射劑量如何調(diào)整?目前尚無確定的標(biāo)準(zhǔn)化方案。在未來需要進(jìn)行積極的探索和研究,積累更多的經(jīng)驗(yàn)。

4 晚期轉(zhuǎn)移性食管癌的放療

晚期食管癌的預(yù)后差,化療聯(lián)合免疫治療已成為全身系統(tǒng)性治療的標(biāo)準(zhǔn)推薦方案。既往對轉(zhuǎn)移性食管癌放射治療的關(guān)注,主要集中在可有效緩解患者的吞咽困難、疼痛、出血和瘺等癥狀方面,目前越來越多的證據(jù)表明,針對原發(fā)病灶的積極治療可能與患者生存獲益相關(guān)。Guttmann等[41]進(jìn)行了一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究,評估了在化療基礎(chǔ)上同步原發(fā)病灶的放療及放療劑量對晚期食管癌患者生存的影響。結(jié)果顯示與單純化療相比,化療聯(lián)合高劑量放療(≥50.4 Gy)可以提高中位OS,而化療聯(lián)合低劑量放療(<50.4 Gy)的預(yù)后較差。這些數(shù)據(jù)表明,放療與化療聯(lián)合治療晚期食管癌,可考慮對原發(fā)病灶進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)劑量的照射。

寡轉(zhuǎn)移性食管癌的綜合治療已引起廣泛關(guān)注。有關(guān)食管腺癌寡轉(zhuǎn)移的概念已有共識發(fā)表[42]。有研究顯示對于寡轉(zhuǎn)移食管癌患者,在全身化療基礎(chǔ)上,增加對原發(fā)病灶的根治性放療及轉(zhuǎn)移灶的放療,可以轉(zhuǎn)化為顯著的生存獲益,同時(shí)不良反應(yīng)可控,耐受性好[43-44]。多部位立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)是治療轉(zhuǎn)移性疾病的一種新興治療手段,可能刺激先天免疫和適應(yīng)性免疫,以增強(qiáng)免疫治療反應(yīng)。初步研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于多發(fā)轉(zhuǎn)移的食管癌患者,同步進(jìn)行免疫治療聯(lián)合多部位SBRT可以快速降低腫瘤負(fù)荷,促進(jìn)腫瘤抗原的釋放,促使遠(yuǎn)隔效應(yīng)的呈現(xiàn),增強(qiáng)免疫治療療效[45]。綜上,對于晚期食管癌,現(xiàn)有的臨床證據(jù)顯示在全身化療基礎(chǔ)上增加對有限轉(zhuǎn)移患者原發(fā)病灶的根治性放療及轉(zhuǎn)移灶的放療,可能轉(zhuǎn)化為生存獲益。但目前臨床中仍存在諸多難題,如聯(lián)合時(shí)機(jī)、聯(lián)合方式、放療劑量/靶區(qū)、獲益人群的選擇等尚不清楚,需要前瞻性研究來進(jìn)一步確定。免疫治療、化療、放療的有機(jī)結(jié)合有望成為晚期食管癌新的組合模式,但研究仍處于早期階段,尚需要III期臨床研究進(jìn)一步探索。

5 結(jié)語和展望

綜上所述,放療在食管癌綜合治療中發(fā)揮著重要作用,基于多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的規(guī)范診療仍是基礎(chǔ)。隨著放療技術(shù)的快速發(fā)展,3D-CRT、IMRT及圖像引導(dǎo)技術(shù)在食管癌治療中得以廣泛應(yīng)用,PBT有望進(jìn)一步提高食管癌臨床療效?？梢钥隙ǖ氖?放療技術(shù)的不斷進(jìn)步為降低治療不良反應(yīng)、提高患者生存和生活質(zhì)量做出了巨大貢獻(xiàn)。對于可手術(shù)食管癌,新輔助CRT后手術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)治療方案,術(shù)后輔助放療對于經(jīng)過高度選擇的病例可能提高局部控制率和生存率;對于不可切除食管癌,dCRT是目前唯一的根治性方案;晚期食管癌在全身治療的基礎(chǔ)上給予原發(fā)病灶的根治性放療及轉(zhuǎn)移灶的放療可能轉(zhuǎn)化為生存獲益。免疫治療的飛速進(jìn)展,在不同的食管癌分期中為與放療進(jìn)行優(yōu)化組合的最佳方案提供了更好的機(jī)遇。在未來新時(shí)代中,要將放療這一重要治療手段在食管癌領(lǐng)域發(fā)揮應(yīng)有的作用,需要從事食管癌基礎(chǔ)研究和臨床研究的學(xué)者們在個(gè)體化的道路上做得更加精、細(xì)、準(zhǔn),為食管癌患者探尋最優(yōu)綜合治療方案。

食管癌專題?指南解讀?

[專家簡介]韓泳濤,主任醫(yī)師,研究生導(dǎo)師。英國皇家外科學(xué)院院士(FRCS),天府青城計(jì)劃醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)軍人才,四川省衛(wèi)健委學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人。中國抗癌協(xié)會(huì)食管癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員,中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)食管癌專家委員會(huì)副主任委員,中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)食管癌學(xué)組副組長,中國抗癌協(xié)會(huì)縱隔腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員,中國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)聯(lián)盟胸部腫瘤外科分會(huì)副主任委員,國家癌癥中心國家腫瘤質(zhì)控中心食管癌質(zhì)控專家委員會(huì)委員,國際食管疾病協(xié)會(huì)(ISDE)會(huì)員兼中國區(qū)常委,國際食管疾病協(xié)會(huì)-中國分會(huì)(CSDE)理事,國際胸腺瘤協(xié)作組織(ITMIG)中國協(xié)作組(CHART)委員,全國食管癌臨床研究分中心負(fù)責(zé)人,全國食管癌規(guī)范化診治培訓(xùn)基地負(fù)責(zé)人,四川省抗癌協(xié)會(huì)第五屆食管癌專委會(huì)主任委員,四川省抗癌協(xié)會(huì)縱隔腫瘤專業(yè)委員會(huì)主任委員。擔(dān)任國家“十二·五”“十三·五”支撐課題四川組組長,《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)食管癌診療指南》副組長,《食管癌》副主編,《癌癥》雜志編委,《中國抗癌協(xié)會(huì)食管癌診療指南》副主編,《中國食管癌規(guī)范化診治指南》編委,《食管癌微創(chuàng)外科手術(shù)教程》編委,參與多項(xiàng)國內(nèi)專家共識及診療規(guī)范編寫工作。擅長肺癌、食管癌、縱隔腫瘤等胸部腫瘤的微創(chuàng)手術(shù)、達(dá)芬奇機(jī)器人微創(chuàng)手術(shù)及綜合治療,在食管癌微創(chuàng)手術(shù)聯(lián)合多學(xué)科綜合治療方面系西部的學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人。