冷雪峰,大幸宏幸,韓泳濤

610041 成都,四川省腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心,四川省腫瘤醫(yī)院·研究所,四川省癌癥防治中心,電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胸外科(冷雪峰、韓泳濤);104-0045 東京,日本國立癌癥中心中央病院 食管外科(大幸宏幸)

食管或食管胃結(jié)合部癌構(gòu)成了重大的全球健康問題。2020年,全球估計有640 000例新發(fā)病例和544 000例死亡,使食管癌成為全球第七大最常診斷的癌癥,也是癌癥相關(guān)死亡的第六大原因[1-2]。發(fā)病率最高的地區(qū),通常被稱為“食管癌帶”,從伊朗北部穿過中亞,一直延伸到中國北部。和鄰國日本相同,中國食管癌以鱗癌為主,因此,我們要高度重視食管鱗癌的外科手術(shù)及相關(guān)綜合治療[3-4]。

然而,考慮到鱗狀細(xì)胞癌和腺癌在預(yù)后上的差異,第8版TNM(UICC)分期采用按組織學(xué)類型分類的系統(tǒng),但包括美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南在內(nèi),主要是從歐洲和美國報道的治療結(jié)果中推斷和作為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。日本的最新分期是基于日本食管癌學(xué)會(Japanese Esophageal Society,JES)第12版分類進(jìn)行應(yīng)用,臨床實踐指南是基于JES第5版。非常遺憾的是,由于在涉及腫瘤分期臨床研究領(lǐng)域相對滯后,我國現(xiàn)階段仍然參考?xì)W美和日本的分期系統(tǒng)、臨床實踐指南。由于JES分期系統(tǒng)和臨床實踐指南基于鱗癌數(shù)據(jù)為主,這也對中國廣大的食管鱗癌患者更具實用性和參考指導(dǎo)意義。因此,很有必要緊跟現(xiàn)階段行業(yè)公認(rèn)的NCCN及JES指南進(jìn)行不斷學(xué)習(xí),不僅為臨床實踐和規(guī)范化診治提供參考,更重要的是,以期為我國亟待需要完善的食管癌數(shù)據(jù)及相關(guān)臨床研究做出進(jìn)一步貢獻(xiàn)。

1 指南發(fā)布的意義

食管癌臨床實踐指南發(fā)布的主要目的是為普通臨床醫(yī)師提供信息,指導(dǎo)他們從現(xiàn)有的食管癌診斷/治療策略中做出明智的選擇。此外,指南還旨在幫助醫(yī)生以外的醫(yī)療保健專業(yè)人員,以及患者及其家庭成員,幫助他們理解食管癌診斷和治療的基本原則。讓醫(yī)生分享其中所包含的信息,并促進(jìn)醫(yī)療專業(yè)人員、患者和患者家屬之間的相互了解[5]。

中國腫瘤臨床學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)制訂了中國食管癌診療指南,第一版于2019年發(fā)布,最新一版為2023版。該指南雖然基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù),但由于中國幅員遼闊,地區(qū)經(jīng)濟和醫(yī)學(xué)發(fā)展相對不平衡,需要我們在臨床實踐中結(jié)合多個診療實踐指南進(jìn)行綜合考慮。

2 指南的主要內(nèi)容和更新點

本文主要針對2024年3月7日更新的NCCN食管癌診療指南(2024. version 1, doi: 10.6004/jnccn.2011.0072)和2023年3月18日在線發(fā)布的JES食管癌診療指南(第5版)中食管鱗癌外科診療要點部分進(jìn)行解讀。

2.1 NCCN指南

手術(shù)是局部晚期食管癌治療的主要組成部分。近年來,隨著分期、患者選擇、術(shù)后護(hù)理和手術(shù)經(jīng)驗的改進(jìn)顯著降低了手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。此外,臨床研究表明,術(shù)前放化療[6-7]和圍手術(shù)期化療[8]顯著改善了可切除的局部晚期食管癌患者的生存。

NCCN指南指出,外科治療前應(yīng)對所有患者進(jìn)行評估,以確定其狀況是否足以耐受全身麻醉和胸腹部大手術(shù)。術(shù)前應(yīng)進(jìn)行臨床分期,通過胸腹部CT掃描、全身FDG-PET和超聲內(nèi)鏡評估可切除性[9]。對于所有狀況良好的可切除食管癌(距離環(huán)咽肌5 cm)患者,應(yīng)考慮行食管切除術(shù),距離環(huán)咽肌5 cm以內(nèi)的頸段或頸胸段食管癌應(yīng)采用根治性放化療。對于誘導(dǎo)治療前或誘導(dǎo)治療期間出現(xiàn)明顯吞咽困難和(或)體重下降的患者,應(yīng)考慮腸內(nèi)營養(yǎng)支持。術(shù)前營養(yǎng)支持時,首選空腸營養(yǎng)管,而非胃造口營養(yǎng)管,因為放置胃造口管可能會損害用于重建的胃組織的完整性。

淋巴結(jié)清掃可采用標(biāo)準(zhǔn)或擴大切除技術(shù)。淋巴結(jié)清掃數(shù)目是食管癌患者術(shù)后生存的獨立預(yù)測因素。在SEER數(shù)據(jù)庫中對4 882例患者進(jìn)行的回顧性分析中,與清掃0～11枚淋巴結(jié)的患者相比,清掃≥12枚淋巴結(jié)的浸潤性食管癌患者的死亡率顯著降低。在任何亞組中,清掃淋巴結(jié)≥30枚的患者死亡率最低[10]。來自WECC數(shù)據(jù)庫的一份報告分析了4 627例未經(jīng)術(shù)前治療而接受了食管切除術(shù)的患者,結(jié)果提示,對于所有淋巴結(jié)陽性患者,較大范圍的淋巴結(jié)切除術(shù)與生存率增加相關(guān)[11-13]。根據(jù)這項研究,淋巴結(jié)陽性的最佳淋巴結(jié)切除策略為pT1期10個淋巴結(jié),pT2期15個淋巴結(jié),pT3/T4期29 ～ 50個淋巴結(jié)。因此,NCCN指南建議,在沒有術(shù)前放化療的食管切除術(shù)患者中,應(yīng)進(jìn)行徹底的清掃,至少有15枚淋巴結(jié)提交病理學(xué)評估和充分的淋巴結(jié)分期。雖然Guo等[14]最近的一項研究表明,在接受術(shù)前放化療的局部晚期食管鱗癌患者中,切除13 ～ 29個淋巴結(jié)與改善無進(jìn)展生存期和總生存期(overall survival,OS)相關(guān),但術(shù)前放化療后切除的最佳淋巴結(jié)數(shù)量尚不清楚。然而,值得注意的是,廣泛的淋巴結(jié)清掃術(shù)(大于29枚淋巴結(jié))似乎與提高這些患者的生存率無關(guān)。Visser等[15]發(fā)表的一項薈萃分析表明,無論患者是否接受過術(shù)前治療,食管切除術(shù)增加淋巴結(jié)清掃均可帶來生存獲益。

因此,NCCN指南也建議對接受術(shù)前治療的食管癌患者至少切除15枚淋巴結(jié)。Tis或T1a腫瘤可接受內(nèi)鏡治療。粘膜切除后深部切緣陽性或腫瘤侵犯黏膜下層(T1b)或更深的情況可行食管切除術(shù)。盡管腫瘤體積大和(或)多站淋巴結(jié)受累的患者OS較差,但cT1～T3期腫瘤患者仍被認(rèn)為具有潛在的可切除性,即使存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。病變累及心包、胸膜或膈肌的T4a腫瘤是可切除的,然而,T4a腫瘤伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(包括非區(qū)域淋巴結(jié)受累),T4b腫瘤累及心臟、大血管、氣管或鄰近器官(包括肝、胰、肺、脾)則被認(rèn)為不可切除。

手術(shù)通常用于治療,但也可作為吞咽困難或食管瘺的姑息治療的組成部分。然而,對于明顯不可切除的患者或有合并癥(包括重度心臟或肺部疾病)的晚期癌癥患者,應(yīng)盡可能避免姑息性切除。這些患者可能從無創(chuàng)的姑息干預(yù)中一定程度獲益。對于根治性放化療后出現(xiàn)可切除的局部復(fù)發(fā)或無法保守治療的狹窄的頸段食管癌患者,如果沒有遠(yuǎn)處復(fù)發(fā),也可以考慮姑息性食管切除術(shù)[16]。

2.2 JES指南

JES指南中,將頸段食管鱗癌和胸段食管鱗癌分別進(jìn)行了闡述。

2.2.1 頸段食管鱗癌 在頸段食管癌的治療中,常需要進(jìn)行全喉切除術(shù)。因此,通常選擇術(shù)前放化療或根治性放化療來試圖保留喉部。保留喉的手術(shù)可以保留聲帶功能,但會增加誤吸和肺炎的風(fēng)險,因此在選擇這種治療方法時需要謹(jǐn)慎。聲帶功能的喪失會導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降,這是聯(lián)合喉切除術(shù)后的一個嚴(yán)重問題。迄今為止,頸段食管癌患者接受手術(shù)治療和根治性放化療的預(yù)后沒有顯著差異。應(yīng)根據(jù)患者的生活質(zhì)量等因素選擇合適的治療方法。

由于氣管、大血管、神經(jīng)和甲狀腺都存在于頸段食管周圍,因此發(fā)生在這一區(qū)域的頸段食管癌經(jīng)常與這些鄰近器官的侵犯相關(guān),同時,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也很常見。因此,疾病確診時已處于晚期的情況非常常見。有相當(dāng)多這樣的病例需要手術(shù)治療,但其縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不常見。頸段食管癌手術(shù)的一個主要問題是,許多有同時行喉切除術(shù)的指征。在這種情況下,可以在手術(shù)前進(jìn)行放化療以縮小腫瘤降期,以達(dá)到保喉的可能,或者可以進(jìn)行根治性放化療,之后再根據(jù)殘留病變或復(fù)發(fā)的情況下進(jìn)行挽救性手術(shù)。

保留喉的手術(shù)適用于腫瘤未侵犯咽、喉、氣管的患者。保留聲帶功能是這種治療方案的最大益處,盡管這種術(shù)式也會與吸入性肺炎的風(fēng)險相關(guān),時常需要直接行氣管切開術(shù)。因此,應(yīng)充分考慮手術(shù)適應(yīng)證和術(shù)式的選擇。聯(lián)合喉切除術(shù)(喉咽及食管切除)適用于腫瘤侵犯咽、喉和氣管的患者。在這些患者中,食管近端很難得到充分保留,不容易與器官移植物進(jìn)行吻合。在接受聯(lián)合喉切除術(shù)的患者中,由于聲帶功能的喪失而導(dǎo)致術(shù)后生活質(zhì)量顯著降低是一個嚴(yán)重的問題。因此,采用這種治療方法應(yīng)仔細(xì)考慮其給患者帶來的可治愈性。

頸段食管癌切除術(shù)后常采用游離空腸移植物[17]或管狀胃[18]進(jìn)行重建。對于胸段食管癌或頸段食管癌遠(yuǎn)端累及胸段食管的病例,可選擇管狀胃進(jìn)行吻合。頸段食管癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率很高,盡管大多數(shù)病例局限于頸段和部分上縱隔(如No.105, No.106rec)。因此,淋巴結(jié)清掃主要針對頸部入路的區(qū)域淋巴結(jié)。但目前關(guān)于頸段食管癌患者淋巴結(jié)清掃效果的報道較少,仍需進(jìn)一步研究。

迄今為止,在單純手術(shù)治療和根治性放化療治療頸段食管癌患者之間,治療后的預(yù)后沒有明顯統(tǒng)計學(xué)差異。在選擇治療方案時應(yīng)充分考慮患者治療后的生活質(zhì)量等因素。

2.2.2 胸段食管鱗癌 胸段食管鱗癌常伴有頸部、胸部和腹部的廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,時常需要行三野淋巴結(jié)清掃術(shù)。除了傳統(tǒng)的右側(cè)開胸/開腹手術(shù),胸腔鏡手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)、機器人輔助手術(shù)、縱隔鏡手術(shù),其他新的手術(shù)方式最近也被引入,但還需要進(jìn)一步研究來確定它們的有效性和安全性。

胸段食管鱗癌常伴有的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域包括:頸部(頸部食管旁/鎖骨上)、上/中/下縱隔(特別是雙側(cè)喉返神經(jīng)旁)和上腹部(胃小彎等)區(qū)域的廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,在日本和中國已普遍接受和采用覆蓋頸部、胸部和腹部區(qū)域的三野淋巴結(jié)切除術(shù)。第12版日本食管癌分期中,將二野淋巴結(jié)清掃定義為D2,三野淋巴結(jié)清掃定義為D3。

其基本手術(shù)方式及過程包括右側(cè)開胸/開腹、食管次全切除、淋巴結(jié)清掃、胃管重建和頸部食管胃吻合術(shù)。根據(jù)腫瘤的位置、浸潤深度和術(shù)前情況,偶有考慮左開胸或經(jīng)膈肌裂孔食管切除術(shù)。胃是首選的重建器官,其次是結(jié)腸和小腸。有三種重建路徑,即胸骨前、胸骨后和后縱隔路徑。每種重建路徑均有其優(yōu)缺點,應(yīng)根據(jù)患者特點及疾病階段選擇合適的重建路徑。

近年來,使用胸腔鏡或腹腔鏡的全腔鏡手術(shù)越來越多。根據(jù)法國一項比較開胸/開腹手術(shù)和開胸/腹腔鏡手術(shù)的隨機對照試驗(MIRO研究)顯示,腔鏡手術(shù)組的術(shù)后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于開放手術(shù)組,并且腔鏡手術(shù)組的3年總生存率也有較高的趨勢(67%vs55%)[19]。在歐洲,荷蘭進(jìn)行的隨機對照試驗(TIME研究)報道胸腔鏡手術(shù)的術(shù)后肺炎發(fā)生率顯著低于開胸手術(shù)的病例(12%vs34%),但兩組的長期結(jié)局無顯著差異[20-21]。目前,日本的一項隨機對照研究(JCOG1409)正在評估這類手術(shù)的安全性和療效,包括其長期結(jié)局。在2024年ASCO會議上報道顯示,中位隨訪時間為2.6(1.4～4.9)年。腔鏡手術(shù)組3年OS為82.0%(95%CI: 73.8%～87.8%),開放手術(shù)組為70.9%(61.6%～78.4%)。腔鏡手術(shù)已被證明是臨床I～I(xiàn)II期胸段食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療[22]。無需開胸即可完成的縱隔鏡食管癌切除術(shù)也備受關(guān)注。機器人輔助手術(shù)和縱隔鏡手術(shù)有望進(jìn)一步實現(xiàn)微創(chuàng)化,但需要更多的研究來客觀地比較這些手術(shù)與胸腔鏡手術(shù)之間的優(yōu)劣。

只要采取手術(shù)治療,則會有可能出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥,包括呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥,其中如肺炎、吻合口漏、喉返神經(jīng)損傷導(dǎo)致聲帶麻痹等,目前已進(jìn)行了各種改進(jìn)以減少并發(fā)癥的發(fā)生。

3 指南實施可能面臨的挑戰(zhàn)

在食管癌單病種相關(guān)臨床實踐指南實施過程中總會遇到這樣那樣的挑戰(zhàn),這就包括了:(1)知識更新的滯后性。因為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究不斷進(jìn)展,新的治療方法和藥物不斷涌現(xiàn),而指南更新往往需要時間。例如NCCN指南每年更新數(shù)次不等、JES指南5年更新一次、CSCO指南每年更新一次,這就導(dǎo)致實踐中可能會出現(xiàn)依據(jù)過時指南的情況。這對我們建立快速更新機制,利用臨床研究的實時數(shù)據(jù)及時更新指南內(nèi)容提出了更高的要求。(2)個體化治療的挑戰(zhàn)。由于指南提供的通常是基于大量患者數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)治療建議,但每個患者的具體情況(如種族、基因差異、伴隨疾病、治療偏好等)都有所不同,這就需要醫(yī)生在遵循指南的同時,也要考慮到個體化治療的需求。對于指南的學(xué)習(xí)和應(yīng)用,強化醫(yī)生的臨床判斷能力培訓(xùn),推廣精準(zhǔn)醫(yī)療的理念和實踐是直面的挑戰(zhàn)之一。(3)資源分配不均。全球范圍內(nèi)不同地區(qū),尤其是發(fā)展中國家與發(fā)達(dá)國家之間,在醫(yī)療資源的可獲取性上存在巨大差異,這使得部分指南推薦的治療方案難以在資源有限的地區(qū)實施。面對該困境,除了開發(fā)適應(yīng)不同資源水平的治療指南版本,還應(yīng)提倡國際合作,整合醫(yī)療資源,逐步提升治療水平。(4)指南遵循度不足。這是由于醫(yī)生的習(xí)慣、知識更新速度、患者偏好等多種因素導(dǎo)致的。即便是公認(rèn)的指南,其在實際臨床應(yīng)用中的遵循度也可能不高。近十年,我國在中國抗癌協(xié)會食管癌專業(yè)委員會帶領(lǐng)下,對加強醫(yī)生的規(guī)范化診療持續(xù)教育和培訓(xùn),提高患者對治療方案選擇權(quán)的認(rèn)知等方面做出了卓越的貢獻(xiàn)。但如上所述,由于多種因素混合,這仍是未來需要解決的工作重點之一。

面對上述挑戰(zhàn),除了各自的應(yīng)對策略外,還需要加強跨學(xué)科合作,利用多學(xué)科數(shù)據(jù)更加科學(xué)和優(yōu)化食管癌診療指南的制定、更新和推廣過程。同時,提倡以患者為中心的治療模式,更好地滿足個體化治療需求,最終提高食管癌患者的生存率和生活質(zhì)量。

4 指南的局限性和未來研究方向

現(xiàn)行食管癌的NCCN、JES臨床實踐指南提供了基于證據(jù)的治療建議,旨在指導(dǎo)醫(yī)生為患者提供最佳治療。然而,這些指南存在一些局限性,也指明了未來研究的方向。其局限性包括:(1)證據(jù)級別的局限:許多推薦基于專家意見或相對較低級別的證據(jù),特別是在臨床異質(zhì)性較大的情況下,這可能會限制指南推薦的普適性和精確性。(2)缺乏個體化治療的考量:盡管指南提供了標(biāo)準(zhǔn)化的治療框架,但對于具有獨特臨床表現(xiàn)和不同基因表型的個體食管癌患者來說,可能難以實現(xiàn)完全個體化的治療。(3)新興治療的迅速發(fā)展:食管癌治療領(lǐng)域的快速進(jìn)步和其他癌種一樣,意味著新的治療方法和藥物不斷涌現(xiàn),更新指南的速度可能跟不上最新治療方法的發(fā)展。尤其作為JES指南,5年一更新已經(jīng)不能滿足現(xiàn)有診療技術(shù)的快速進(jìn)步。(4)多學(xué)科合作的具體實施:雖然指南強調(diào)多學(xué)科團(tuán)隊合作的重要性,但在實際操作中,如何有效地組織和執(zhí)行多學(xué)科合作仍然是一個挑戰(zhàn)。(5)地區(qū)差異性明顯:不同地區(qū)的醫(yī)療資源、患者群體特性和治療習(xí)慣存在差異,這可能會影響指南推薦在不同地區(qū)的適用性。

綜上所述,雖然現(xiàn)行的食管癌臨床實踐指南為患者提供了寶貴的治療建議,但仍需要不斷更新和改進(jìn),以反映新的研究成果和治療進(jìn)展。這就包括:(1)加強高質(zhì)量的臨床試驗,以提供更高級別的證據(jù)支持;(2)進(jìn)一步研究基因和分子標(biāo)志物,以指導(dǎo)更精準(zhǔn)的食管癌個體化治療策略;(3)深入研究食管癌治療耐藥的機制,探索克服耐藥和提高治療效果的方法;(4)加大對患者生存質(zhì)量和長期生存率的研究,評估不同治療方案對患者生活質(zhì)量的影響;(5)研究如何在真實世界有效實施多學(xué)科團(tuán)隊合作,特別是在資源有限的地區(qū)。最終,解決個體化治療和多學(xué)科合作等實施方面的挑戰(zhàn)。