熊繼承,陸思秒,謝欽,彭林,方強(qiáng),肖文光,喬良,繆艷,韓泳濤,冷雪峰

610000成都,電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 臨床系(熊繼承、陸思秒);610041成都,四川省腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心,四川省腫瘤醫(yī)院·研究所,四川省癌癥防治中心,電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胸外科(熊繼承、陸思秒、謝欽、彭林、方強(qiáng)、肖文光、繆艷、韓泳濤、冷雪峰),預(yù)防部(喬良)

食管癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一,根據(jù)2020年全球腫瘤數(shù)據(jù)報(bào)告,全世界每年新發(fā)食管癌60.4萬(wàn)例,死亡54.4萬(wàn)例,新增死亡人數(shù)占惡性腫瘤第6位[1]。其中>50%的食管癌新發(fā)病例和死亡病例發(fā)生在我國(guó)[2],且新發(fā)病例有90%為鱗癌。近年來(lái)食管癌發(fā)生率雖有所下降[3],但預(yù)后差,生存率低,對(duì)于臨床仍然是巨大挑戰(zhàn)。隨著治療方式的多樣化,食管癌治療進(jìn)入了多學(xué)科治療時(shí)代,但對(duì)于可切除食管癌,手術(shù)仍是主要的治療方式。四川省腫瘤醫(yī)院胸外科2018年開(kāi)始建立食管癌前瞻性數(shù)據(jù)庫(kù)-四川省腫瘤醫(yī)院食管癌全程管理(Sichuan Cancer Hospital &Institute Esophageal Cancer Case Management Database,SCCH-ECCM)數(shù)據(jù)庫(kù)。國(guó)內(nèi)關(guān)于食管癌外科手術(shù)高體量中心的年度手術(shù)治療綜合分析報(bào)道較少,為了呈現(xiàn)真實(shí)世界中食管癌外科治療的現(xiàn)狀及預(yù)后,參考食管癌年度報(bào)告形式[4],本文回顧性分析了2018年度四川省腫瘤醫(yī)院胸外科數(shù)據(jù)完整的食管癌外科手術(shù)患者臨床及病理資料,探討食管癌,尤其是鱗癌患者的手術(shù)治療模式及預(yù)后現(xiàn)狀,為國(guó)內(nèi)食管癌的規(guī)范化治療、相關(guān)指南和共識(shí)的建立提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料與數(shù)據(jù)收集

回顧性分析在SCCH-ECCM數(shù)據(jù)庫(kù)前瞻收集的2018年度臨床資料及隨訪資料完善的265例接受食管癌切除術(shù)或內(nèi)鏡下切除術(shù)患者的數(shù)據(jù)。收集患者年齡、性別、腫瘤位置、病理學(xué)特征、多學(xué)科治療、手術(shù)相關(guān)、圍術(shù)期并發(fā)癥及長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)。

1.2 評(píng)估

術(shù)前臨床c分期及術(shù)后病理p分期、新輔助治療后病理yp分期均采用第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)食管癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)前評(píng)估包括營(yíng)養(yǎng)評(píng)估、影像學(xué)檢查及合并癥等。影像學(xué)檢查包含食管及胃鏡、超聲內(nèi)鏡、心肺功能檢查、頸部超聲、增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT),必要時(shí)聯(lián)合核磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)等檢查來(lái)評(píng)估原發(fā)病灶、區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況,從而初步確認(rèn)臨床分期。接受手術(shù)及綜合治療的患者需體力狀況(performance status,PS)評(píng)分情況良好。

1.3 食管癌切除術(shù)手術(shù)方法

手術(shù)方法包括微創(chuàng)腔鏡手術(shù)及開(kāi)放手術(shù)。腔鏡手術(shù)分為胸、腹全腔鏡輔助、胸腔鏡輔助+開(kāi)腹、腹腔鏡輔助+開(kāi)胸,開(kāi)放手術(shù)包括胸腔鏡、腹腔鏡手術(shù)中轉(zhuǎn)開(kāi)胸、開(kāi)腹手術(shù),以及直接開(kāi)胸或開(kāi)腹手術(shù)。手術(shù)入路包括McKeown食管切除術(shù)、Ivor-Lewis食管切除術(shù)。McKeown食管切除術(shù)為經(jīng)右胸、上腹、頸部入路三切口食管切除術(shù)、食管胃頸部吻合、二野或三野淋巴結(jié)清掃。Ivor-Lewis食管切除術(shù)為經(jīng)上腹、右胸入路二切口食管切除術(shù)、食管胃在胸腔內(nèi)吻合、二野或不全二野淋巴結(jié)清掃。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

共納入265例食管癌患者,接受內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)2例,接受食管癌切除術(shù)263例。其中失訪患者8例,最終納入生存分析病例255例(圖1)。

圖1 分析流程圖

本組患者以60～69歲年齡段為主(45.7%,121/265),男性患者220例(83.0%,220/265),平均身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI):22.2±3.0。腫瘤部位以胸中段為主(51.3%,136/265),胸下段占34.3%(91/265),胸上段占12.1%(32/265)。術(shù)前臨床病理分期以cT3為主(50.2%,134/265),術(shù)后病理結(jié)果類(lèi)型均為鱗癌(100.0%)(表1)。術(shù)前接受新輔助治療64例(24.2%),直接手術(shù)者199例(75.8%),61例(23.0%)患者術(shù)后接受輔助治療。同時(shí)接受術(shù)前術(shù)后輔助治療13例(5.0%)。隨訪期間有115例(43.4%)患者死亡,其中,因復(fù)發(fā)造成死亡72例(27.2%)(表2)。

表1 265例患者基線特征

表2 265例患者治療模式、輔助治療和復(fù)發(fā)情況

2.2 手術(shù)結(jié)果

有2例患者行ESD,術(shù)后病理診斷均為鱗癌。1例因其他疾病在1月內(nèi)死亡,1例在半年后復(fù)診時(shí)診斷局部復(fù)發(fā),接受補(bǔ)救性食管癌切除術(shù)。共有263例患者接受食管癌切除術(shù),均為根治性切除。手術(shù)方式選擇McKeown、Ivor-Lewis分別為240例、 23例。其中全胸腹腔鏡手術(shù)238例(89.8%),直接開(kāi)放手術(shù)3例。手術(shù)平均時(shí)間(233.3±49.6)min,手術(shù)平均出血量(142.2±91.1)mL。平均淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)(21±12)枚,平均淋巴結(jié)清掃站數(shù)(7±2)站。R0切除率為98.5%(261/265)。腫瘤侵犯程度以侵犯外膜pT3為主(50.9%)。127例(47.9%)患者術(shù)后病理提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,pN0,pN1,pN2,pN3分別占52.1%,31.3%,12.5%和4.2%。術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率為48.1%(125/265),其中吻合口漏最為常見(jiàn)(12.1%),其次為肺部感染(10.6%)、喉返神經(jīng)損傷(10.1%)、胸腔積液(8.7%)和乳糜胸(5.3%)(表3)。同1例患者可合并≥2種術(shù)后并發(fā)癥。術(shù)后平均住院時(shí)間(14.1±8.7)天。

表3 265例食管癌患者手術(shù)及病理結(jié)果

2.3 生存分析結(jié)果

術(shù)后隨訪截至2023年6月,中位隨訪時(shí)間54.0(0.5～62.3)個(gè)月。R0切除術(shù)后1、3、5年總生存率(overall survival,OS)依次為85.8%、63.6%、54.4%。R0切除術(shù)后1、3、5年無(wú)病生存率(disease-free survival,DFS)依次為79.1%、60.4%、52.1%(圖2)。根據(jù)pT和pN分層,進(jìn)行各亞組OS分析(圖3、4)。不同pTNM分期和ypTNM分期患者OS分析(圖5、6)。新輔助治療對(duì)比直接手術(shù)患者總生存期無(wú)明顯改善(中位OS 44.7個(gè)月vs41.7個(gè)月,5年OS 54.0%vs54.7%,P=0.513),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖7)。通過(guò)對(duì)患者基線特征進(jìn)行1∶1傾向性配對(duì)后差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖8)。53例患者術(shù)后接受了輔助治療,生存分析顯示接受術(shù)后輔助治療的患者預(yù)后并無(wú)明顯改善(中位OS 47.4個(gè)月vs42.9個(gè)月,5年總生存率60.0%vs52.7%,P=0.303)。通過(guò)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素及多因素分析顯示,在單因素分析中,年齡>64歲、pN分期、非腔鏡微創(chuàng)手術(shù)與較差的預(yù)后明顯相關(guān)。在多因素分析中,年齡>64歲、pN分期及是否微創(chuàng)手術(shù)是OS的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素(表4)。

表4 OS相關(guān)危險(xiǎn)因素的單因素和多因素分析

圖2 食管癌切除術(shù)患者的OS和DFS

圖3 基于pT分期的食管癌患者術(shù)后OS(AJCC第8版)

圖4 基于pN分期的食管癌患者術(shù)后OS(AJCC第8版)

圖5 基于pTNM分期的食管癌患者術(shù)后OS(AJCC第8版)

圖6 基于ypTNM分期的食管癌患者術(shù)后OS(AJCC第8版)

圖7 新輔助治療后手術(shù)與直接手術(shù)治療患者的OS(AJCC第8版)

圖8 根據(jù)基線特征進(jìn)行1∶1傾向匹配后,接受新輔助治療后手術(shù)與手術(shù)治療的食管切除術(shù)患者的OS(n=98)(AJCC第8版)

3 討 論

本報(bào)告總結(jié)了2018年四川省腫瘤醫(yī)院經(jīng)外科治療的食管癌患者臨床病理特征、手術(shù)相關(guān)及生存結(jié)局。結(jié)果表明,在高體量食管癌外科中心,通過(guò)規(guī)范的外科質(zhì)量控制,綜合治療策略實(shí)施,以及圍手術(shù)期管理可以獲得較為滿(mǎn)意的腫瘤治療效果,包括良好的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)控制和短、長(zhǎng)期生存結(jié)果。本研究報(bào)告也反映了同時(shí)期中國(guó)食管癌臨床及基本生物學(xué)特點(diǎn),發(fā)病年齡集中于 60～69歲,男性居多,以胸中段為主,鱗癌占比大于90%,初診時(shí)多數(shù)患者已發(fā)展至局部晚期,這與國(guó)家癌癥中心公布的數(shù)據(jù)基本一致[2]。

本研究顯示,僅64例(24.3%)患者術(shù)前選擇新輔助治療,這與日本食管學(xué)會(huì)公布的年度報(bào)告相比,新輔助治療占比明顯偏低。究其原因,2018年我國(guó)才發(fā)表了首個(gè)前瞻性、多中心新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)對(duì)比單純手術(shù)治療臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[5]。2019年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布了首部《食管癌診療指南》(下文簡(jiǎn)稱(chēng)指南),才將術(shù)前新輔助化療或新輔助化放療放入指南推薦,這意味著2018年國(guó)內(nèi)術(shù)前新輔助治療比例總體偏低。通過(guò)生存分析發(fā)現(xiàn),接受新輔助治療對(duì)比直接手術(shù)患者生存期無(wú)明顯改善(中位OS 44.7月vs41.7月,5年OS 54.0%vs54.7%,P=0.513),通過(guò)對(duì)患者基線特征進(jìn)行1∶1傾向性配對(duì)后差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這似乎與之前報(bào)道的新輔助治療可改善食管癌患者生存結(jié)果不符[6-8]。與直接手術(shù)患者相比,新輔助治療1年OS明顯偏低(88.6%vs76.6%)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),本中心2018年接受新輔助治療的患者中,早中期占比約60%,病理淋巴結(jié)陽(yáng)性率約40%;而且部分患者接受新輔助治療后會(huì)增加手術(shù)難度[9],同時(shí),新輔助放化療也會(huì)帶來(lái)一定比例3～4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng),從而增加圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及病死率[10-12]。而且,接受新輔助治療后患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移ypN+狀態(tài)更容易影響患者的生存期[13]。我們認(rèn)為,相對(duì)于接受新輔助治療,偏早期(如cT2N0期)患者直接手術(shù)可能會(huì)獲得更好的生存獲益。并且還要考慮不同外科醫(yī)生手術(shù)質(zhì)控差異導(dǎo)致的數(shù)據(jù)偏倚。上述樣本量偏小、數(shù)據(jù)偏倚等因素,可能會(huì)出現(xiàn)與報(bào)道的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果不符。當(dāng)然這并不能完全解釋出現(xiàn)此類(lèi)生存分析結(jié)果,可能會(huì)因?yàn)樾螺o助治療的比例太少導(dǎo)致的結(jié)果偏差。另外,生存分析顯示術(shù)后接受輔助治療的患者預(yù)后并無(wú)明顯改善(中位OS 47.4月vs42.9月,5年OS 60%vs52.7%,P=0.303),術(shù)后輔助治療在2018年期間仍有較大爭(zhēng)議,有報(bào)道也指出術(shù)后輔助治療并不能改善生存率[14]。

本研究中,直接手術(shù)仍是主要的治療方式,淋巴結(jié)清掃數(shù)目、淋巴結(jié)陽(yáng)性清掃個(gè)數(shù)往往與患者的生存和預(yù)后相關(guān)。本組患者平均淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)(21±12)枚,平均淋巴結(jié)清掃站數(shù)(7±2)站。在本組患者中,回歸分析顯示淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)(P=0.929)和清掃站數(shù)(P=0.121)并不能顯著影響生存率,而清掃的淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)數(shù)與患者生存明顯相關(guān)(P<0.001)。關(guān)于淋巴結(jié)清掃數(shù)目一直存在爭(zhēng)議。van der Schaaf等[15]認(rèn)為清掃的淋巴結(jié)個(gè)數(shù)越多似乎并不能改善生存率,但Wu等[16]主張行徹底淋巴結(jié)清掃,因?yàn)闇?zhǔn)確的陰性淋巴結(jié)比例是影響生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,Peng等[17]推薦淋巴結(jié)清掃站數(shù)>6站以充分獲得準(zhǔn)確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期。Gottlieb-Vedi等[18]則認(rèn)為廣泛的淋巴結(jié)切除術(shù)并不能改善食管癌患者的生存,但對(duì)于局部晚期(T3/T4)和未接受新輔助治療的患者,切除中等數(shù)量(20～30)的淋巴結(jié)對(duì)預(yù)后有益。在多因素生存分析中顯示,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此,如何更加準(zhǔn)確地評(píng)估和診斷陽(yáng)性淋巴結(jié)顯得格外重要。

指南推薦右胸路徑作為首選術(shù)式,我中心1997年即開(kāi)展Ivor-Lewis術(shù)式,現(xiàn)已常規(guī)行McKeown術(shù)式。右胸路徑具有更徹底的淋巴結(jié)清掃優(yōu)勢(shì),尤其對(duì)于上縱隔和雙側(cè)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)清掃,可帶來(lái)更好的生存優(yōu)勢(shì)[19]。隨著微創(chuàng)手術(shù)的普及,本組患者胸腹腔鏡使用率已達(dá)89.8%。與傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)相比,胸腹腔鏡不僅可達(dá)到相同的手術(shù)切除效果,且具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、術(shù)后肺部并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)[20]。在多因素生存分析中,開(kāi)放手術(shù)的預(yù)后明顯較差,隨著微創(chuàng)技術(shù)不斷提高,機(jī)器人輔助的微創(chuàng)技術(shù)已在多個(gè)中心開(kāi)展,研究顯示機(jī)器人輔助下腔鏡手術(shù)可獲得更徹底的淋巴結(jié)清掃率,且術(shù)后并發(fā)癥相當(dāng)[21]。未來(lái)機(jī)器人輔助下微創(chuàng)手術(shù)治療將成為主流術(shù)式,但能否有更好的遠(yuǎn)期生存優(yōu)勢(shì)則需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。同時(shí),在多因素生存分析中,年齡偏大、pN分期及是否使用微創(chuàng)手術(shù)方式是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。出乎意料的是,BMI、pT分期、脈管侵犯及周?chē)窠?jīng)侵犯與預(yù)后并不相關(guān),這與之前的報(bào)道不符[22-24]。

本組患者經(jīng)右胸路徑、胸腹腔鏡輔助下完成R0切除術(shù)的患者5年OS為54.4%,這與之前的多中心報(bào)道結(jié)果相似[25]。隨著食管癌治療的逐漸規(guī)范化,多學(xué)科綜合治療模式正廣泛普及,未來(lái)食管癌的治療可能會(huì)集中在能夠提供更好的多學(xué)科治療的大型醫(yī)學(xué)和腫瘤中心[26-30]。因此,規(guī)范的單中心、大樣本年度報(bào)告數(shù)據(jù),對(duì)于指導(dǎo)臨床實(shí)踐、制訂科學(xué)研究方向和未來(lái)治療發(fā)展策略具有重要意義。

當(dāng)然,本報(bào)告也存在局限性:(1)本研究雖為前瞻性收集數(shù)據(jù),但建立之初數(shù)據(jù)的隨訪和錄入過(guò)程仍存在一定缺陷;(2)單中心回顧性樣本量較少;(3)接受新輔助治療患者比例過(guò)低。

總之,在食管癌切除術(shù)為主、多學(xué)科綜合規(guī)范化治療的原則下,食管癌的總體外科治療結(jié)果在逐年提升。希望本報(bào)告提供的數(shù)據(jù)可為國(guó)內(nèi)其它單位開(kāi)展食管癌臨床和研究工作提供參考,并為我國(guó)建立自己的食管癌分期系統(tǒng)和診治策略提供理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。

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