施健 朱蓉嶸 朱儉

[摘 ? 要] ? 目的：了解內(nèi)源性感染性眼內(nèi)炎（endogenous infectious endophthalmitis，EIE）危險因素、致病菌屬分布及其藥敏和療效。方法：回顧性分析2020年10月—2023年7月收治的EIE患者21例（25眼）的臨床資料。結(jié)果：21例中發(fā)熱8例，伴有全身疾病20例（95.24%），其中合并糖尿病19例（90.48%），有眼外感染灶13例（61.90%），其中肝膿腫6例（28.57%），肺部感染5例（23.81%）。病原微生物檢測陽性15例（71.43%），其中玻璃體液檢測陽性11例（52.38%）；革蘭陰性桿菌10例（肺炎克雷伯桿菌9例，大腸埃希菌1例），均對阿米卡星、亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢替坦和美洛培南敏感，其中大腸埃希菌對頭孢他啶耐藥，1例肺炎克雷伯桿菌對頭孢他啶中介，余敏感；葡萄球菌3例，均對萬古霉素敏感；真菌2例，分別為白假絲酵母菌（對兩性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑敏感）和博伊德假阿什利菌。雙眼EIE者4例，均為肺炎克雷伯菌感染。EIE患者21例中術(shù)前行眼內(nèi)注射抗菌藥物（intravitreal antibiotics，IVA）14例，手術(shù)行玻璃體切除術(shù)（pars plana vitrectomy，PPV）+IVA+硅油填充6例、PPV+硅油填充1例，IVA 1例，眼內(nèi)容物剜除術(shù)13例（15眼），破壞性手術(shù)率達(dá)71.43%。術(shù)后隨訪3～6月，5眼視力提高。結(jié)論：EIE主要為細(xì)菌感染，肺炎克雷伯桿菌是導(dǎo)致EIE的主要致病菌。玻璃體液聯(lián)合血液、肝穿刺液、尿液培養(yǎng)可提高病原菌檢測陽性率。亞胺培南聯(lián)合萬古霉素可用于EIE的早期經(jīng)驗(yàn)性治療。

[關(guān)鍵詞] ? 感染性眼內(nèi)炎；內(nèi)源性；病原菌；抗生素；耐藥性

[中圖分類號] ? R771.3 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] ? B [DOI] ? 10.19767/j.cnki.32-1412.2024.01.023

內(nèi)源性感染性眼內(nèi)炎（endogenous infectious endophthalmitis，EIE）是一種少見而嚴(yán)重的致盲性眼病，發(fā)展迅速，對眼組織破壞性極大，由細(xì)菌或真菌通過血液循環(huán)播散進(jìn)入眼內(nèi)引起，故又名轉(zhuǎn)移性眼內(nèi)炎。EIE總體發(fā)病率較低，為0.04%～0.40%，占所有眼內(nèi)炎的2%～15%[1-2]。隨著糖尿病患者及侵入性治療的增加，EIE發(fā)病率呈上升趨勢。目前EIE尚無治療指南可循，如何管理好EIE患者一直存在爭議。雖然玻璃體切割手術(shù)可以迅速有效清除病原微生物、毒性產(chǎn)物和賴以生存的玻璃體[3]，但早期經(jīng)驗(yàn)性全身及玻璃體內(nèi)使用抗生素非常重要[4]。本文回顧性分析南通大學(xué)附屬醫(yī)院2020年10月—2023年7月收治的EIE患者21例（25眼）的臨床資料，從病原菌分布和藥敏結(jié)果探討更合理的抗生素使用，為治療菌血癥和眼部手術(shù)爭取時間。

1 ? 資料與方法

1.1 ? 一般資料 ? EIE患者21例（25眼），其中男性9例（11眼），女性12例（14眼），雙眼發(fā)病4例；發(fā)病年齡34～87歲，平均62.19±11.91歲；發(fā)熱8例，伴有全身疾病20例（95.24%），其中合并糖尿病19例（90.48%），單純乙型肝炎1例，糖尿病合并肝病10例，合并腫瘤2例，白血病1例，尿毒癥1例，長期口服激素1例；有明確眼外感染灶13例（61.90%），其中肝膿腫6例（28.57%），肺部感染5例（23.81%），霉菌性陰道炎1例，尿路感染支架置入術(shù)后1例。入院時最佳矯正視力：無光感11例（13眼），光感不確1例（1眼），光感（LP）2例（2眼），手動（HM）2例（3眼），指數(shù)（FC）4例（5眼），0.1 1例（1眼）。EIE診斷[4-5]：有發(fā)熱史、單眼或雙眼紅痛、視力減退、眼底滲出病灶、玻璃體混濁，應(yīng)考慮內(nèi)源性眼內(nèi)炎的可能。進(jìn)一步作全身檢查尋找原發(fā)病灶，對血液、潛在感染部位及玻璃體液進(jìn)行病原菌檢測。大手術(shù)后、免疫力低下或長期使用激素和抗生素者是EIE的高危人群，如出現(xiàn)發(fā)展迅速的葡萄膜炎應(yīng)高度懷疑眼內(nèi)炎。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除眼外傷、內(nèi)眼手術(shù)后以及角膜潰瘍等外源性因素所致的感染性眼內(nèi)炎和特殊感染所致的葡萄膜炎（如結(jié)核、梅毒和巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎等）。本研究遵循《赫爾辛基宣言》原則，經(jīng)南通大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2019-K068），患者均簽署知情同意書。

1.2 ? 病原菌檢測及藥物敏感試驗(yàn) ? 臨床診斷EIE后，進(jìn)行平坦部玻璃體腔穿刺或在玻璃體切割未打開灌注前抽取患者玻璃體液樣本，涂片作革蘭氏+吉姆薩染色，采用增菌肉湯培養(yǎng)基、血瓊脂培養(yǎng)基和Sabourand培養(yǎng)基進(jìn)行細(xì)菌、真菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。必要時作血液和眼外感染灶病原體培養(yǎng)。

1.3 ? 治療方法 ? 患者入院后予以靜脈滴注廣譜抗生素，局部頻點(diǎn)抗生素滴眼液?？股亟?jīng)驗(yàn)性使用以萬古霉素、第三代頭孢菌素或亞胺培南為主，后期根據(jù)病原菌培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整，真菌感染選擇氟康唑氯化鈉注射液靜滴和伊曲康唑口服。根據(jù)患者眼病嚴(yán)重程度及入院時有無光感和全身耐受性，行玻璃體腔藥物注射（intravitreal antibiotics，IVA），萬古霉素1～2 mg/0.1 mL和（或）頭孢他啶2.25 mg/0.1 mL或亞胺培南1～2 mg/0.1 mL，真菌感染選擇兩性霉素B脂質(zhì)體10 mg/0.1 mL。行玻璃體切除（pars plana vitrectomy，PPV）聯(lián)合硅油填充術(shù)，確定無功能眼后行眼內(nèi)容物剜除術(shù)。

1.4 ? 療效判定 ? 出院后眼科門診隨訪3～6個月，觀察患眼最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）的變化、眼壓、臨床癥狀和眼前后節(jié)炎癥控制情況，以末次隨訪為療效判定點(diǎn)。有效：視力提高或不變，臨床癥狀控制，前房和玻璃體積膿控制并消失；無效：視力下降喪失，臨床癥狀未能有效控制甚至加重，行眼內(nèi)容物剜除術(shù)。

2 ? 結(jié) ? ? ?果

2.1 ? 病原菌分布和藥敏結(jié)果 ? 病原菌檢測陽性15例，檢出率71.43%，其中玻璃體液檢測陽性11例，檢出率52.38%。革蘭陰性桿菌10例（肺炎克雷伯桿菌9例，大腸埃希菌1例），葡萄球菌3例（表皮葡萄球菌1例，金黃色葡萄球菌2例），真菌2例（白假絲酵母菌和博伊德假阿什利菌），4例雙眼轉(zhuǎn)移均為肺炎克雷伯桿菌感染。藥敏結(jié)果：肺炎克雷伯桿菌對阿米卡星、亞胺培南、氨曲南、頭孢他啶（其中1例為中介）、慶大霉素和美洛培南敏感；大腸埃希菌對阿米卡星、亞胺培南和美洛培南敏感，對第一、二、三代頭孢（頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢曲松）均耐藥；葡萄球菌對萬古霉素、左氧氟沙星和莫西沙星均敏感，對青霉素均耐藥；白假絲酵母菌對兩性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑均敏感，博伊德假阿什利菌無藥敏結(jié)果。

2.2 ? 治療效果 ? EIE患者21例中術(shù)前行IVA14例，手術(shù)行PPV+IVA+硅油填充6例、PPV+硅油填充1例，IVA1例，眼內(nèi)容物剜除術(shù)13例（15眼）。術(shù)后隨訪3～6月，1例失訪，治療有效8眼，其中5眼視力提高（1眼由0.1恢復(fù)至0.15，1眼由FC/40 cm恢復(fù)至0.06，1眼由HM/25 cm恢復(fù)至0.02，1眼由LP/眼前提高至FC/20 cm，1眼由FC/20 cm提高至FC/50 cm），3眼視力不變（2眼維持在HM/眼前，1眼維持在FC/20 cm）；治療無效16眼，其中1眼由FC/1米逐漸下降至無光感，15眼行眼內(nèi)容物剜除術(shù)，破壞性手術(shù)率達(dá)71.43%。

3 ? 討 ? ? ?論

EIE早期臨床表現(xiàn)往往缺乏特異性，本研究中8例（38.10%）患者首診科室不是眼科，有報(bào)道EIE的誤診率可高達(dá)16%～50%[6]。90.9%患者具有一種或多種易感因素[7-9]，包括免疫缺陷狀態(tài)（HIV、惡性腫瘤、血液病、器官移植）、慢性消耗性疾病（心臟病、肝病、腎衰竭、糖尿?。⒏腥拘约膊。ㄐ膬?nèi)膜炎、腦膜炎、肝膽感染病、尿路感染）以及導(dǎo)管留置等，本研究患者也存在多種合并癥、眼外感染等EIE危險因素，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。糖尿病是亞洲公認(rèn)的EIE首要潛在危險因素[7]，本研究中糖尿病患者占90.48%，61.90%患者確診存在眼外感染，其中主要為肝膿腫，其次為肺部感染，與以往研究結(jié)果一致[10-12]。肝膿腫是亞洲EIE最常見的感染源，而糖尿病與腹腔內(nèi)膿腫，特別與肝膿腫有關(guān)[7]，提示要加強(qiáng)對糖尿病和肝膽疾病人群的健康管理和眼部監(jiān)測。

EIE治療棘手，預(yù)后較差，本研究21例中15例因感染無法控制、眼球失去功能而行眼內(nèi)容物剜除術(shù)。所以一旦高度懷疑EIE，應(yīng)立即進(jìn)行全身及局部抗感染治療，必要時行IVA和或PPV手術(shù)治療，同時盡早送檢玻璃體液、房水、血液、穿刺液、痰液、尿液等標(biāo)本進(jìn)行病原菌檢測。眼內(nèi)液檢測病原菌陽性是診斷EIE的直接證據(jù)，其檢出率與取材部位、取材的量、是否用過抗菌藥物、送檢時間、實(shí)驗(yàn)操作等因素密切相關(guān)。EIE病原菌檢測最理想的取材標(biāo)本為玻璃體液和房水，檢出率為29%～53%[13]，本研究玻璃體液病原菌檢測檢出率為52.38%，結(jié)合血液、肝穿刺液和尿液培養(yǎng)，檢出率可提高至71.43%。

EIE致病菌在亞洲以革蘭陰性菌，尤其肺炎克雷伯桿菌多見，其次為銅綠假單胞菌和大腸桿菌，真菌以白色念珠菌多見[7-8，14]，本研究中病原菌分布符合上述規(guī)律。病原菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)耗時較長，為了及早初步確定病原菌菌種和治療方向，可先行革蘭氏和吉姆薩染色涂片。目前高通量檢測技術(shù)PCR和納米孔測序技術(shù)（NST）[15-16]可以有效縮短時間，提高檢測陽性率，為早期臨床病原學(xué)診斷提供支持。

EIE初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療為了能充分覆蓋常見革蘭陽性和陰性菌，IVA常推薦使用萬古霉素聯(lián)合頭孢他啶或阿米卡星[17]。因阿米卡星、慶大霉素等氨基糖苷類抗生素有視網(wǎng)膜毒性、黃斑缺血和視網(wǎng)膜血管梗死等副作用[18-19]，目前較少使用。多年來人們發(fā)現(xiàn)對頭孢他啶耐藥的菌株越來越多，11%～63%革蘭陰性菌性眼內(nèi)炎對頭孢他啶耐藥。有多家轉(zhuǎn)診中心對感染性眼內(nèi)炎的病原菌進(jìn)行藥敏檢測，發(fā)現(xiàn)亞胺培南對革蘭陰性菌有更好的敏感性[20-21]，且隨著時間推延，亞胺培南的敏感性有增加趨勢[22]。越來越多的患者使用亞胺培南球結(jié)膜下注射或IVA治療內(nèi)眼手術(shù)后多耐藥性肺炎克雷伯桿菌性眼內(nèi)炎以及對頭孢他啶耐藥的革蘭陰性菌性眼內(nèi)炎[23-25]。AGRAWAL等[26]通過局部頻點(diǎn)和重復(fù)玻璃體腔注射亞胺培南，成功治愈1例罕見的白內(nèi)障術(shù)后急性腸桿菌屬摩根氏菌感染性眼內(nèi)炎。哥倫比亞眼科轉(zhuǎn)診中心提出萬古霉素、莫西沙星或亞胺培南可作為眼內(nèi)炎的一線用藥[27]。

亞胺培南抗菌譜廣，能抑制革蘭陽性和陰性菌細(xì)胞壁合成，抗菌作用強(qiáng)，其良好的玻璃體內(nèi)滲透性優(yōu)于頭孢他啶和阿米卡星，引起眼內(nèi)炎癥也比頭孢他啶少[20]。在一項(xiàng)白化病家兔實(shí)驗(yàn)中IVA泰能（Tienam，亞胺培南制劑）0.1 mg、1 mg和2 mg，未發(fā)現(xiàn)任何兔視網(wǎng)膜功能（ERG和VEP）和形態(tài)學(xué)異常，在玻璃體內(nèi)未顯示劑量相關(guān)毒性。2 mg泰能相當(dāng)于亞胺培南0.98 mg，該濃度是抗菌有效劑量的500倍[28]。此外，亞胺培南靜脈用藥在玻璃體和眼后節(jié)亦有良好的穿透性[29]。亞胺培南雖然具有諸多優(yōu)勢，但并不是細(xì)菌性眼內(nèi)炎的一線用藥，這可能與頭孢他啶在西方國家仍具有良好的敏感性有關(guān)。有學(xué)者在玻璃體內(nèi)分別注射三種抗生素治療眼內(nèi)炎（頭孢他啶和萬古霉素，哌拉西林+他唑巴坦和萬古霉素，亞胺培南和萬古霉素），發(fā)現(xiàn)抗生素選擇不影響玻璃體切割率和患者最終視力[30]。隨著抗生素的廣泛使用，耐藥菌株的出現(xiàn)是一個全球性問題，也是革蘭陰性菌性眼內(nèi)炎管理中的新問題。

綜上所述，EIE主要為細(xì)菌感染，糖尿病、肝病、腫瘤、腎衰竭、白血病、長期口服激素和尿路感染是EIE的好發(fā)因素，眼外感染灶多見于肝膿腫和肺部感染。肺炎克雷伯菌是導(dǎo)致單、雙眼EIE的主要致病菌，發(fā)病快，預(yù)后差。玻璃體液仍是目前最理想的檢測病原菌的標(biāo)本。亞胺培南具有更廣的抗菌譜，聯(lián)合萬古霉素可用于EIE的早期經(jīng)驗(yàn)性治療，是否可以替代頭孢他啶作為首選藥物，還需進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] SPELTA S，DI ZAZZO A，ANTONINI M，et al. Does endogenous endophthalmitis need a more aggressive treatment［J］？ Ocul Immunol Inflamm，2021，29（5）：937-943.

[2] AREVALOJ F，JAP A，CHEES P，et al. Endogenous endophthalmitis in the developing world［J］. Int Ophthalmol Clin，2010，50（2）：173-187.

[3] 趙輝，韓金棟. 內(nèi)源性眼內(nèi)炎的臨床特征及玻璃體切割手術(shù)治療分析［J］. 中華眼底病雜志，2011，27（4）：377-378.

[4] 王偉，徐格致. 內(nèi)源性眼內(nèi)炎的診斷和治療［J］. 中華眼底病雜志，2003，19（5）：327-329.

[5] 李鳳鳴，謝立信. 中華眼科學(xué)（中冊）［M］. 3版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：2066-2068.

[6] 李科，趙敏. 轉(zhuǎn)移性眼內(nèi)炎的診治及研究進(jìn)展［J］. 中國實(shí)用眼科雜志，2008，26（3）：193-196.

[7] XIEC A，SINGH J，TYAGI M，et al. Endogenous endophthalmitis-A major review［J］. Ocul Immunol Inflamm，2023，

31（7）：1362-1385.

[8] CUNNINGHAME T，F(xiàn)LYNNH W，RELHAN N，et al. Endogenous endophthalmitis［J］. Ocul Immunol Inflamm，2018，

26（4）：491-495.

[9] TABATABAEI S A，SOLEIMANI M，MIRSHAHI R，et al. Culture-proven endogenous endophthalmitis： microbiological and clinical survey［J］. Int Ophthalmol，2020，40（12）：3521-3528.

[10] CHO H，SHINY U，SIEGELN H，et al. Endogenous endophthalmitis in the American and Korean population： an 8-year retrospective study［J］. Ocul Immunol Inflamm，2018，

26（4）：496-503.

[11] JACKSONT L，PARASKEVOPOULOS T，GEORGALAS I. Systematic review of 342 cases of endogenous bacterial endophthalmitis［J］. Surv Ophthalmol，2014，59（6）：627-635.

[12] 張馨月，徐麗，陳曉隆. 內(nèi)源性眼內(nèi)炎23例臨床分析［J］. 中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，50（7）：667-669.

[13] 孫士營，孫曉艷，陳豪，等. 感染性眼內(nèi)炎患者病原學(xué)檢測結(jié)果分析［J］. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92（1）：32-35.

[14] TIECCO G，LAURENDA D，MUL？魬 A，et al. Gram-negative endogenous endophthalmitis： a systematic review［J］. Microorganisms，2022，11（1）：80.

[15] 郝昕蕾，袁滿，陳劉貴，等. 18例內(nèi)源性眼內(nèi)炎患者的臨床特征和納米孔技術(shù)測序結(jié)果［J］. 中華眼底病雜志，2022，38（5）：396-399.

[16] LIZ Y，XUK Y Z，JIN W. Nanopore techniques as a potent tool in the diagnosis and treatment of endophthalmitis： a literature review［J］. Int J Ophthalmol，2022，15（12）：2009-2016.

[17] 桑福德. 熱病抗微生物治療指南［M］. 范洪偉，主譯. 48版. 北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2019：15.

[18] JACKSONT L，WILLIAMSONT H. Amikacin retinal toxicity［J］. Br J Ophthalmol，1999，83（10）：1199-1200.

[19] KARTASASMITA A，MONA S，ISKANDAR E，et al. Macular ischemia after intravitreal amikacin on patient with intraocular foreign body［J］. GMS Ophthalmol Cases，2017，7：Doc10.

[20] DAVEV P，PATHENGAY A，NISHANT K，et al. Clinical presentations，risk factors and outcomes of ceftazidime-resistant Gram-negative endophthalmitis［J］. Clin Exp Ophthalmol，2017，45（3）：254-260.

[21] FALAVARJANIK G，ALEMZADEHS A，HABIBI A，et al. Pseudomonas aeruginosaendophthalmitis： clinical outcomes and antibiotic susceptibilities［J］. Ocul Immunol Inflamm，2017，25（3）：377-381.

[22] GENTILER C，SHUKLA S，SHAH M，et al. Microbiological spectrum and antibiotic sensitivity in endophthalmitis： a 25-year review［J］. Ophthalmology，2014，121（8）：1634-1642.

[23] 臧思雯，牛勇毅，曹丹，等. 亞胺培南治療白內(nèi)障術(shù)后耐藥性肺炎克雷伯菌性眼內(nèi)炎1例［J］. 中國實(shí)用眼科雜志，2018，36（3）：264-265.

[24] SANGHI S，PATHENGAY A，JINDAL A，et al. Acute-onset postoperative endophthalmitis caused by multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae［J］. Clin Ophthalmol，2014，8：1783-1785.

[25] RELHAN N，F(xiàn)ORSTER R K，F(xiàn)LYNNH W. Endophthalmitis： then and now［J］. Am J Ophthalmol，2018，187：xx-xxvii.

[26] AGRAWAL K U，LIMAYE JOSHI K，GAD M. A rare case of fulminant acute postoperative Morganella morganiiendophthalmitis［J］. Ocul Immunol Inflamm，2023，31（1）：123-126.

[27] RANGEL C M，PARRA M M，CORRALES M I，et al. Endophthalmitis in ophthalmological referral centre in colombia： aetiology and microbial resistance［J］. Cesk Slov Oftalmol，2022，78（4）：160-173.

[28] LOEWENSTEIN A，ZEMEL E，LAZAR M，et al. Drug-induced retinal toxicity in albino rabbits： the effects of imipenem and aztreonam［J］. Invest Ophthalmol Vis Sci，1993，34（12）：3466-3476.

[29] GRZYBOWSKI A，TURCZYNOWSKA M，SCHWARTZS G，et al. The role of systemic antimicrobials in the treatment of endophthalmitis： a review and an international perspective［J］. Ophthalmol Ther，2020，9（3）：485-498.

[30] BARI A，CHAWLA R，MISHRA D，et al. Real-life comparison of three intravitreal antibiotic drug regimens in endophthalmitis［J］. Indian J Ophthalmol，2022，70（5）：1696-1700.

[收稿日期] 2023-12-16

（本文編輯 ? 王曉蘊(yùn)）