張嘯 劉劍剛

【摘要】射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭（HFpEF）的病理生理機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、晚期糖基化終末產(chǎn)物及其受體、冠狀動脈微血管炎癥等介導(dǎo)的細(xì)胞自噬、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及心臟能量代謝障礙等相關(guān)。高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動等均可通過各種信號途徑致使左心室心肌僵硬度增加、舒張期充盈受損等病理改變，最終導(dǎo)致HFpEF的發(fā)生。目前研究顯示能夠改善HFpEF預(yù)后的藥物主要為鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，而射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭的治療手段也并不適用于HFpEF，故通過對HFpEF合并癥進(jìn)行早期預(yù)防及治療，以控制HFpEF的發(fā)生發(fā)展顯得尤為重要?，F(xiàn)從HFpEF常見合并癥的病理機(jī)制及治療等方面進(jìn)行歸納，以期為HFpEF的臨床治療提供借鑒和指導(dǎo)。

【關(guān)鍵詞】射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭；高血壓；糖尿病；病理機(jī)制；治療方針

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.02.000

Pathophysiology and Treatment Strategies of Comorbidities in ?Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

ZHANG Xiao1，2，LIU Jiangang1

（1.Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， National Center for Clinical Cardiovascular Disease of Traditional Chinese Medicine， Beijing?100091， China;2.Graduate School of China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing?100700， China）

【Abstract】The pathophysiological mechanisms of heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF） are not yet fully understood. It is currently believed to be associated with cellular autophagy mediated by the renin-angiotensin-aldosterone system，advanced glycation end products-receptor for advanced glycation end products，coronary microvascular inflammation，oxidative stress，inflammatory response，and cardiac energy metabolism disorder.Hypertension，diabetes，coronary artery disease，and atrial fibrillation can lead to increased left ventricular myocardial stiffness and impaired diastolic filling through various pathways，promoting HFpEF.Current studies have shown that the drugs which can improve the prognosis of HFpEF are mainly sodium glucose cotransport protein 2 inhibitors，and the treatment of heart failure with reduced?ejection fraction?is not applicable to HFpEF，so it is important to control the development of HFpEF by early prevention and treatment of its comorbidities.This paper reviews the pathological mechanisms and treatment of the common comorbidities of HFpEF to help the clinical management of HFpEF.

【Keywords】Heart failure with preserved ejection fraction;Hypertension;Diabetes mellitus;Pathological mechanism;Treatment guidelines

目前，在大于65歲的心力衰竭（heart failure，HF）患者中，有約70%的射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者，且相對于射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭（heart failure with reduced?ejection fraction，HFrEF）的發(fā)病率，HFpEF每10年約增長10%[1]。HFpEF病因復(fù)雜，精準(zhǔn)診斷相對困難。HFpEF流行病學(xué)資料提示，高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動等是HFpEF的常見合并癥，深入研究HFpEF合并癥的病理生理機(jī)制對于HFpEF的預(yù)防治療和藥物研發(fā)具有重要的前瞻性意義。

從治療角度，2023年美國心臟病學(xué)會頒布了關(guān)于HFpEF管理的共識，推薦使用鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2i）、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、醛固酮受體拮抗劑等用于治療HFpEF[2]。HFpEF病因治療與合并癥管理的目標(biāo)是改善癥狀和預(yù)后，推薦在HFpEF病因分型基礎(chǔ)上，對病因與合并癥進(jìn)行針對性管理，根據(jù)相應(yīng)的指南進(jìn)行最佳治療。而SGLT2i是唯一明確能改善HFpEF患者預(yù)后的藥物，這提示應(yīng)當(dāng)重視并早期識別高血壓、糖尿病、冠心病及心房顫動伴隨HFpEF的情況，并積極采取有效的干預(yù)手段控制該合并癥的進(jìn)展。HFpEF的心血管合并癥包括缺血性心臟病、瓣膜性心臟病、肺動脈高壓、心房顫動和室性心律失常以及傳導(dǎo)障礙。而非心血管合并癥包括糖尿病、慢性腎病、肥胖、肺病、缺鐵和貧血、睡眠呼吸暫停、情緒障礙等。現(xiàn)主要?dú)w納和討論HF的潛在病因和主要合并癥的管理內(nèi)容，通過指南、專家共識及大型臨床流行病學(xué)研究結(jié)論闡述HFpEF合并相關(guān)疾病的病理機(jī)制及臨床特征，并進(jìn)行分類分析，以期總結(jié)歸類HFpEF合并癥的治療方針，現(xiàn)綜述如下。

1??HFpEF合并癥的發(fā)病機(jī)制

1.1??腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）通過誘導(dǎo)血管重建、增加心臟后負(fù)荷等，使得心臟肥大、心肌纖維化，從而導(dǎo)致舒張功能下降，對于高血壓、心房顫動及HF的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。血管緊張素Ⅱ水平升高可增加Rac 1/2 GTPase活性，誘導(dǎo)氧化氮合成酶產(chǎn)生活性氧[3]?；钚匝鯇?dǎo)致一氧化氮缺乏以造成內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞增殖，激活基質(zhì)金屬蛋白酶而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)重塑，造成心肌細(xì)胞的損傷，引起心臟舒張功能障礙，促進(jìn)了HFpEF的發(fā)生發(fā)展[4]。

1.2??晚期糖基化終末產(chǎn)物及其受體

糖尿病的慢性高糖狀態(tài)使得糖基化反應(yīng)過度從而產(chǎn)生過多的晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end product，AGE）與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）結(jié)合，抑制 Na+-K+-ATP酶的活性和氧化代謝，導(dǎo)致心肌細(xì)胞游離脂肪酸的堆積，產(chǎn)生脂肪毒性，對肌漿網(wǎng)的鈣攝取造成負(fù)向影響，使得心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，終致心肌細(xì)胞舒張功能障礙。此外晚期糖基化終末產(chǎn)物及其受體（advanced glycation end product-receptor for advanced glycation endproducts，AGEs-RAGE）還可通過上調(diào)Beclin1、BNIP3等基因，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬以激活心臟成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致心肌纖維化，損害心功能[5]。

1.3??微血管炎癥

Rush等[6]研究發(fā)現(xiàn)約91%的HFpEF患者合并冠狀動脈疾病或冠狀動脈微血管功能障礙。冠狀動脈微血管功能障礙限制了心肌的最大供血和供氧量，使得心肌細(xì)胞壞死、纖維化，形成心肌瘢痕，導(dǎo)致心室舒張功能障礙。與射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭患者相比，微血管內(nèi)皮功能障礙在HFpEF中更普遍，是HFpEF發(fā)生的早期標(biāo)志，且心肌活檢顯示HFpEF患者一氧化氮生物利用度降低[7]，影響NO-sGC-cGMP信號通路，環(huán)鳥苷酸濃度降低，影響了心臟氧利用以及心臟能量底物代謝的調(diào)節(jié)過程，導(dǎo)致了炎癥反應(yīng)及脂肪毒性的發(fā)生，進(jìn)一步影響心肌細(xì)胞功能[8]。

1.4??心肌能量代謝障礙

相較于正常心肌組織，肥胖的HFpEF患者心臟脂肪酸攝取和脂肪酸氧化不平衡，由此產(chǎn)生的脂質(zhì)過載導(dǎo)致甘油二酯、神經(jīng)酰胺、甘油三酯和其他脂質(zhì)物種在心肌內(nèi)過度堆積，造成脂毒性，而葡萄糖攝取降低和葡萄糖氧化減少，進(jìn)一步導(dǎo)致腺苷三磷酸產(chǎn)生缺陷[9]。長鏈脂肪酸會誘導(dǎo)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的過度表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1方向極化，減少抗炎M2巨噬細(xì)胞的比例，相反，短鏈脂肪酸和酮能減少單核細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB），并調(diào)節(jié)核苷酸結(jié)合域樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體來發(fā)揮局部抗炎效應(yīng)[10]，對HFpEF的發(fā)生發(fā)展起到抑制作用。

1.5??其他機(jī)制

胰島素抵抗是導(dǎo)致高血壓及2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的共同病理生理基礎(chǔ)，與HFpEF患者心功能惡化密切相關(guān)[11]，其使心肌消耗更多的游離脂肪酸，增加了心臟對缺血和壓力負(fù)荷的敏感性，促進(jìn)心臟重塑。在心房顫動發(fā)作后恢復(fù)期心肌成纖維細(xì)胞活性增加以及膠原蛋白、彈性蛋白纖維的沉積，促進(jìn)心肌纖維化，導(dǎo)致舒張功能出現(xiàn)障礙[12]，而被動充盈減少加之心房顫動發(fā)作期間喪失心房收縮又可導(dǎo)致相應(yīng)的搏出量減少，加重HF癥狀。

2??HFpEF的預(yù)防和治療

在藥物治療方面，近年來研究表明SGLT2i在治療HFpEF患者上取得了良好效果，且具有降糖、改善腎功能及降低心房顫動誘發(fā)率的作用，是首個改善HFpEF患者預(yù)后的藥物。研究[13]發(fā)現(xiàn)恩格列凈通過減少線粒體鈣超載和ROS的生成改善糖尿病和HFpEF患者的內(nèi)皮功能。還可抑制NF-κB，減少白細(xì)胞介素-1β及NLRP3炎性小體的激活，降低線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換（mitochondrial membrane permeability transition，MMPT），減輕腎小球硬化[14]。在吡非尼酮的二期臨床研究[15]中發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，其可減少細(xì)胞外容積，改善心肌纖維化，對HFpEF患者起到一定治療作用。心肌能量代謝也逐漸引起學(xué)者們的重視，被認(rèn)為是HFpEF的潛在治療靶點(diǎn)。一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)[16]顯示增加β-羥丁酸水平可減少NLPR3炎性小體的形成，并拮抗促炎細(xì)胞因子引發(fā)的線粒體功能障礙和纖維化，從而緩解HFpEF小鼠的心功能障礙。也有研究[17]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充丁酸鹽可抑制組蛋白去乙?；叩鞍琢姿崦?Cm及其編碼基因ppm1k的蛋白水平，增加支鏈氨基酸氧化分解，防治肥胖誘發(fā)的HFpEF。此外中藥提取物如白藜蘆醇被證明可以通過激活Sirt1、降低Smad3乙?；娃D(zhuǎn)錄活性，從而對HFpEF誘導(dǎo)的不良心臟重塑起到保護(hù)作用[18]，雖尚無大型臨床試驗(yàn)證明改善能量代謝及服用中藥提取物在HFpEF中的治療作用，但并不妨礙其為HFpEF的治療帶來希望。Adropin是一種由肝臟分泌的肽激素，可以降低血脂、血糖、血壓、改善胰島素抵抗和保護(hù)血管內(nèi)皮，被證明通過作用心肌細(xì)胞膜G蛋白偶聯(lián)受體19激活細(xì)胞內(nèi)MAPK-PDK4信號通路，從而發(fā)揮改善HFpEF的作用[19]。在手術(shù)治療方面，房室間隔分流器為HF，尤其是HFpEF治療的一項(xiàng)里程碑式技術(shù)，其可通過降低患者左心系統(tǒng)壓力治療HFpEF。但REDUCE LAP-HF Ⅱ結(jié)果發(fā)現(xiàn)在左室射血分?jǐn)?shù)≥40% 的HF患者總體人群中放置房室間隔分流器并未降低HF事件的總發(fā)生率或改善患者健康狀況[20]。

3??HFpEF合并癥的預(yù)防和治療

3.1??HFpEF合并高血壓的預(yù)防和治療

Schnelle等[21]研究評估了386例HFpEF患者使用螺內(nèi)酯或安慰劑治療一年后血漿樣本中的92種生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯可升高M(jìn)MPT等促進(jìn)心臟重塑的指標(biāo)，但也可以升高半乳凝素-9等抗動脈粥樣硬化標(biāo)志物的水平，故其在HFpEF中的作用機(jī)制及治療效果尚不明晰。Jackson等[22]認(rèn)為與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦使收縮壓的下降幅度更大，16周后，沙庫巴曲纈沙坦組抵抗性高血壓患者的收縮壓控制比例為47.9%，纈沙坦組為34.3%（OR=1.78，95% CI?1.30～3.43）。Ledwidge等[23]對250例高血壓合并HFpEF前期的患者進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示患者充盈壓指標(biāo)降低的情況下，沙庫巴曲纈沙坦可以增加患者的左心房容積指數(shù)。然而，還需要做更多的工作來了解沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF前期患者的長期獲益和風(fēng)險(xiǎn)狀況。Patel等[24]在OPTIMIZE-HF選取1?620例HFpEF患者，分析發(fā)現(xiàn)鈣通道阻滯劑與HFpEF患者的全因死亡率、HF住院率和全因住院率并不相關(guān)。而Wang[25]等納入3?440例HFpEF患者，平均隨訪3.4±1.7年后發(fā)現(xiàn)，服用鈣通道阻滯劑的患者全因死亡率、心血管和非心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯低于未服用鈣通道阻滯劑的患者。

3.2??HFpEF合并糖尿病的臨床治療方針

盡管多數(shù)降血糖藥在單藥或聯(lián)合治療中能夠提供良好的控制血糖和抑制氧化應(yīng)激的作用，但它們未能顯示出降低心血管死亡率的可能。噻唑烷二酮類藥物被發(fā)現(xiàn)能夠通過誘導(dǎo)合成CYP450s、激活趨化因子及炎癥反應(yīng)等對小鼠心肌細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用[26]。在2023年ACC HFpEF共識[2]中也指出禁用噻唑烷二酮類藥物治療合并糖尿病的HFpEF患者。亦有研究[27]顯示與使用口服降血糖藥相比，接受胰島素治療糖尿病合并HF的患者與死亡率、住院和再入院風(fēng)險(xiǎn)增加息息相關(guān)。二甲雙胍和二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑對HF的影響尚有爭議。有研究[28]顯示，二甲雙胍可通過使心肌腺苷酸活化的蛋白激酶活性正?；纳浦舅嵫趸蜏p輕氧化應(yīng)激而發(fā)揮防止左心室肥厚，改善心功能的作用。而Dia等[29]的實(shí)驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)二甲雙胍并不能阻止心肌細(xì)胞向肥厚和舒張功能障礙發(fā)展的進(jìn)程。DPP-4抑制劑通過抑制心臟代償機(jī)制，加重了心肌損傷[30]。Mu[31]等分析認(rèn)為與安慰劑或其他降血糖藥相比，DPP-4對2型糖尿病患者的腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）或N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平并沒有顯著的調(diào)節(jié)作用。但Zakaria[32]等卻發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑可減少線粒體應(yīng)激和細(xì)胞死亡，并通過降低心臟血管緊張素Ⅱ、增加血管緊張素1-7來改善心臟血流灌注，具有良好的心臟保護(hù)潛力。

當(dāng)前的降血糖藥治療HFpEF的研究熱點(diǎn)主要集中于SGLT2i和胰高糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1 RA）。Withaar等[33]通過研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可以改善HFpEF小鼠心臟代謝紊亂的狀態(tài)，減輕心肌肥厚和心肌纖維化癥狀，降低心房重量及鈉尿肽水平。近期臨床研究[34]結(jié)果顯示，無論是否伴有2型糖尿病，恩格列凈等SGLT2i均可改善HFpEF患者心功能，降低心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。故在糖尿病合并HFpEF的治療中，應(yīng)率先考慮SGLT2i及GLP-1 RA的使用。

3.3??HFpEF合并冠心病的臨床治療原則

在血脂管理方面，黃鑫濤等[35]研究發(fā)現(xiàn)高劑量瑞舒伐他汀可能通過抗炎、抗心肌纖維化等機(jī)制改善HFpEF患者的心室重塑、心室舒張功能及心功能，降低主要不良心血管事件發(fā)生率，且不增加不良反應(yīng)。對于C反應(yīng)蛋白水平升高的EF≥40%的HF患者，使用他汀類藥物的患者的生存趨勢更優(yōu)，能夠降低缺血性心臟病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[36]。故他汀類藥物或許可以通過降脂、抗炎等作用對心血管疾病起到一定的預(yù)防和治療作用。

3.4??心房顫動伴HFpEF的臨床治療

SGLT2i及沙庫巴曲纈沙坦對心房顫動也有一定治療作用。有研究[37]表明達(dá)格列凈能將房顫事件的風(fēng)險(xiǎn)降低約19%。Li等[38]一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦可通過抑制膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ、NT-proBNP、Ca2+濃度等的增加及ICaL密度的下降來治療房顫。而對于手術(shù)治療，Zhu[39]等一項(xiàng)meta分析顯示，與藥物治療相比，射頻消融在改善心房顫動合并HF患者左室射血分?jǐn)?shù)、心功能和運(yùn)動能力方面效果更佳。

4??總結(jié)與展望

當(dāng)前研究主要認(rèn)為HFpEF的發(fā)生與RAAS系統(tǒng)、AGEs-RAGE、冠狀動脈微血管炎癥等介導(dǎo)的細(xì)胞自噬、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及心臟能量代謝障礙相關(guān)。血糖升高導(dǎo)致AGEs-RAGE的表達(dá)增強(qiáng)，生成過量活性氧，激活NF-κB并釋放白細(xì)胞介素-6、TNF-α等，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，引起線粒體功能障礙，還可引起脂質(zhì)代謝紊亂，并導(dǎo)致腎系膜細(xì)胞損傷、血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞及心肌細(xì)胞的功能障礙，促進(jìn)肥胖、腎功能不全、冠心病、房顫、HFpEF等的發(fā)生[40-43]。HFpEF機(jī)制復(fù)雜，合并癥之間相互影響，共同促進(jìn)HFpEF的發(fā)生發(fā)展，見圖1。

注：LVEF，左室射血分?jǐn)?shù)；E/e，二尖瓣口血流速度的峰值/二尖瓣環(huán)運(yùn)動速度的峰值；PCWP，肺毛細(xì)血管楔壓；LVEDP，左心室舒張末期壓力；1 mm Hg=0.133 3 kPa。

圖1?HFpEF常見并發(fā)癥及病理機(jī)制

HFpEF患者常合并多種疾病，由多種病理生理紊亂導(dǎo)致HFpEF的發(fā)生和發(fā)展，因此可能需要聯(lián)合使用多種藥物才能有效減緩疾病的發(fā)展。除SGLT-2i外，吡非尼酮和支鏈氨基酸氧化激動劑、短鏈脂肪酸等改善心肌能量代謝的藥物也給HFpEF的治療帶來希望。臨床需要盡早識別高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動等HFpEF合并癥并及時進(jìn)行評估，判斷其與HFpEF轉(zhuǎn)歸預(yù)后的相關(guān)性，進(jìn)行合理預(yù)防診斷及遵循相關(guān)指南進(jìn)行治療。

利益沖突?所有作者均聲明不存在利益沖突

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收稿日期：2023-07-07