盛建龍 劉妮娜

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院1心血管內(nèi)科，2內(nèi)分泌科 （合肥 230601）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê?jiǎn)稱冠心?。?dǎo)致的急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是心血管疾病所致死亡最主要的病因之一［1］。高尿酸血癥在AMI的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中的作用日益引起重視［2］。TALPUR等［3］平均隨訪4年的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)癥狀高尿酸血癥患者AMI發(fā)病率高于對(duì)照組（1.6%vs.0.7%）。況且，高尿酸血癥增加接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后AMI患者的遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)（34.1%vs.21.5%）［4］。但是也有研究［5］未發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與AMI的不良預(yù)后相關(guān)。所以在高尿酸血癥與AMI發(fā)病和預(yù)后的相關(guān)性問(wèn)題上目前仍存在爭(zhēng)議，現(xiàn)將高尿酸血癥與AMI關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 高尿酸血癥與AMI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)

尿酸（uric acid，UA）是內(nèi)源性嘌呤代謝產(chǎn)物，由黃嘌呤經(jīng)黃嘌呤氧化酶作用后產(chǎn)生。由于人體缺乏尿酸酶，尿酸不能轉(zhuǎn)化為尿囊素，導(dǎo)致人體中血尿酸（serum uric acid，SUA）水平高于其他哺乳動(dòng)物［6］。尿酸生成增多或排泄障礙導(dǎo)致高尿酸血癥，可引起痛風(fēng)，并影響腎臟功能。高尿酸血癥是指正常飲食狀態(tài)下，不同時(shí)間2次檢測(cè)空腹SUA水平男性＞ 420 μmol/L（7 mg/dL），女性＞ 360 μmol/L（6 mg/dL）［7］。該病在中國(guó)的發(fā)病率約 6.4%，美國(guó)的發(fā)病率約20%［8-9］。高尿酸血癥在我國(guó)目前已成為繼糖尿病之后又一常見(jiàn)代謝性疾?。?0］，并已成為心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一［2，11］。

尿酸對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響存在兩面性，其生理濃度下有一定的抗氧化作用［12］。同時(shí)，尿酸作為鐵離子螯合劑，抑制鐵參與的氧化，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起到保護(hù)作用［13］。然而，過(guò)高的SUA通過(guò)降低內(nèi)皮一氧化氮合酶活性和一氧化氮（nitric oxide，NO）釋放，降低NO的生物利用度，損害內(nèi)皮細(xì)胞功能，影響動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展［14］。TALPUR等［3］基于無(wú)心血管疾病和心血管疾病危險(xiǎn)因素人群的觀察性研究，平均隨訪4年，發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀高尿酸血癥患者AMI發(fā)生率高于對(duì)照組（1.6%vs.0.7%）。TIAN等［15］納入71 449例患者的大型前瞻性觀察性研究中，在2年的隨訪期間測(cè)定SUA水平，根據(jù)基線和隨訪時(shí)血尿酸水平，將患者分為四類：（1）持續(xù)低水平SUA組；（2）SUA水平升高組；（3）SUA水平降低組；（4）持續(xù)高水平SUA組。隨訪研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)高水平SUA是患者發(fā)生AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，發(fā)病率為2.7/1 000人年。提示基線及持續(xù)的高尿酸血癥可作為AMI發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 高尿酸血癥影響AMI患者預(yù)后

高尿酸血癥不但是AMI發(fā)病的危險(xiǎn)因素，而且與AMI患者的不良預(yù)后相關(guān)［16-17］。KU?MA等［16］納入549例急性非ST段抬高的急性心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTMI）患者的研究發(fā)現(xiàn)，SUA水平升高的患者與對(duì)照組比較，具有1.5倍高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。LAZZERI等［18］觀察了466例接受急診PCI治療的急性ST段抬高型心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI）患者SUA和住院死亡率之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)SUA ＞ 6.5 mg/dL與較高的住院期間病死率相關(guān)（OR= 3.9，P＜ 0.001）。KAYA等［17］觀察2 249例接受急診PCI治療的STEMI患者的SUA與短期和長(zhǎng)期死亡率之間的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥患者的住院期間病死率和長(zhǎng)期病死率均顯著高于SUA正?；颊撸ǚ謩e為9%vs.2%，10%vs.4%，均P＜ 0.001）。上述研究提示高尿酸血癥是AMI患者PCI術(shù)后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

但是，也有些研究［5，19］未能發(fā)現(xiàn)SUA與AMI不良結(jié)局之間的相關(guān)性。LAZZERI等［19］納入856例STEMI患者的研究中發(fā)現(xiàn)SUA水平每增加1 mg/dL與STEMI患者重癥監(jiān)護(hù)病房?jī)?nèi)較高的病死率相關(guān)（UA每升高1 mg/dL，OR= 1.24，P＜ 0.05）。然而，當(dāng)調(diào)整腎功能和肌鈣蛋白影響因素后，SUA不再與早期病死率的增加相關(guān)（UA每升高 1 mg/dL，OR= 1.02，P= 0.85）。這提示高尿酸血癥和其合并的其他心血管危險(xiǎn)因素，比如糖尿病、高血壓、腎功能異常、肥胖、高炎癥反應(yīng)等［20］，共同增加了AMI患者不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。盡管不是所有的高尿酸血癥對(duì)AMI患者預(yù)后影響的研究結(jié)果都一致，但大多數(shù)研究表明，在AMI患者中，特別是接受PCI治療的AMI患者中，SUA水平升高與AMI不良結(jié)局相關(guān)，而這種預(yù)測(cè)價(jià)值存在閾值效應(yīng)。既往研究發(fā)現(xiàn)的SUA預(yù)測(cè)AMI不良預(yù)后的閾值在6.5 ～ 7.0 mg/dL之間。因此，SUA作為一種容易獲得的生物標(biāo)志物，可以幫助我們對(duì)AMI患者進(jìn)行短期和長(zhǎng)期預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層。

3 高尿酸血癥影響AMI預(yù)后的可能機(jī)制

LIU等［21］在ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥可以增加主動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、脂質(zhì)堆積，斑塊內(nèi)細(xì)胞的凋亡，抑制細(xì)胞自噬，增大動(dòng)脈粥樣硬化斑塊壞死核心和降低斑塊膠原纖維結(jié)締組織比例，進(jìn)而增加斑塊體積和易損性。高尿酸還可以縮短小鼠的活化部分凝血活酶時(shí)間和凝血酶原時(shí)間，降低了組織纖溶酶原激活物水平，增加了血栓形成風(fēng)險(xiǎn)［22］。KOBAYASHI等［23］在急性冠脈綜合征患者（其中95%的患者是STEMI或NSTEMI）中使用光學(xué)相干斷層掃描的研究表明，與沒(méi)有高尿酸血癥的患者相比，在高尿酸血癥患者中更容易觀察到冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂和紅色血栓形成。MANDURINO-MIRIZZI等［24］在2 369例行急診PCI治療的STEMI患者的研究中發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥患者具有較高入院時(shí)的C-反應(yīng)蛋白水平，和較高的PCI術(shù)后24 h和48 h的中性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值水平，反映了高尿酸血癥患者具有較高的炎癥反應(yīng)狀態(tài)。

MANDURINO-MIRIZZI等［25］在101例接受急診PCI治療的STEMI患者中探索了SUA水平和心肌梗死面積大小之間的關(guān)系，在STEMI急性期（3 ～ 5 d）和隨訪期（4 ～ 6個(gè)月）行心臟磁共振檢查（cardiac magnetic resonance，CMR）。在急性CMR成像中，他們發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥組（SUA ≥ 6.8 mg/dL）比正常尿酸組患者組有較大的延遲增強(qiáng)體積［（42.3 ± 22.0）mLvs.（29.1 ± 15.0）mL，P＜ 0.01］。提示尿酸升高組的心肌梗死面積較對(duì)照組增加了30%。隨訪期間CMR評(píng)估的心肌梗死面積在尿酸升高組仍高于尿酸正常組。分析其原因發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥組PCI術(shù)后的TIMI（thrombolytic in myocardial infarction）血流分級(jí)與正常尿酸對(duì)照組沒(méi)有差異，但是反映心肌微循環(huán)灌注的心肌灌注分級(jí)（myocardial blush grade，MBG）不良患者（定義為MBG ＜ 2）的比例在高尿酸血癥組高于正常尿酸組（44.4%vs.13.6%，P＜ 0.05）。平均隨訪7.3年，高尿酸患者組具有較高的病死率（18.8%vs.2.4%，P＜ 0.05）。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)表明高尿酸血癥對(duì)心肌梗死面積的影響主要在AMI急性期，高尿酸血癥可能通過(guò)降低心肌微循環(huán)灌注，增加AMI急性期心肌缺血再灌注損傷導(dǎo)致心肌梗死面積增大。上述研究提示高尿酸血癥可能會(huì)通過(guò)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病變進(jìn)展，增加斑塊的不穩(wěn)定性，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成，增加機(jī)體炎癥，降低PCI術(shù)后心肌灌注，增加心肌梗死范圍，降低左心室射血分?jǐn)?shù)，惡化心功能，影響AMI患者預(yù)后［26］。

4 降尿酸治療對(duì)AMI發(fā)病和預(yù)后的影響

高尿酸血癥可以引起痛風(fēng)發(fā)作、關(guān)節(jié)炎、腎結(jié)石，指南建議對(duì)于高尿酸血癥合并痛風(fēng)，或者無(wú)癥狀高尿酸血癥SUA水平≥ 540 μmol/L（9 mg/dL）的患者建議給予降尿酸治療［27］。非選擇性的黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇和選擇性的黃嘌呤氧化酶抑制劑非布司他是臨床常用的降尿酸藥物。

MACKENZIE等［28］在多中心，前瞻性，隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的ALL-HEART研究中，別嘌呤在年齡60歲以上未合并痛風(fēng)的缺血性心臟患者中應(yīng)用，未能降低非致命性心肌梗死、卒中，及心血管原因的死亡等主要終點(diǎn)事件發(fā)生率（11.0%vs.11.3%，P= 0.65）和全因死亡率（10.1%vs.10.6%，P= 0.77）。近期發(fā)表的關(guān)于別嘌醇治療合并高尿酸血癥的AMI患者的臨床研究也未發(fā)現(xiàn)別嘌醇治療具有臨床終點(diǎn)事件的獲益［29］。有關(guān)于非布司他治療高尿酸血癥的meta分析研究［30］未能發(fā)現(xiàn)非布司他治療可以降低AMI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。雖然高尿酸血癥是AMI發(fā)病和不良預(yù)后的影響因素，但是使用降尿酸藥物治療高尿酸血癥的研究未發(fā)現(xiàn)明顯的臨床獲益，可能與降尿酸藥物本身可能存在的心血管副作用有關(guān)［31］，所以仍需要探尋更為安全的降尿酸藥物［32］。EMPEROR-Reduced研究［33］證實(shí)了鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter-2 inhibition，SGLT2i）恩格列凈的降尿酸作用。然而，該研究事后分析發(fā)現(xiàn)恩格列凈在預(yù)防心血管終點(diǎn)事件方面的獲益，既獨(dú)立于基線血尿酸水平，也獨(dú)立于治療4周后的血尿酸水平變化，提示其在降低心血管死亡和心衰惡化住院風(fēng)險(xiǎn)方面的獲益與其降尿酸作用無(wú)關(guān)。SGLT2i治療AMI合并高尿酸血癥是否有一定的臨床獲益需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

5 總結(jié)與展望

較多的臨床研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是AMI發(fā)病和預(yù)后不良的影響因素［3-4，15-17，34］，機(jī)制研究提示高尿酸血癥可能通過(guò)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊進(jìn)展、血栓高凝狀態(tài)、炎癥、微循環(huán)栓塞、增加心肌梗死面積等機(jī)制惡化AMI患者病情，從而影響其預(yù)后?；蚨鄳B(tài)性有可能是高尿酸血癥與AMI相關(guān)關(guān)系的關(guān)聯(lián)因素［35］。降尿酸藥物別嘌醇和非布司他雖然可以降低血尿酸水平，但目前還沒(méi)有有力的證據(jù)證明這些藥物在治療高尿酸血癥的同時(shí)可以明顯降低AMI發(fā)病率和死亡率。雖然SGLT2i藥物恩格列凈治療可以降低SUA和心血管事件，但事后分析發(fā)現(xiàn)恩格列凈的心血管獲益獨(dú)立于SUA下降。所以，目前仍需要更多的研究在細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)層面進(jìn)一步證實(shí)高尿酸血癥對(duì)AMI發(fā)病和不良預(yù)后的因果關(guān)系，并研發(fā)新的藥物在適度控制尿酸水平的同時(shí)降低心血管事件發(fā)生率。