潘立棟 呂強(qiáng) 王飛飛 韓震海 王蘭

摘要 目的：分析慢性心力衰竭病人血清微小核糖核酸-487b（miR-487b）表達(dá)水平及其與心肌重構(gòu)的關(guān)系。方法：選取2019年10月—2021年10月西安高新醫(yī)院收治的96例慢性心力衰竭病人作為研究組，按照紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)將病人分為Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)22例，Ⅲ級(jí)41例，Ⅳ級(jí)33例；另選取同期在同一所醫(yī)院體檢的健康者102名作為對照組。采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（qRT-PCR）法檢測所有研究對象血清miR-487b表達(dá)水平。比較研究組與對照組血清miR-487b表達(dá)水平及研究組不同心功能分級(jí)病人血清miR-487b表達(dá)水平。采用Pearson法分析慢性心力衰竭病人血清miR-487b表達(dá)水平與心肌重構(gòu)指標(biāo)［包括左室重構(gòu)指數(shù)（LVRI）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心房內(nèi)徑（LAD）、左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、左室后壁厚度（LVPW）］的關(guān)系。結(jié)果：研究組血清miR-487b表達(dá)水平低于對照組（P＜0.001）；研究組LVEDD、LAD、LVMI、LVPW均高于對照組（P＜0.001），LVRI低于對照組（P＜0.001）。研究組心功能Ⅳ級(jí)病人LVEDD、LAD、LVMI、LVPW均高于Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)病人（P＜0.05），miR-487b表達(dá)水平、LVRI均低于Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)病人（P＜0.05）；Ⅲ級(jí)病人LVEDD、LAD、LVMI、LVPW均高于Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)病人（P＜0.05），miR-487b表達(dá)水平、LVRI均低于Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)病人（P＜0.05）。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，慢性心力衰竭病人血清miR-487b與LAD、LVMI、LVPW均呈負(fù)相關(guān)（r值分別為－0.578、－0.502、－0.514，P＜0.001），與LVRI呈正相關(guān)（r＝0.464，P＜0.001）。結(jié)論：慢性心力衰竭病人血清miR-487b表達(dá)水平降低，且與心肌重構(gòu)密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞 慢性心力衰竭；微小核糖核酸-487b；心肌重構(gòu)；心功能指標(biāo)；心功能分級(jí)

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.05.004

Serum miR-487b Expression in Patients with Chronic Heart Failure and Its Relationship with Myocardial Remodeling

PAN Lidong， LYU Qiang， WANG Feifei， HAN Zhenhai， WANG Lan

Xi′an Gaoxin Hospital， Xi′an 710000， Shaanxi， China

Corresponding Author HAN Zhenhai， E-mail： sea95527@sina.com

Abstract Objective：To investigate the serum microRNAs 487b（miR-487b） expression in patients with chronic heart failure and its relationship with myocardial remodeling.Methods：Ninety-six patients with chronic heart failure were selected as the study group.According to the heart function classification of New York Heart Association，the patients were divided into grade Ⅰ or Ⅱ（22 cases），grade Ⅲ（41 cases） and grade Ⅳ（33 cases），while 102 healthy individuals were selected as the control group.The serum miR-487b expression was detected by real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction（qRT-PCR）.The serum miR-487b expression were compared between the study group and the control group，and the serum miR-487b expression in patients with different cardiac function grades was compared.Pearson method was used to analyze the relationship between serum miR-487b expression level and myocardial remodeling indexes，including left ventricular remodeling index（LVRI），left ventricular end-diastolic diameter（LVEDD），left atrial diameter（LAD），left ventricular mass index（LVMI），and left ventricular posterior wall thickness（LVPW） in patients with chronic heart failure.Results：The serum miR-487b expression in the study group was lower than that in the control group（P＜0.001）.The LVEDD，LAD，LVMI and LVPW of the study group were higher than those of the control group（P＜0.001），and the LVRI of the study group was lower than that of the control group（P＜0.001）.In the study group，LVEDD，LAD，LVMI and LVPW of grade Ⅳ patients were higher than those of grade Ⅰ or Ⅱ and grade Ⅲ（P＜0.05），and the serum miR-487b expression and LVRI were lower than those of grade Ⅰ or Ⅱ and grade Ⅲ（P＜0.05）.The LVEDD，LAD，LVMI and LVPW of grade Ⅲ patients were higher than those of grade Ⅰ or Ⅱ（P＜0.05），and the serum miR-487b expression and LVRI were lower than those of grade Ⅰ or Ⅱ（P＜0.05）.The results of Pearson analysis showed that serum miR-487b was negatively correlated with LAD，LVMI and LVPW（r values were －0.578，－0.502 and －0.514，P＜0.001） and positively correlated with LVRI（r＝0.464，P＜0.001） in patients with chronic heart failure.Conclusion：The serum miR-487b expression were decreased in patients with chronic heart failure and it was closely associated with myocardial remodeling.

Keywords chronic heart failure; microRNA-487b; myocardial remodeling; cardiac function indexes; cardiac function classification

基金項(xiàng)目 西安市科技計(jì)劃項(xiàng)目［No.20YXJ003（2）］

作者單位 1.西安高新醫(yī)院（西安? 710000）；2.西安市第一醫(yī)院

通訊作者 韓震海，E-mail：sea95527@sina.com

引用信息 潘立棟，呂強(qiáng)，王飛飛，等.慢性心力衰竭病人血清miR-487b表達(dá)水平及其與心肌重構(gòu)的關(guān)系［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（5）：795-798.

慢性心力衰竭是由于各種器質(zhì)性或功能性心臟疾病造成心室充盈、射血能力下降的一種臨床綜合征，嚴(yán)重影響病人日常生活和健康安全［1-2］。有研究顯示，心肌重構(gòu)是貫穿于慢性心力衰竭發(fā)展中的病理生理過程，抑制心肌重構(gòu)是早期治療慢性心力衰竭的關(guān)鍵措施［3］。微小核糖核酸（miRNA）是細(xì)胞生長、分化、凋亡等過程的重要調(diào)節(jié)因子，在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，參與心肌細(xì)胞凋亡、心肌重構(gòu)等病理生理過程［4-6］。Welten等［7］研究報(bào)道，缺血后抑制miR-487b表達(dá)可促進(jìn)側(cè)支動(dòng)脈直徑增加和毛細(xì)血管生成，有助于心血管事件后血流恢復(fù)。劉一等［8］研究指出，慢性心力衰竭病人和大鼠血清miR-487b表達(dá)均下降，miR-487b可抑制心肌纖維化，發(fā)揮保護(hù)心臟的作用，推測血清miR-487b可能與慢性心力衰竭病人心肌重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。本研究通過分析慢性心力衰竭病人血清miR-487b表達(dá)水平變化，探討其與心肌重構(gòu)的關(guān)系，旨在為慢性心力衰竭病人的治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批后，選取2019年10月—2021年10月西安高新醫(yī)院收治的96例慢性心力衰竭病人作為研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性心力衰竭基層診療指南》［9］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，確診為慢性心力衰竭；病程＞6個(gè)月；所有病人均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急慢性感染、惡性腫瘤；合并心臟瓣膜病、肺動(dòng)脈栓塞；近期接受介入術(shù)治療；近期發(fā)生急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛；肝、腎等重要器官功能不全。研究組96例，男55例，女41例；年齡45～76（64.42±8.12）歲；體質(zhì)指數(shù)22.45～27.76（25.14±1.56）kg/m2；原發(fā)疾病類型：冠心病23例，高血壓性心臟病30例，糖尿病性心肌病24例，缺血性心臟病19例。根據(jù)心功能分級(jí)分為Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)22例，Ⅲ級(jí)41例，Ⅳ級(jí)33例。另選取同期在同一所醫(yī)院體檢的健康者102名作為對照組，男57名，女45名；年齡46～78（64.71±8.26）歲；體質(zhì)指數(shù)21.37～27.42（24.84±1.43）kg/m2。對照組與研究組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

病情嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［10］：按照紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)，Ⅰ級(jí)為日?；顒?dòng)不受限制，無心力衰竭癥狀；Ⅱ級(jí)為日常活動(dòng)稍受限制，出現(xiàn)輕度乏力、呼吸困難等癥狀，休息后可緩解；Ⅲ級(jí)為日?；顒?dòng)明顯受限，輕度活動(dòng)即出現(xiàn)乏力、呼吸困難等癥狀；Ⅳ級(jí)休息時(shí)出現(xiàn)上述心力衰竭癥狀，無法進(jìn)行任何體力活動(dòng)。

1.2 方法

1.2.1 血清miR-487b檢測方法

采集研究組與對照組空腹外周血5 mL，置于無菌抗凝管中，在4 h內(nèi)將血液樣本置入150C型低速離心機(jī)（購自北京白洋醫(yī)療器械有限公司），以4 000 r/min離心5 min分離血清，取上清液后，統(tǒng)一置于－80 ℃冰箱中保存待測。采用RNA提取試劑盒（購自上海晶抗生物工程有限公司）和TRIzol裂解抽提法提取總RNA，鑒定純度和完整性后采用Fermentas逆轉(zhuǎn)錄試劑盒（購自上海晶抗生物工程有限公司）進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄，反應(yīng)條件：15 ℃ 30 min，45 ℃ 30 min，86 ℃ 5 min。使用熒光定量PCR儀（購自南京貝登電子商務(wù)有限公司）進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（qRT-PCR），miR-487b正向引物序列為5′-TGCGGAATCGTACAGGGTCATCCA-3′，反向引物序列為5′-CCAGTGCAGGGTCCCAGGT-3′；內(nèi)參U6正向引物序列為5′-GCGCGTCGTGAAGCGTTC-3′，反向引物序列為5′-GTGCAGGGTCCGAGGT-3′；反應(yīng)條件：95 ℃ 5 min，90 ℃ 20 s，60 ℃ 40 s，72 ℃ 25 s，共40個(gè)循環(huán)，應(yīng)用2－△△Ct法計(jì)算miR-487b表達(dá)水平。記錄并比較研究組與對照組血清miR-487b表達(dá)水平及不同心功能分級(jí)病人血清miR-487b表達(dá)水平。

1.2.2 心肌重構(gòu)指標(biāo)檢查

采用飛利浦EPIQ 5超聲診斷儀對研究組和對照組行超聲心動(dòng)圖檢查，測定左室重構(gòu)指數(shù)（LVRI）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心房內(nèi)徑（LAD）、左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、左室后壁厚度（LVPW）。記錄并比較研究組不同心功能分級(jí)病人心肌重構(gòu)指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)

比較研究組與對照組血清miR-487b表達(dá)水平、心肌重構(gòu)指標(biāo)及不同心功能分級(jí)病人血清miR-487b水平及心肌重構(gòu)指標(biāo)變化；采用Pearson相關(guān)性分析血清miR-487b水平與慢性心力衰竭病人心肌重構(gòu)的關(guān)系，記錄相關(guān)系數(shù)（r）值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多樣本比較采用單因素方差分析和SNK-q檢驗(yàn)；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)性分析慢性心力衰竭病人血清miR-487b水平與心肌重構(gòu)的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究組與對照組血清miR-487b表達(dá)水平

研究組血清miR-487b表達(dá)水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。詳見表1。

2.2 研究組與對照組心肌重構(gòu)指標(biāo)比較

研究組LVEDD、LAD、LVMI、LVPW均高于對照組（P＜0.001），LVRI低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。詳見表2。

2.3 不同心功能分級(jí)病人血清miR-487b水平及心肌重構(gòu)指標(biāo)比較

不同心功能分級(jí)病人血清miR-487b、LVRI、LVEDD、LAD、LVMI、LVPW比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。Ⅳ級(jí)病人LVEDD、LAD、LVMI、LVPW均高于Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)（P＜0.05），miR-487b、LVRI低于Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)（P＜0.05）；Ⅲ級(jí)病人LVEDD、LAD、LVMI、LVPW均高于Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)（P＜0.05），miR-487b、LVRI低于Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 慢性心力衰竭病人血清miR-487b水平與心肌重構(gòu)的相關(guān)性

Pearson分析結(jié)果顯示，慢性心力衰竭病人血清miR-487b與LAD、LVMI、LVPW均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.001），與LVRI呈正相關(guān)（P＜0.001）。詳見表4。

3 討 論

隨著我國人口老齡化的加劇，冠心病等心臟疾病發(fā)病率呈明顯上升趨勢，慢性心力衰竭病人數(shù)量日益增加，流行病學(xué)調(diào)查顯示，2021年該病在我國的發(fā)病率約為0.9%［11］。慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制是心肌重構(gòu)，心肌收縮能力下降，能量供應(yīng)無法滿足機(jī)體的需求，引起心肌組織發(fā)生改變，最終導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生發(fā)展［12］。miRNA作為轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，參與多種病理過程［13］，但關(guān)于血清miR-487b與心肌重構(gòu)的具體關(guān)系仍需進(jìn)一步研究明確。

本研究結(jié)果顯示，慢性心力衰竭病人血清miR-487b表達(dá)低于對照組，且miR-487b水平隨著病人心功能分級(jí)程度加重而降低，提示血清miR-487b表達(dá)與慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展相關(guān)。miRNA是具有調(diào)節(jié)功能的非編碼RNA，其中miR-487b由14q32.31基因編碼，除在細(xì)胞分化、凋亡中發(fā)揮作用，還可通過多種信號(hào)通路調(diào)控心肌細(xì)胞的生理功能［14］。Kaur等［15］研究報(bào)道，在心血管生物學(xué)中包括miR-487a在內(nèi)的多種miRNA調(diào)節(jié)和控制各種生物過程，包括心臟的發(fā)育、心臟功能的維持，與多種心血管疾病有關(guān)。有研究顯示，miR-487b通過抑制白細(xì)胞介素-33/生長抑素2信號(hào)通路，減少慢性心力衰竭大鼠模型細(xì)胞凋亡、纖維化，在慢性心力衰竭大鼠模型中表達(dá)顯著減少［16］，說明miR-487b與心肌細(xì)胞病變相關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，研究組LVEDD、LAD、LVMI、LVPW均高于對照組，且隨著病人心功能分級(jí)程度加重而增加；LVRI低于對照組，且隨著病人心功能分級(jí)程度加重而減小，提示心肌重構(gòu)情況與慢性心力衰竭發(fā)展程度相關(guān)。心肌重構(gòu)是由一系列復(fù)雜的細(xì)胞機(jī)制造成心肌結(jié)構(gòu)、功能變化，臨床多見心室容量增加、心室形狀改變、橫徑增加等，心功能損傷越重，心肌重構(gòu)程度越嚴(yán)重［17］。心肌重構(gòu)貫穿慢性心力衰竭發(fā)展的全過程，心血管疾病初期，由于心功能受損，為維持正常器官血液灌注，發(fā)生心肌重構(gòu)，隨著病情持續(xù)發(fā)展，造成心室擴(kuò)張，形成惡性循環(huán)，最終加重慢性心力衰竭甚至死亡［18］。LVRI、LVEDD、LAD、LVMI、LVPW均為臨床評價(jià)心肌重構(gòu)的常用指標(biāo)，高敏等［19］研究顯示，慢性心力衰竭病人LVEDD、LVMI、LVPW均高于健康者，且隨心功能分級(jí)程度加重而升高；LVRI低于健康者，且隨心功能分級(jí)程度加重而降低，進(jìn)一步說明心肌重構(gòu)程度與慢性心力衰竭病情發(fā)展密切相關(guān)。本研究Pearson分析結(jié)果顯示，慢性心力衰竭病人血清miR-487b與LAD、LVMI、LVPW均呈負(fù)相關(guān)，與LVRI呈正相關(guān)，提示miR-487b與心肌重構(gòu)有關(guān)。LVRI、LVMI、LVPW等指標(biāo)可反映心肌重構(gòu)的整體情況，其中LVEDD、LVPW越大提示心室壁增厚、心臟變形能力下降，心肌重構(gòu)越嚴(yán)重。miR-487b在多種心血管疾病中發(fā)揮著重要作用，且與病人預(yù)后相關(guān)。裴穎皓等［20］研究顯示，血清miR-487參與急性心肌梗死后心肌細(xì)胞纖維化的病變過程。Wang等［21］研究顯示，上調(diào)血清miR-487b水平，心肌細(xì)胞超氧化物歧化酶水平上升，可減少氧化反應(yīng)，保護(hù)心肌細(xì)胞凋亡和纖維化，改善心力衰竭病人心臟功能，其水平可一定程度反映慢性心力衰竭病人心肌重構(gòu)程度。由此可見，miR-487b可能通過調(diào)控心肌細(xì)胞的增殖和凋亡，影響慢性心力衰竭病人心肌重構(gòu)。

綜上所述，慢性心力衰竭病人血清miR-487b和心肌重構(gòu)指標(biāo)較健康人群均異常變化，且與LVRI、LAD、LVMI、LVPW指標(biāo)密切相關(guān)，對臨床評估慢性心力衰竭病情和心肌重構(gòu)有一定的指導(dǎo)意義。

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（收稿日期：2023-03-23）

（本文編輯薛妮）