徐敏,徐珊

主觀認(rèn)知下降(SCD)指個體自我感覺與之前正常狀態(tài)相比,認(rèn)知功能持續(xù)下降,但標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)心理測試在正常范圍內(nèi)。目前認(rèn)為,Alzheimer’s病(AD)臨床前期SCD發(fā)生在臨床前AD的晚期,此時腦內(nèi)病理及結(jié)構(gòu)化改變已存在,但認(rèn)知功能尚處于代償階段。SCD可能是AD連續(xù)性疾病譜中最早可被觀察到的臨床表現(xiàn)。然而,影響SCD產(chǎn)生的因素眾多,如何簡便有效地識別AD臨床前期高風(fēng)險SCD患者仍是目前的重點和難點。本文就該階段相關(guān)定義、臨床特征、相關(guān)影響因素及其與AD進展的關(guān)系進行總結(jié)分析,擬為早期識別AD高危人群提供依據(jù)。

1 SCD的定義及SCD疊加標(biāo)準(zhǔn)

1982年SCD概念被首次提出,隨后陸續(xù)出現(xiàn)眾多相似術(shù)語,直到2014年主觀認(rèn)知下降倡議(SCD-I)工作組正式確定SCD這一術(shù)語并制定了相關(guān)研究框架[1]。其中,SCD的標(biāo)準(zhǔn)定義主要包括兩方面:(1)與先前正常認(rèn)知狀態(tài)相比,自我感知認(rèn)知能力的持續(xù)下降,且與急性事件無關(guān);(2)調(diào)整年齡、性別和教育水平后,標(biāo)準(zhǔn)化認(rèn)知測試表現(xiàn)正常。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)輕度認(rèn)知障礙(MCI)、AD前驅(qū)癥狀和癡呆;(2)由精神疾病或神經(jīng)疾病(AD除外)、內(nèi)科疾病、藥物或物質(zhì)濫用引起。

近年,SCD-I工作組在2014年提出的SCD疊加基礎(chǔ)上進行了修改補充,最新的SCD疊加標(biāo)準(zhǔn)[2]包括:(1)記憶下降主訴,與其他認(rèn)知域水平無關(guān);(2)發(fā)病時間在最近5年內(nèi);(3)發(fā)病年齡≥60歲;(4)存在SCD的相關(guān)擔(dān)憂;(5)長期持續(xù)的SCD(相對于零星場合或有限時間內(nèi)的SCD);(6)尋求醫(yī)療幫助;(7)知情者證實患者有記憶力下降。合并上述條件的SCD患者是AD臨床前期SCD的可能性更大,即未來認(rèn)知障礙進展的可能性更大。

2 SCD的量表評估

SCD在老年人中較為普遍。研究[3-4]顯示,在認(rèn)知功能未受損的社區(qū)老年人中,SCD的患病率為17%～56%。不同研究中SCD患病率差異較大,主要是SCD評估策略、篩選標(biāo)準(zhǔn)、陽性閾值及研究對象人口統(tǒng)計學(xué)特點不同所導(dǎo)致。SCD是個人對自身認(rèn)知水平的主觀體驗,此階段尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)心理量表能夠檢測出的客觀認(rèn)知損害。對此,學(xué)者們提出了幾種SCD自評量表。Gifford等[5]依據(jù)項目反應(yīng)理論和計算機自適應(yīng)測試模型證實了SCD篩查的9個可信條目(SCD-Q9),能夠可靠地識別MCI和SCD。Rabin等[6]通過系統(tǒng)比較SCD-I工作組在研究中使用的認(rèn)知自我報告測量方法,最終篩選出10個自我報告SCD頻率最高的篩查條目。日常認(rèn)知量表(Ecog)是一份由多個子量表組成的問卷,包括對總體和多個認(rèn)知域(記憶、語言、語義、視空間和執(zhí)行)功能的評估。既往研究[7]表明,Ecog具有良好的心理測量學(xué)特性,其自我報告版本已在部分國外研究中用于SCD的衡量。此外,認(rèn)知變化指數(shù)、記憶主訴問卷等在篩查SCD患者方面也有一定作用。目前,仍缺乏統(tǒng)一的SCD篩查量表,適合中國人群的SCD評定量表還需在未來進一步探索制定。

3 SCD的生物標(biāo)志物

AD的病理生理改變早在臨床癥狀出現(xiàn)前數(shù)年至數(shù)十年出現(xiàn),生物標(biāo)志物有助于AD臨床早期的疾病預(yù)測。生物標(biāo)志物在2007年首次被引入AD診斷,目前常用的主要有兩類——CSF和影像學(xué)生物標(biāo)志物。

3.1 CSF生物標(biāo)志物 AD的CSF改變先于影像學(xué)出現(xiàn),主要包括β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積相關(guān)的生物標(biāo)志物[8-9](如Aβ42)及tau相關(guān)生物標(biāo)志物(如T-tau、P-tau蛋白)。目前認(rèn)為,Aβ蛋白代謝失衡、沉積形成老年斑及tau蛋白過度磷酸化并形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)是誘發(fā)AD的重要因素。而在部分SCD患者的CSF中能觀察到與AD相似的病理改變。記憶門診來源的研究[10]將患者進行SCD、MCI和AD分組后發(fā)現(xiàn),認(rèn)知障礙越嚴(yán)重的患者,其CSF Aβ42水平越低,而T-tau和P-tau水平則越高。一項多中心研究[11]表明,與健康對照組相比,SCD組的Aβ42濃度及Aβ42/tau顯著降低,且SCD定量評分與更低的Aβ42濃度及Aβ42/tau相關(guān)。最近基于人群的橫斷面研究[12]有相似的結(jié)果,在校正協(xié)變量后,SCD嚴(yán)重程度與CSF Aβ42呈顯著負(fù)相關(guān),與CSF T-tau/Aβ42和P-tau/Aβ42呈顯著正相關(guān),未發(fā)現(xiàn)SCD與T-tau、P-tau之間的相關(guān)性。然而,之前的一項回顧性研究[13]表明,僅依靠上述CSF病理指標(biāo)似乎無法準(zhǔn)確區(qū)分健康對照組和SCD患者,但其在預(yù)測SCD患者認(rèn)知能力隨時間進一步下降方面,具有一定的實用性。德國一項前瞻性研究[14]顯示,在平均隨訪3年后,22%和12%的SCD患者進展為MCI和AD,基線CSF Aβ聯(lián)合tau蛋白是SCD臨床進展的最強預(yù)測因子。另一項對149例MCI或SCD患者的觀察性隊列研究[15]顯示,72.4%的CSF Aβ42/P-tau比值異常者(83%的MCI和27%的SCD)在5年中進展為癡呆,而在比值正常受試者中僅為18.7%,表明異常的CSF比值是AD癡呆風(fēng)險的有力指標(biāo)。綜上,盡管Aβ和tau標(biāo)志物難以完全準(zhǔn)確區(qū)分SCD和正常老化個體,但具有AD生物標(biāo)志物證據(jù)的SCD仍提示未來進展的可能性更大,尤其同時表現(xiàn)出認(rèn)知能力隨時間下降時。

3.2 影像學(xué)生物標(biāo)志物 SCD影像學(xué)標(biāo)志物的檢測主要依賴于MRI和PET技術(shù)。

結(jié)構(gòu)MRI(sMRI)通過測量大腦皮質(zhì)各區(qū)域體積和厚度反映其形態(tài)學(xué)改變。相關(guān)研究[16-17]表明,與健康對照組相比,SCD患者的海馬CA1區(qū)和膽堿能基底前腦核(chBFN)的體積顯著減少。同時,SCD患者皮質(zhì)萎縮變薄,尤其是顳葉的皮質(zhì)變薄與更快的記憶衰退和更高的疾病進展風(fēng)險有關(guān)[18]。一項回顧性研究[19]發(fā)現(xiàn),穩(wěn)定型SCD患者表現(xiàn)為雙側(cè)額頂顳區(qū)彌漫性皮質(zhì)萎縮,而認(rèn)知障礙進展型SCD患者主要為AD易感區(qū)域,即下頂葉、中顳葉及下顳葉的皮質(zhì)萎縮。

DTI能有效觀察到神經(jīng)退行性疾病患者白質(zhì)纖維束的微觀結(jié)構(gòu)改變,反映出軸突丟失、損傷或脫髓鞘等白質(zhì)病理變化。對比健康對照組,SCD患者大腦中部分各向異性(FA)降低,徑向擴散率(RD)和平均擴散率(MD)顯著增加,主要分布在海馬體、內(nèi)嗅皮質(zhì)[20]和胼胝體、鉤狀束、扣帶回、上縱束等處,且DTI參數(shù)的變化量與較差的記憶水平顯著相關(guān)[21]。一項研究根據(jù)年齡、載脂蛋白E(ApoE)基因型、MMSE評分和詞語學(xué)習(xí)測驗的研究[22]將SCD患者分為高、低危兩組后發(fā)現(xiàn),高危組的海馬、海馬旁回、緣上回和部分額顳葉FA更低,這說明高危組微結(jié)構(gòu)破壞更多,高齡及遺傳風(fēng)險因素可能會加速SCD進展。大腦結(jié)構(gòu)連接體的拓?fù)錅y量是AD早期的敏感指標(biāo)。Yan等[23]的研究表明,SCD患者中只有有限數(shù)量的周邊區(qū)域和非中樞區(qū)域之間的連接被破壞,而rich club節(jié)點之間的連接在SCD早期保持穩(wěn)定,但隨著認(rèn)知進一步下降出現(xiàn)與MCI和AD相關(guān)的rich club組織破壞。

功能MRI(fMRI)利用MRI造影測量神經(jīng)元活動所引發(fā)的血液動力學(xué)改變評估神經(jīng)元功能,是一種新興的非侵入性神經(jīng)影像技術(shù)。Sun等[24]對SCD患者的靜息態(tài)fMRI和sMRI進行了聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn),健康對照與SCD患者灰質(zhì)體積差異并不顯著,但SCD患者左側(cè)頂葉下葉和右側(cè)枕中回的腦自發(fā)活動低頻振幅(ALFF)更高,并與言語情景記憶得分相關(guān)。SCD受試者ALFF增加可能反映了AD臨床前階段功能缺陷的代償機制。在執(zhí)行記憶任務(wù)時,SCD患者的部分默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(DMN)活性可能代償性增強,如后扣帶回、前額葉。Verfaillie等[25]發(fā)現(xiàn),SCD患者的DMN后部(主要為扣帶回后部皮質(zhì))和內(nèi)側(cè)顳葉(MTL)記憶系統(tǒng)之間的連通性增加,二者之間較高的連通性與較低的即刻記憶評分相關(guān),而大腦其他部分與MTL記憶系統(tǒng)之間的較高連通性與更佳的基線即刻記憶、注意力和整體認(rèn)知水平相關(guān)。而另一項研究[26]發(fā)現(xiàn),SCD患者的DMN和海馬之間的連通性較正常對照組降低,對此還需更多的研究結(jié)果證實。

18F-氟脫氧葡萄糖PET能夠量化異常的大腦葡萄糖代謝,間接反映顱神經(jīng)元功能變化情況,是目前臨床常用的神經(jīng)變性病輔助診斷方法。哈佛老齡化大腦研究[27]在SCD患者的頂顳葉皮質(zhì)、楔前葉、海馬旁回等區(qū)域觀察到與AD相似的腦葡萄糖低代謝特征。Mosconi等[28]在中年認(rèn)知正常參與者中發(fā)現(xiàn),攜帶ApoEε4基因的SCD患者海馬旁回代謝率最低。同時,Scheef等[29]的隨訪研究證實,SCD組的縱向記憶下降與基線時右側(cè)楔前葉的糖代謝降低有關(guān)。淀粉樣蛋白PET示蹤劑的出現(xiàn)得以量化腦內(nèi)的淀粉樣沉積。既往研究[30]發(fā)現(xiàn),在AD疾病譜的進展過程中,淀粉樣蛋白沉積呈現(xiàn)出規(guī)律的區(qū)域?qū)哟畏植?從顳葉和額葉內(nèi)側(cè)區(qū)開始,并依次影響其余的新皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)、初級感覺運動區(qū)和MTL,最后影響紋狀體。而在SCD患者中也同樣觀察到了類似的空間分布模式[31],這表明淀粉樣蛋白水平在AD特異性區(qū)域的增加可能與SCD有關(guān)。最近的幾項縱向研究發(fā)現(xiàn),在淀粉樣蛋白陽性的人群中,SCD嚴(yán)重程度隨著時間增加的更快[32],主觀性記憶主訴較多的受試者MCI或AD進展率更高[33],且SCD患者基線時淀粉樣蛋白聚集程度越高,整體及不同亞認(rèn)知域認(rèn)知水平的下降速度則越快[32,34]。到目前為止,對SCD患者進行的tau PET研究較為有限,之前的一項研究[35]使用Tauvid PET掃描SCD受試者并發(fā)現(xiàn),SCD與額葉tau水平升高相關(guān)。

綜上,SCD患者伴皮質(zhì)萎縮變薄(尤其是顳葉皮質(zhì)萎縮)及海馬體、內(nèi)嗅皮質(zhì)等AD相關(guān)白質(zhì)區(qū)DTI參數(shù)變化(MD、RD增加、FA降低等)可能與未來SCD進展有關(guān)。另外,AD相關(guān)腦區(qū)低代謝及淀粉樣蛋白水平在AD特異性區(qū)域的增加可能是早期預(yù)測SCD認(rèn)知障礙進展的潛在功能性生物標(biāo)志物。大腦的結(jié)構(gòu)拓?fù)鋵傩匝芯亢蚮MRI相關(guān)研究在未來AD早期識別方面具有重要價值。

4 SCD進展的相關(guān)影響因素

SCD與MCI及AD風(fēng)險增加相關(guān),識別SCD進展的相關(guān)因素有助于早期識別高危人群。下面簡單總結(jié)了除SCD疊加標(biāo)準(zhǔn)以外的可能與SCD進展相關(guān)的因素,以便臨床上早期預(yù)測SCD預(yù)后。

社會人口學(xué)因素是SCD患者最直觀的信息,因此要重視人口學(xué)因素對SCD的作用。高齡是SCD進展的危險因素,對SCD患者的觀察性研究[36]發(fā)現(xiàn),在平均隨訪44個月后,有24%的患者出現(xiàn)認(rèn)知功能下降,生存分析表明高齡是SCD進展的有力預(yù)測因素。SCD和隨后癡呆癥之間的性別特異性關(guān)聯(lián)在現(xiàn)有研究結(jié)論不一致。一項隨訪15年的縱向研究[37]表明,女性SCD使患癡呆癥的風(fēng)險增加了約一倍,而男性SCD與癡呆風(fēng)險無關(guān)。另一項研究[38]也發(fā)現(xiàn)了類似結(jié)果。然而,一項研究對象為男性的多中心隊列研究[39]發(fā)現(xiàn),基線SCD患者的癡呆風(fēng)險亦增加了約5倍。同時,教育程度對SCD進展作用的現(xiàn)有研究結(jié)果也不一致。在威爾士認(rèn)知功能和老齡化研究[40]中,認(rèn)知儲備減弱了SCD進展為癡呆癥的相關(guān)風(fēng)險。然而,鹿特丹前瞻性隊列研究[41]表明,在沒有客觀認(rèn)知障礙的受過高等教育的SCD者中患AD的風(fēng)險最高,并認(rèn)為這與高教育者對自身認(rèn)知狀態(tài)的掌握更準(zhǔn)確有關(guān)?？梢?SCD進展風(fēng)險的性別差異及教育程度的作用還需大規(guī)模隊列研究證實。

攜帶ApoEε4等位基因是SCD的遺傳危險因素。除Aβ依賴途徑外,這可能還與ApoE ε4傳遞維持突觸完整性所必需的膽固醇及脂質(zhì)的功能較弱、促進促炎癥反應(yīng)、抑制線粒體功能等因素有關(guān)。其他基因型對SCD進展作用的研究目前相對較少。Mazzeo等[42]發(fā)現(xiàn),平均7年的隨訪后,SCD患者中攜帶KIBRAT等位基因者在行為記憶測試中表現(xiàn)出更嚴(yán)重的惡化,但由于人群規(guī)模有限,結(jié)果還待進一步驗證。

抑郁情緒與SCD的進展有關(guān)。最近有研究[43]顯示,抑郁癥狀、近期抑郁障礙和SCD獨立增加癡呆發(fā)病率,同時患有SCD和抑郁癥的受試者患癡呆癥的風(fēng)險高于單獨患有抑郁癥或SCD的患者。另外,較少的社會支持可能是SCD進展的危險因素,但缺乏相關(guān)縱向研究證實。一項中國北京老年居民的橫斷面研究[4]顯示,低社會支持與遺忘型MCI風(fēng)險增加2.09倍相關(guān)。缺乏支持性社會關(guān)系可能會促進消極心理情緒及有害健康的行為,從而加速認(rèn)知障礙的發(fā)生。

5 總結(jié)和展望

SCD是AD的潛在危險人群,早期識別認(rèn)知障礙進展性的AD臨床前期SCD對于AD的早期治療干預(yù)有重要意義。目前,SCD-I工作組已提出數(shù)條SCD疊加標(biāo)準(zhǔn),在此基礎(chǔ)上結(jié)合生物標(biāo)志物檢測有助于對AD臨床前期SCD的識別,同時,高齡、攜帶ApoEε4等位基因、抑郁癥狀及少社會支持可能是促進SCD進展的因素。未來,需盡快研發(fā)適合中國人群的主觀認(rèn)知評估量表、標(biāo)準(zhǔn)化SCD的診斷流程。對于AD臨床前期SCD的生物標(biāo)志物特征及SCD進展相關(guān)的因素仍需大樣本、多中心、長時間的縱向研究來進一步驗證拓展。

作者貢獻說明徐敏提出選題,資料檢索收集,文章撰寫、修改;徐珊資料檢索收集、部分文章撰寫、修改