岳艷,劉亞青,王天成

卵圓孔是胎兒時期形成的一個開放性生理通道,位于房間隔的中下部,由原發(fā)隔與繼發(fā)隔下緣相互粘連、融合形成。胎兒出生后,由于肺循環(huán)的建立以及臍帶血循環(huán)的終止,左心房壓力升高,卵圓孔逐漸開始閉合。通常情況下,卵圓孔在5～7個月達(dá)到解剖性閉合。若大于3歲,卵圓孔仍不閉合則診斷為卵圓孔未閉(PFO)。PFO在成人中的患病率為27%[1],是成人最常見的先天性心臟疾病之一[2]。由于PFO的臨床表現(xiàn)無特異性,容易誤診和漏診,因此早期確診對指導(dǎo)治療和改善預(yù)后至關(guān)重要。神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)作性疾病指具有自限性、發(fā)作性、短暫性特點的一組疾病或臨床癥候群,主要包括TIA、偏頭痛、暈厥等。已有文獻(xiàn)[3-6]報道PFO與多種神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)作性疾病存在相關(guān)性,故本文對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)作性疾病與PFO的聯(lián)系及可能的機制進(jìn)行簡要綜述,供臨床醫(yī)師參考。

1 PFO與TIA

TIA是一種短暫性的神經(jīng)功能障礙,由腦、脊髓或視網(wǎng)膜的局灶性缺血所致,一般不遺留神經(jīng)功能損害。TIA和缺血性卒中是腦血管疾病中最常見的類型,占比超80%[7]。由于TIA發(fā)病后的2～7 d是腦卒中的高風(fēng)險期,并且與不良預(yù)后相關(guān),因此當(dāng)患者出現(xiàn)TIA時必須高度警惕,全面篩查可能的病因。PFO是TIA的高危因素,可在一定程度上增加TIA的發(fā)生率[8],所以對發(fā)生TIA的患者進(jìn)行PFO的篩查是必要的。

1.1 發(fā)病機制 研究[9]認(rèn)為,PFO導(dǎo)致TIA的可能機制包括反常栓塞、心律失常、原位血栓形成。其中,反常栓塞是目前討論最多的機制。PFO的存在使來自右心房或靜脈系統(tǒng)的栓子可以避開肺循環(huán),直接進(jìn)入動脈循環(huán)系統(tǒng),從而導(dǎo)致TIA。最近從病理學(xué)上也證實了這一觀點[10]:1例PFO患者在接受靜脈曲張硬化治療后出現(xiàn)暈厥,頭顱血管造影發(fā)現(xiàn)患者大腦中動脈閉塞,介入取栓后行病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn),該栓子與患者在靜脈硬化手術(shù)中使用的硬化劑一致,這為PFO在反常栓塞中的作用提供了病理學(xué)證據(jù)。另外,目前僅一些小規(guī)模研究對心律失常和原位血栓形成機制進(jìn)行了討論,尚需更多大型研究進(jìn)行證實。

1.2 治療 PFO患者預(yù)防TIA復(fù)發(fā)的措施包括藥物治療和封堵治療。(1)藥物治療:可使用抗凝或抗血小板治療,但二者的優(yōu)劣尚無定論。一項納入PFO合并隱源性卒中或TIA的患者的PICSS研究[11]顯示,抗凝組與抗血小板組的2年腦卒中復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但抗凝組小出血的風(fēng)險明顯增加。因此目前一般推薦抗血小板治療作為治療首選,如果患者在抗血小板治療的過程中仍出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā),可改用華法林進(jìn)行抗凝治療[12]。(2)封堵治療:幾項大型、多中心的隨機對照研究[13-16]表明,PFO封堵術(shù)后患者短暫性心房顫動的風(fēng)險略有增加,但缺血性神經(jīng)系統(tǒng)事件的復(fù)發(fā)率明顯低于藥物治療[17-18]。研究[19-20]發(fā)現(xiàn),經(jīng)過嚴(yán)格的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選的TIA患者行PFO封堵術(shù)可以有效降低缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率,并顯示出較好的臨床療效、可靠的安全性和較少的圍術(shù)期并發(fā)癥。2015年發(fā)布的《卵圓孔未閉處理策略中國專家建議》[12]中提出,TIA合并PFO且存在中到大量右向左分流(RLS)可作為PFO封堵治療的適應(yīng)證。

2 PFO與偏頭痛

偏頭痛是一種神經(jīng)血管調(diào)節(jié)功能異常性疾病,以反復(fù)發(fā)作和搏動性頭痛為特點[21],好發(fā)于女性,年患病率為15%[22]。根據(jù)2019年全球疾病負(fù)擔(dān)(GBD2019)調(diào)查數(shù)據(jù)[23]顯示,偏頭痛是人類致殘的第二大原因,是50歲以下女性的首要致殘原因。多項研究[24-26]表明,PFO與偏頭痛存在密切聯(lián)系。我國一項系統(tǒng)評價[27]指出,偏頭痛患者PFO發(fā)生率是健康對照組的3.19倍,在有先兆的偏頭痛患者中,PFO的患病率更高[28]。

2.1 發(fā)病機制 PFO導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)病機制至今尚未明確,目前有兩種比較被認(rèn)可的理論假說:(1)血管活性物質(zhì)假說:血管活性物質(zhì)如5-羥色胺,是人體導(dǎo)致疼痛的重要物質(zhì)[29],它的降解需要與肺組織的單胺氧化酶結(jié)合。PFO的存在使5-羥色胺可以避開肺毛細(xì)血管床的過濾,以較高濃度到達(dá)大腦,引起偏頭痛[30]。(2)反常栓塞假說:皮質(zhì)擴散性抑制是一種發(fā)生于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的去極化波,被認(rèn)為是偏頭痛先兆發(fā)作的始動機制[31]。該假說認(rèn)為,來自靜脈系統(tǒng)的微栓子通過PFO直接從右心房到達(dá)左心房,進(jìn)入動脈系統(tǒng),觸發(fā)了皮層擴散性抑制,進(jìn)而導(dǎo)致先兆偏頭痛[25]。

2.2 治療 雖然大型隨機對照試驗——MIST[32]、PRIMA[33]以及PREMIUM[34]都沒有達(dá)到其預(yù)先設(shè)定的研究主要終點事件,但系統(tǒng)評價結(jié)果顯示,PFO封堵術(shù)可以顯著減少偏頭痛發(fā)作的持續(xù)時間和頻率[35-36]。目前也有許多研究[37-40]表明,PFO伴偏頭痛,尤其是先兆偏頭痛、經(jīng)藥物治療效果不佳、存在中到大量RLS患者,行PFO封堵術(shù)后,偏頭痛發(fā)作的程度和頻率顯著降低,甚至完全消失。《卵圓孔未閉處理策略中國專家建議》[12]中提到,PFO合并難治性或慢性偏頭痛、且存在中-重度RLS是PFO封堵術(shù)的適應(yīng)證。

3 PFO與暈厥

暈厥是指一過性的意識喪失,通常持續(xù)時間小于1 min,一般不遺留神經(jīng)功能損傷。反復(fù)發(fā)作的暈厥有猝死的可能,因此需查明病因,及時進(jìn)行治療。通過詳細(xì)的病史詢問、全面的體格檢查及輔助檢查后,仍有約50%的暈厥患者病因難以明確診斷,稱為不明原因暈厥[41]。研究[42]顯示,不明原因暈厥與PFO有關(guān)。2010年國內(nèi)報道了2例劇烈咳嗽后出現(xiàn)暈厥的PFO患者,研究人員考慮患者劇烈咳嗽后右心房壓力增加,使平時處于關(guān)閉狀態(tài)的卵圓孔開放,靜脈血通過卵圓孔直接從右心房進(jìn)入左心房,混合的動靜脈血進(jìn)入腦循環(huán),造成短暫性腦缺氧,從而導(dǎo)致暈厥[43]。2019年報告了1例以暈厥為首發(fā)癥狀的PFO患者[44],該患者因“反復(fù)暈厥20 d”就診,行PFO封堵術(shù)后未再出現(xiàn)暈厥。2021年郭柱力等[45]報告了1例PFO致反復(fù)暈厥的患者,該患者近30年的時間內(nèi)無明顯誘因反復(fù)發(fā)作性暈厥,排除導(dǎo)致暈厥的常見疾病后確診PFO,患者行PFO封堵術(shù)后無暈厥發(fā)生。以上病例報道均提示PFO在不明原因暈厥的發(fā)作過程中起重要作用,但具體作用機制尚未明確。

3.1 作用機制 目前認(rèn)為,PFO患者可能通過以下幾種機制引起暈厥:(1)來自靜脈系統(tǒng)的血管活性物質(zhì)以及各種微栓子進(jìn)入顱內(nèi)動脈系統(tǒng),使腦動脈發(fā)生血管痙攣,導(dǎo)致腦供血一過性的不足;(2)卵圓孔使得動、靜脈血液進(jìn)行了混合,混合后的血液由于氧含量不足,供應(yīng)大腦后容易發(fā)生短暫性腦缺氧,導(dǎo)致暈厥的發(fā)生;(3)心房壓力差的作用下,卵圓孔不斷進(jìn)行開放,產(chǎn)生原位血栓,栓子脫落以后,導(dǎo)致反常栓塞[44]。

3.2 治療 如上述病例報道[43-45]所示,藥物治療和封堵治療對不明原因暈厥合并PFO的患者均有一定的療效,但二者的優(yōu)劣尚無定論。最近一項針對111例PFO合并不明原因暈厥患者的回顧性研究[46]發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(31.11±14.30)個月的隨訪,PFO封堵組暈厥復(fù)發(fā)率(11.0%)比對照組(35.0%)降低了24.0%(P=0.018),該研究認(rèn)為PFO封堵術(shù)可以減少不明原因暈厥的復(fù)發(fā)。但由于樣本量太小,該結(jié)論仍需更多的大型臨床研究數(shù)據(jù)支持。

4 PFO與頭暈

頭暈是神經(jīng)系統(tǒng)的一種常見的臨床癥狀,具有發(fā)作性的特點[47],影響15%～35%的人群[48],5%的頭暈患者經(jīng)過全面檢查和評估,仍無法找到病因,稱為不明原因頭暈[49]。少數(shù)研究[50-51]認(rèn)為,頭暈可能與PFO有關(guān)。一項對260例PFO患者的資料分析[50]發(fā)現(xiàn),在PFO導(dǎo)致的所有癥狀中,頭暈是最常見的(63%)。前瞻性研究[49]表明,不明原因頭暈組PFO的患病率明顯高于對照組,且具有統(tǒng)計學(xué)意義,研究者就此提出了PFO是不明原因頭暈的獨立危險因素的觀點。此外,有文獻(xiàn)[49,52]報道,在小于60歲的患者中不明原因頭暈合并PFO的陽性率較高。一項納入244例以頭暈為首發(fā)癥狀病例的前瞻性對照研究[49]顯示,年齡(OR=0.97,95%CI:0.95～0.99)是不明原因頭暈的獨立危險因素。徐揚舟等[52]對340例PFO患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),頭暈組小于30歲患者的PFO陽性率比總體人群的PFO陽性率高。但由于入組樣本量偏少,該研究結(jié)果有待進(jìn)一步證實。最近,在兒童中也同樣發(fā)現(xiàn)了PFO導(dǎo)致頭暈的病例,患兒經(jīng)藥物或封堵治療后癥狀消失[53]。這提示臨床醫(yī)師在接診不明原因頭暈患者,尤其是年齡小于60歲時,需考慮PFO并積極進(jìn)行篩查。

5 PFO與癲癇發(fā)作

癲癇發(fā)作具有反復(fù)性、發(fā)作性、短暫性、刻板性的特點。目前關(guān)于癲癇發(fā)作與PFO相關(guān)性的研究很少。有文獻(xiàn)[54]對女性癲癇患者生育的嬰兒進(jìn)行心臟檢查,結(jié)果顯示這些嬰兒的心臟畸形率遠(yuǎn)高于普通人群,并指出癲癇發(fā)作可能與心臟畸形相關(guān)。2012年,文獻(xiàn)[55]報道了1例PFO患兒繼發(fā)癲癇發(fā)作和缺血性卒中,該患兒行PFO封堵術(shù)后3個月,臨床癥狀消失。報道指出PFO可能是導(dǎo)致該患兒癲癇發(fā)作的原因。一項對1030例神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)作性疾病患者的橫斷面研究[52]發(fā)現(xiàn),癲癇發(fā)作組PFO陽性率43.0%,且年輕患者PFO陽性率比總體人群PFO陽性率高,提示癲癇發(fā)作與PFO可能存在關(guān)聯(lián)。

6 小結(jié)

綜上所述,PFO與多種神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)作性疾病如TIA、偏頭痛、頭暈、暈厥、癲癇發(fā)作等有關(guān),但具體作用機制尚未明確,未來還需要更多隨機對照研究及基礎(chǔ)實驗研究進(jìn)行證實。同時,當(dāng)年齡小于60歲的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)作性疾病,經(jīng)過全面檢查仍不能明確病因時,需進(jìn)一步篩查PFO。

作者貢獻(xiàn)說明岳艷負(fù)責(zé)收集文獻(xiàn),撰寫、修改文章;劉亞青負(fù)責(zé)收集文獻(xiàn),指導(dǎo)選題;王天成指導(dǎo)文章修改