陽柳,邊原,杜姍,周楊林,王玥媛

[四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院(電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院)藥學(xué)部,成都 610072]

多重耐藥革蘭陰性菌(multidrug-resistant gram-negative bacteria,MDR-GNB)引起的感染日益增加,對全球公共衛(wèi)生構(gòu)成嚴(yán)重威脅,其與高發(fā)病率、死亡率和高經(jīng)濟(jì)成本有關(guān)[1]。MDR-GNB對抗菌藥物耐藥性的不斷增加,影響了手術(shù)部位感染(surgical site infec tions,SSIs)的發(fā)病率,導(dǎo)致患者抗菌藥物使用時間增加、住院時間延長、二次手術(shù)和死亡率增加。一項(xiàng)研究圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防(perioperative antibiotic prophylaxis,PAP)療效的Meta分析結(jié)果顯示,即使預(yù)防使用了推薦的抗菌藥物,20余年來SSIs的發(fā)病率仍然呈逐年上升趨勢[2]。MDR-GNB定植的增加導(dǎo)致常規(guī)使用的抗菌藥物預(yù)防方案如單獨(dú)使用頭孢菌素或聯(lián)合甲硝唑不能達(dá)到預(yù)期的效果。近年來,越來越多的流行病學(xué)研究也證實(shí)了繼發(fā)于直腸定植MDR-GNB引起的SSIs發(fā)病率不斷增加[3-5]。由于國內(nèi)外缺乏長期治療MDR-GNB的療效和抗菌藥物耐藥的潛在風(fēng)險研究,目前主流學(xué)說不建議患者進(jìn)行去定植處理。但MDR-GNB定植的患者圍手術(shù)期應(yīng)該如何選擇合適的抗菌藥物預(yù)防方案尚缺乏行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),基于此,歐洲臨床微生物與感染性疾病學(xué)會(European Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease,ESCMID)和歐洲感染控制委員會(European Committee on Infection Control,EUCIC)針對MDR-GNB定植患者的PAP進(jìn)行了循證推薦,對MDR-GNB的篩查時機(jī)、PAP的選擇與用藥時間等多方面進(jìn)行分析并給出推薦意見,本文結(jié)合國內(nèi)外最新研究進(jìn)展對指南進(jìn)行具體分析,以期為外科醫(yī)生、藥師、護(hù)理人員和行政管理人員提供抗菌藥物合理使用的臨床管理參考。

1 MDR-GNB的范圍

指南檢索了MDR-GNB定植患者在圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用中已發(fā)表的研究,其中涉及的MDR-GNB包含以下耐藥細(xì)菌:廣譜頭孢菌素耐藥腸桿菌(extended-spectrum cephalosporin-resistant Enterbacterales,ESCR-E)、碳青霉烯耐藥腸桿菌(carbapenem-resistant Enterobacterales,CRE)、氨基糖苷耐藥腸桿菌、氟喹諾酮耐藥腸桿菌(fluoroquinolone-resistant Enterbacterales,FQR-En)、復(fù)方新諾明耐藥嗜麥芽窄食單胞菌、碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌(carbapenem-resistant A.baumanil,CRAB)、高度耐藥的銅綠假單胞菌、粘菌素耐藥革蘭陰性菌以及泛耐藥革蘭陰性菌。

2 圍手術(shù)期推薦進(jìn)行MDR-GNB篩查的情形

指南推薦結(jié)直腸手術(shù)和肝移植手術(shù)前結(jié)合當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)數(shù)據(jù)確定是否進(jìn)行直腸定植ESCR-E的篩查。根據(jù)2018年WHO的SSIs預(yù)防指南[6],ESCR-E檢出率>10%是高ESCR-E流行風(fēng)險的臨界標(biāo)準(zhǔn),所以指南將ESCR-E檢出率>10%作為常規(guī)進(jìn)行ESCR-E篩查的標(biāo)準(zhǔn)。

針對CRE和CRAB的圍手術(shù)期篩查,指南同樣建議將CRE或CRAB檢出率>10%作為常規(guī)進(jìn)行CRE或CRAB篩查的標(biāo)準(zhǔn)。但對于所有實(shí)體器官移植(solid organ transplant,SOT)手術(shù),在術(shù)前確定CRE或CRAB的定植狀態(tài)對早期實(shí)施感染控制的管理至關(guān)重要。

對于經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下的前列腺活檢術(shù)(transrectal ultrasound-guided prostate biopsy,TRUSPB),指南建議術(shù)前進(jìn)行直腸篩查以確定FQR-En攜帶者。氟喹諾酮類藥物具有可選擇靜脈或口服給藥的便利性和對前列腺組織的高滲透性,被廣泛應(yīng)用于PAP,從而增加了FQR-En的直腸攜帶率,導(dǎo)致TRUSPB術(shù)后并發(fā)癥如尿路感染、急性前列腺炎、血流感染及膿毒癥等的發(fā)生率升高[7-10]。但除TRUSPB外,目前還沒有足夠的證據(jù)支持或反對在其他泌尿外科手術(shù)前進(jìn)行MDR-GNB的篩查或目標(biāo)性預(yù)防。

3 外科手術(shù)前篩查的時機(jī)

圍手術(shù)期MDR-GNB的篩查推薦在術(shù)前3周內(nèi)進(jìn)行。目前檢索到的部分研究中直腸篩查通常從術(shù)前2～3周開始持續(xù)到手術(shù)當(dāng)天,以動態(tài)監(jiān)測患者的定植情況,故形成推薦意見。由于通過比較術(shù)前篩查的不同時機(jī)來評估SSIs的發(fā)生率或其他臨床結(jié)局指標(biāo)的研究暫時缺乏,所以指南也建議未來應(yīng)進(jìn)行術(shù)前MDR-GNB篩查的最佳時機(jī)研究,以評估PAP前篩查的益處。

4 MDR-GNB定植患者PAP的選擇

指南建議接受結(jié)直腸手術(shù)的ESCR-E定植患者根據(jù)篩查結(jié)果進(jìn)行目標(biāo)性預(yù)防;有條件地建議接受肝移植手術(shù)的ESCR-E定植患者進(jìn)行目標(biāo)性預(yù)防。對于術(shù)前ESCR-E定植的其他SOT受者,都可以將目標(biāo)性PAP作為一種實(shí)踐的參考,但未形成推薦意見。ESCR-E定植患者的藥物選擇應(yīng)參考術(shù)前篩查獲得的培養(yǎng)結(jié)果,指南推薦的目標(biāo)性預(yù)防藥物主要包括β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、碳青霉烯類等對ESCR-E敏感性較高的抗菌藥物類別。如果有其他針對ESCR-E的抗菌藥物選擇,應(yīng)限制使用碳青霉烯類抗菌藥物;頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、美羅培南/法硼巴坦、頭孢地爾、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦等用于治療廣泛耐藥細(xì)菌感染的新型藥物,不應(yīng)常規(guī)用于ESCR-E攜帶者的圍手術(shù)期預(yù)防。

TRUSPB術(shù)前FQR-En定植患者目標(biāo)性PAP藥物選擇同樣應(yīng)該考慮術(shù)前篩查中獲得的培養(yǎng)結(jié)果及抗菌藥物管理的要求。根據(jù)目前的研究結(jié)果[11-13],TRUSPB術(shù)前使用厄他培南、頭孢西丁或磷霉素等抗菌藥物與降低FQR-En攜帶者的血流感染發(fā)生率相關(guān),在藥敏試驗(yàn)支持的前提下可作為接受TRUSPB的FQR-En定植患者PAP的選擇。截止到撰寫該指南CRE和CRAB定植患者PAP的選擇時暫沒有足夠的證據(jù)支持,因此指南暫未給出推薦意見。

指南建議根據(jù)術(shù)前篩查結(jié)果對ESCR-E定植患者和FQR-En定植患者提出目標(biāo)性的PAP方案,具體方案見表1。

表1 MDR-GNB攜帶者的目標(biāo)性預(yù)防的圍手術(shù)期抗生素預(yù)防方案的選擇

5 MDR-GNB定植患者PAP的維持時間

PAP的目標(biāo)是在手術(shù)前和手術(shù)期間達(dá)到足夠的組織水平以減少SSIs,因此大多數(shù)手術(shù)推薦術(shù)前使用單劑量抗菌藥物。在MDR-GNB定植的患者中,指南同樣推薦圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗菌藥物常規(guī)在術(shù)后24 h內(nèi)停用,SOT手術(shù)除腎移植外,可根據(jù)移植的類型考慮將預(yù)防用藥持續(xù)時間延長至48～72 h。

由于缺乏對照試驗(yàn),指南沒有形成SOT手術(shù)預(yù)防用藥持續(xù)時間的正式共識,但專家建議腎移植用藥時間在24 h以內(nèi),肝、心臟、胰腺移植在24～48 h以內(nèi),腸、多內(nèi)臟和肺移植在48～72 h以內(nèi)。其他特殊情況如呼吸道定植或感染肺移植的受者,以及伴有瘺管的腸或多內(nèi)臟移植受者,可能需要延長預(yù)防用藥時間。

6 討論

6.1相似指南的比較 既往指南包括美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(American Society of Health-system Pharmacists,ASHP)/美國傳染病協(xié)會(Infectious Disease Society of American,IDSA)《外科手術(shù)抗菌藥物預(yù)防的臨床指南》[14]一線指南及《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》等規(guī)范性文件,主要的適用范圍均是無耐藥菌定植的常規(guī)圍手術(shù)期人群,暫未檢索到其他專業(yè)學(xué)會發(fā)表的針對耐藥菌定植患者圍手術(shù)期管理的類似指南。本指南強(qiáng)調(diào)了由于MDR-GNB定植增加而導(dǎo)致的常規(guī)圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防方案效果欠佳這一全球面臨的公共衛(wèi)生威脅,并對圍手術(shù)期進(jìn)行MDR-GNB的篩查和目標(biāo)性的抗菌藥物預(yù)防形成了推薦意見,以提供臨床實(shí)踐的參考。

6.2篩查的適用性 在耐藥菌流行風(fēng)險方面,根據(jù)CHINET的監(jiān)測數(shù)據(jù)[15],國內(nèi)分離到的腸桿菌科細(xì)菌對頭孢曲松和頭孢吡肟的耐藥率均已經(jīng)超過20%,對環(huán)丙沙星的耐藥率超過50%,根據(jù)WHO的標(biāo)準(zhǔn)存在ESCR-E和FQR-En流行的風(fēng)險;我國腸桿菌科細(xì)菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率大于10%,鮑曼不動桿菌對亞胺培南和美羅培南耐藥率大于60%,存在CRE和CRAB流行的風(fēng)險。因此,在國內(nèi)耐藥菌檢出率的現(xiàn)狀下,筆者認(rèn)為對圍手術(shù)期患者進(jìn)行MDR-GNB定植的篩查對患者的管理具有必要性。由于我國地域遼闊,不同地區(qū)流行的腸桿菌種類和耐藥模式具有高度變異性,根據(jù)地區(qū)耐藥形勢評估MDR-GNB篩查的必要性可能是更適合不同地區(qū)的實(shí)踐模式。

6.3預(yù)防用藥的選擇 指南推薦用于ESCR-E圍手術(shù)期預(yù)防的藥物主要為氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、慶大霉素、環(huán)丙沙星、厄他培南及其同類別定位相似的抗菌藥物。這與《ESCMID多重耐藥革蘭陰性桿菌感染治療指南》[16]中用于低風(fēng)險、非重度感染的治療,或者目標(biāo)性的降階梯治療推薦方案保持了高度一致性。如果細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示選擇碳青霉烯類藥物作為預(yù)防用藥,半衰期更長的厄他培南可能是更佳的選擇,同時也能減少亞胺培南和美羅培南的非必要暴露,以保留后兩種藥物作為嚴(yán)重ESCR-E感染的有效治療。

指南推薦了復(fù)方磺胺甲噁唑、慶大霉素和阿米卡星用于FQR-En定植患者的圍手術(shù)期預(yù)防用藥,此外,在藥敏試驗(yàn)結(jié)果支持的前提下也可以選擇頭孢菌素類或磷霉素作為預(yù)防藥物。歐洲泌尿外科協(xié)會(European Association of Urology,EAU)指南在TRUSPB中也提出類似的推薦意見[17],即選用磷霉素氨丁三醇、頭孢菌素或氨基糖苷類作為氟喹諾酮的替代藥物。其中磷霉素相較于頭孢菌素類在國內(nèi)的腸桿菌科細(xì)菌中具有較高的敏感性,且給藥途徑更為方便,尤其是在泌尿系統(tǒng)手術(shù)中有可能成為喹諾酮類藥物的替代選擇。

指南雖未對SOT圍手術(shù)期預(yù)防用藥的選擇做出專有的推薦,但SOT受者因延長住院時間、外科手術(shù)、ICU住院和廣譜抗生素治療等因素而暴露于MDR-GNB感染的風(fēng)險中。根據(jù)流行病學(xué)的調(diào)查,SOT受者中ESCR-E感染很常見,占MDR-GNB分離株的75%,與敏感病原菌感染比較,由MDR-GNB引起的SOT后感染與更高的死亡率相關(guān)。SOT受者PAP的選擇可參考美國移植學(xué)會(American Society of Transplantation,AST)的手術(shù)部位感染實(shí)踐指南[18],根據(jù)不同的手術(shù)類型和潛在的病原菌選擇不同的用藥方案。結(jié)合指南的推薦,肝移植可選擇氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦或三代頭孢菌素與氨芐西林的聯(lián)合方案,肺移植選擇萬古霉素聯(lián)合三代或四代頭孢菌素。除腎移植外,其他類型的移植手術(shù)更傾向于推薦廣譜以及能覆蓋耐藥菌的抗菌藥物。

面對MDR-GNB的風(fēng)險,對圍手術(shù)期患者進(jìn)行定植菌的篩查有助于圍手術(shù)期的全程管理,減小SSIs發(fā)生風(fēng)險,但同時也會增加醫(yī)療支出。筆者建議,根據(jù)所在區(qū)域的耐藥形勢來確定是否開展圍手術(shù)期MDR-GNB的篩查可能是更符合經(jīng)濟(jì)性的實(shí)踐模式。此外,根據(jù)患者的可能獲益程度,SOT受者可以作為優(yōu)先開展圍手術(shù)期MDR-GNB篩查的患者人群。

預(yù)防用藥的選擇方面可參考該指南給出的建議,同時本文也結(jié)合相關(guān)的治療指南提供了補(bǔ)充建議。但在臨床實(shí)踐中還應(yīng)該個體化評估患者SSIs的發(fā)生風(fēng)險以及該風(fēng)險對患者預(yù)后的影響程度,同時結(jié)合衛(wèi)生行政部門對耐藥防控和優(yōu)化使用抗菌藥物的政策性文件,合理選擇圍手術(shù)期預(yù)防用藥品種。此外,在圍手術(shù)期全程做好正確備皮、無菌操作、創(chuàng)口換藥等綜合預(yù)防措施也是減少SSIs發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。

7 結(jié)束語

指南在MDR-GNB檢出率不斷增加的背景下,對圍手術(shù)期進(jìn)行MDR-GNB篩查以及篩查時機(jī)、MDR-GNB定植患者PAP的方案選擇及用藥時間等問題形成了推薦意見。雖然現(xiàn)有研究類型多為觀察性研究,存在一定的局限性和不足,亟待后期優(yōu)化的隨機(jī)對照試驗(yàn)彌補(bǔ)研究的空缺,但已經(jīng)有越來越多的證據(jù)支持MDR-GNB的篩查和目標(biāo)性PAP對患者帶來的臨床獲益。指南在極大程度上為外科醫(yī)生、感染控制和傳染病學(xué)專家、臨床微生物學(xué)家、藥師、醫(yī)院護(hù)理人員和政策制定者提供了臨床管理的參考。