孟憲梅 陳兆軍 劉曉婷 徐錦 許寧沁 姚心怡 張臘紅

胃癌是消化系統(tǒng)中常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]，其惡性程度較高，發(fā)病率逐年增加且呈年輕化趨勢(shì)[2]。胃癌的發(fā)生是一個(gè)連續(xù)且積累的復(fù)雜過(guò)程，其病理發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)的胃萎縮、腸上皮化生、假幽門(mén)腺化生和異型增生稱(chēng)為胃癌前病變[3]。由于缺乏早期特異性臨床特征，大部分胃癌患者在確診時(shí)已進(jìn)入中晚期，對(duì)患者的健康和生命造成了嚴(yán)重影響[4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，就病變尚局限于胃黏膜下的早期胃癌患者而言，接受胃切除術(shù)和擴(kuò)大淋巴結(jié)切除術(shù)的10 年生存率約為100%[5]。因此癌前病變的早期發(fā)現(xiàn)是改善患者預(yù)后的重點(diǎn)。目前，我國(guó)早期胃癌的篩查手段主要為胃鏡檢查和胃黏膜病理活檢[6]。然而，胃鏡檢查和胃黏膜病理活檢均因存在有創(chuàng)、實(shí)施條件要求較高和價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)，推廣應(yīng)用受到限制。最近有報(bào)道認(rèn)為，分析胃黏膜血清學(xué)篩查指標(biāo)物胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）Ⅰ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ（PGR）和胃泌素-17 及幽門(mén)螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）檢測(cè)結(jié)果對(duì)胃部病變的診斷有重要意義[7]。目前，一些西方國(guó)家以及日本、韓國(guó)等亞洲國(guó)家已經(jīng)使用PG、PGR 和胃泌素-17 等血清學(xué)指標(biāo)來(lái)篩查早期胃癌[8]。本研究對(duì)胃部病變患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR 和胃泌素-17 以及Hp 感染檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，并探討上述各項(xiàng)指標(biāo)在胃部病變鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2021 年6 月至2023 年6 月杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科就診并診斷為胃部病變的321例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18 歲；（2）入院前1 個(gè)月內(nèi)未服用護(hù)胃劑或抑酸藥；（3）入院前1 個(gè)月內(nèi)未服用抗生素或服用過(guò)抗生素洗脫期滿(mǎn)4 周；（4）無(wú)煙酒史；（5）腎功能、肝功能、認(rèn)知功能均正常，知曉并同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并患有其他惡性腫瘤，嚴(yán)重心腦血管疾病或器官功能異常者；（2）對(duì)胃鏡檢查不耐受者；（3）妊娠期或哺乳期婦女。收集所有患者性別、年齡，并檢測(cè)血清PGⅠ、PGⅡ和胃泌素-17 水平，計(jì)算PGR（PGⅠ/PGⅡ），行胃鏡檢查、活組織病理檢查以及胃竇部黏膜Hp 檢測(cè)。根據(jù)患者的胃鏡及病理學(xué)檢查結(jié)果將患者分為慢性淺表性胃炎組148 例、慢性萎縮性胃炎組80 例、胃潰瘍組57 例和胃癌組36例。本研究經(jīng)杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)[批準(zhǔn)文號(hào)：2024（E2）-KS-085]。

1.2 方法

1.2.1 血清PGⅠ、PGⅡ、PGR 和胃泌素-17 水平的檢測(cè) 所有患者均禁食過(guò)夜，第2天清晨采集患者空腹外周靜脈血5 mL，以3 500 r/min離心15 min分離血清。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)并分析（使用新產(chǎn)業(yè)MAGLUMI 4000 Plus 及配套試劑）血清樣本中PGⅠ、PGⅡ、PGR 和胃泌素-17 水平。

1.2.2 胃鏡檢查及組織標(biāo)本收集 所有患者胃鏡檢查前禁食、禁水8 h，由消化內(nèi)鏡醫(yī)師使用電子胃鏡進(jìn)行檢查并取病變部位、胃體及胃竇部黏膜及黏膜下組織送病理科進(jìn)行病理檢查。

1.2.3 病理活檢和Hp 檢查 將所取標(biāo)本進(jìn)行切片和HE 染色，觀察標(biāo)本組織病理學(xué)。對(duì)于不能確定是否Hp感染的患者采用14C 呼氣試驗(yàn)（urea breath test，UBT）進(jìn)行進(jìn)一步確認(rèn)。最后，根據(jù)檢查結(jié)果參考《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見(jiàn)》和《中國(guó)早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診斷共識(shí)意見(jiàn)》對(duì)胃部病變患者進(jìn)行鑒別診斷[9-10]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Bonferroni 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。繪制ROC 曲線(xiàn)分析各個(gè)指標(biāo)對(duì)胃癌與慢性萎縮性胃炎鑒別診斷的效能。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4 組患者一般資料和各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)的比較 4 組患者的性別和年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。4 組患者Hp 陽(yáng)性率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），其中胃潰瘍組Hp 陽(yáng)性率最高，為59.6%（34/57），且與慢性淺表性胃炎組和慢性萎縮性胃炎組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其余各組間Hp 陽(yáng)性率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。4組患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR 及胃泌素-17 水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；胃癌組中PGⅠ、PGⅡ和胃泌素-17 水平明顯高于慢性淺表性胃炎組和慢性萎縮性胃炎組（均P＜0.05）；胃癌組中PGR 最低，與慢性淺表性胃炎組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 4 組患者一般資料和各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)的比較

2.2 Hp 陰性與陽(yáng)性患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR 和胃泌素-17 的比較 321 例患者中Hp 陽(yáng)性107 例，Hp 陰性214 例。Hp 陽(yáng)性患者血清PGⅠ、PGⅡ和胃泌素-17水平高于Hp 陰性患者（P＜0.05），Hp 陽(yáng)性患者PGR 明顯低于Hp 陰性患者（P＜0.001），見(jiàn)表2。

表2 Hp 陰性與陽(yáng)性患者血清PGⅠ、PGⅡ、胃泌素-17 和PGR 值的比較

2.3 慢性淺表性胃炎組Hp 陰性與陽(yáng)性患者血清PGⅠ、PGⅡ和PGR 及胃泌素-17 水平的比較 慢性淺表性胃炎組患者中Hp 陽(yáng)性37 例，Hp 陰性111 例。Hp陽(yáng)性患者血清PGⅡ、胃泌素-17 水平均高于Hp 陰性患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；Hp 陽(yáng)性患者血清PGR 明顯低于Hp 陰性患者（P＜0.05）；但PGⅠ水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 慢性淺表性胃炎組Hp 陰/陽(yáng)性患者血清PGⅠ、PGⅡ和胃泌素-17 水平

2.4 血清標(biāo)志物和Hp 檢查單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用鑒別胃癌和慢性萎縮性胃炎的效能分析 ROC 曲線(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合PGⅠ、PGⅡ、PGR、胃泌素-17、Hp、年齡和性別（7MP）的AUC 為0.875，均高于單獨(dú)標(biāo)志物PGⅠ（AUC=0.765）、PGⅡ（AUC=0.782）、PGR（AUC=0.631）、胃泌素-17（AUC=0.701）、Hp（AUC=0.557）。而且，7MP 的特異度（0.875）也大于PG Ⅰ（0.712）、PG Ⅱ（0.825）、PGR（0.450）、胃泌素-17（0.462）和Hp（0.725）的單個(gè)指標(biāo)。此外，7MP 的靈敏度仍然有0.778，高于PGⅠ（0.722）、PGⅡ（0.722）和Hp（0.389）的單個(gè)指標(biāo)，見(jiàn)圖1。

圖1 血清標(biāo)志物和Hp 檢查單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用鑒別胃癌和慢性萎縮性胃炎的ROC 曲線(xiàn)

3 討論

胃癌是世界上最常見(jiàn)和最致命的癌癥之一，胃癌前病變患者發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)較高[3]。值得注意的是，胃癌前病變具有雙向轉(zhuǎn)化的特性，通過(guò)早期干預(yù)治療，可以有效逆轉(zhuǎn)胃黏膜上皮細(xì)胞的惡變[11]。因此，胃癌前病變的早期篩查和鑒別診斷為胃癌患者的治療和預(yù)后尤為重要。近年來(lái)，大量國(guó)內(nèi)外臨床研究已經(jīng)證實(shí)，通過(guò)胃黏膜病理活檢及Hp 檢查可以為胃部疾病患者的早期篩查、診斷、鑒別和治療提供可靠的依據(jù)[12-13]。本研究通過(guò)分析慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍和胃癌患者的血清標(biāo)志物水平及Hp檢查結(jié)果的差異，進(jìn)一步探討各項(xiàng)指標(biāo)在胃癌輔助鑒別診斷中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

胃泌素-17 作為一種胃腸激素，對(duì)維持消化道結(jié)構(gòu)完整性和調(diào)節(jié)消化道功能有重要作用[14]。胃泌素-17 水平變化可反映機(jī)體胃竇黏膜的萎縮和病理變化[15]。功能實(shí)驗(yàn)表明胃泌素-17 具有誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換的作用[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組患者胃泌素-17 水平明顯高于慢性淺表性胃炎患者和慢性萎縮性胃炎患者，這與以前的研究結(jié)果一致，即胃癌患者血清中胃泌素-17 水平明顯高于癌前病變組和癌前疾病組[17]。當(dāng)胃竇萎縮時(shí)，G 細(xì)胞數(shù)量減少導(dǎo)致胃泌素-17 分泌降低；當(dāng)胃體萎縮時(shí)，胃酸對(duì)胃竇G 細(xì)胞的抑制作用減弱，胃泌素-17 分泌增加[18]。本研究中慢性萎縮性胃炎組患者胃黏膜病理檢查結(jié)果顯示既有胃體腺體萎縮者，也有胃竇部腺體萎縮者，因此慢性萎縮性胃炎組與慢性淺表性胃炎組血清胃泌素-17 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管胃泌素-17 通常被認(rèn)為是不穩(wěn)定的，但是仍可作為關(guān)鍵因子被納入到早期胃癌的多個(gè)生物標(biāo)志物聯(lián)檢預(yù)測(cè)模型中[8]。

PG 可分為PGⅠ和PGⅡ[19]。PGⅠ主要來(lái)自胃底腺下半部胃酶細(xì)胞的分泌物；而PGⅡ可來(lái)源于胃竇部的賁門(mén)腺和幽門(mén)腺以及十二指腸上部的十二指腸腺的黏液細(xì)胞[20]。PGⅠ和PGⅡ作為胃部健康的重要指標(biāo)，在血清學(xué)活檢中檢測(cè)其水平可以反映胃黏膜不同區(qū)域的功能和形態(tài)，并作為胃部疾病的指標(biāo)[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，與慢性淺表性胃炎患者和慢性萎縮性胃炎患者相比，胃癌患者血清PGⅠ與PGⅡ水平升高，而PGR 下降，與其他研究報(bào)道一致[15，21-22]，這表明PGⅠ和PGⅡ水平升高及PGR 的降低可能與胃癌發(fā)生有一定關(guān)系。但本研究中，胃癌組血清PGⅠ、PGⅡ水平與胃潰瘍組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與之前一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)的胃癌組血清PGⅠ及PGⅡ水平與胃潰瘍組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果不相符[23]?？紤]到可能為本研究樣本例數(shù)較少，不能排除統(tǒng)計(jì)學(xué)的誤差，后期會(huì)繼續(xù)增加樣本量，希望得到更為可靠的結(jié)果。

目前，Hp 已經(jīng)被WHO 和國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)列為Ⅰ類(lèi)致癌物，在胃癌前病變向胃癌轉(zhuǎn)化的過(guò)程中Hp同樣發(fā)揮了相當(dāng)大的作用[3]。盡管Hp 不是導(dǎo)致胃癌前病變和胃癌的單一病原體，但預(yù)防Hp 感染，維持腸道菌群平衡，對(duì)胃癌前病變的預(yù)防具有重要的臨床意義，當(dāng)患者長(zhǎng)期或反復(fù)感染Hp 時(shí)，應(yīng)警惕患者可能發(fā)生了胃癌前病變[3]。本研究發(fā)現(xiàn)胃潰瘍組患者的Hp感染率最高，Hp 感染受檢者血清胃泌素-17、PGⅠ、PGⅡ均高于Hp 陰性患者，PGR 低于陰性患者，說(shuō)明Hp 感染會(huì)引起血清胃泌素-17、PGⅠ、PGⅡ升高，PGR 降低。與Zhou 等[24]研究結(jié)果一致，即發(fā)現(xiàn)Hp 感染患者胃泌素-17 和PG 水平比未感染Hp 者高，且升高程度與Hp 檢測(cè)結(jié)果UBT 值成正比，Hp 陽(yáng)性者PGR 比未感染Hp 者低，且與Hp 感染UBT 值成反比。此外，有研究發(fā)現(xiàn)Hp 試驗(yàn)與PG、胃泌素-17 聯(lián)合使用，在確定胃癌的癌前狀態(tài)和篩查健康人的胃癌方面具有很高的價(jià)值[17]。本研究發(fā)現(xiàn)7MP 的聯(lián)合檢測(cè)用于鑒別胃癌與慢性萎縮性胃炎具有較高的AUC、特異度和靈敏度，7MP 使用比任何單一指標(biāo)更有助于胃癌的輔助鑒別診斷。

綜上所述，胃部病變患者年齡、性別、PGⅠ、PGⅡ、胃泌素-17、PGR 及Hp 檢查結(jié)果的聯(lián)合檢測(cè)在鑒別胃癌與萎縮性胃炎具有較高的鑒別診斷價(jià)值。