李慧,劉秀峰

(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,南京 210002)

全球人口老齡化加速,預(yù)計(jì)到2030年新發(fā)腫瘤患者中老年人占比將達(dá)到70%[1],腫瘤嚴(yán)重威脅老年人生命與健康。老年腫瘤患者群體特殊,常規(guī)的抗腫瘤治療模式缺乏足夠證據(jù)。近年來(lái)評(píng)估老年腫瘤患者手術(shù)、放化療、靶向及免疫治療等適應(yīng)性和預(yù)測(cè)他們對(duì)抗腫瘤治療潛在反應(yīng)成了熱點(diǎn)。傳統(tǒng)的美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status,ECOG)和卡氏體力狀況(Karnofsky Performance Status,KPS)評(píng)分難以精確指導(dǎo)老年患者抗腫瘤治療策略的實(shí)踐[2]。需要針對(duì)老年腫瘤患者,綜合客觀評(píng)估其自身功能狀態(tài),預(yù)測(cè)對(duì)計(jì)劃治療的耐受性,指導(dǎo)選擇合理的治療方案,實(shí)現(xiàn)最大臨床獲益。

英國(guó)老年醫(yī)學(xué)先驅(qū)WARREN設(shè)立了早期老年綜合評(píng)估(comprehensive geriatric assessment,CGA)的方法和分類(lèi)系統(tǒng),使CGA成為老年患者評(píng)估身體功能和計(jì)劃進(jìn)行干預(yù)的重要工具。2017年ELLIS等[3]發(fā)表了一項(xiàng)綜述,證明CGA在評(píng)估身體功能、認(rèn)知和社交缺陷以及個(gè)體化制定老年患者治療方面的有效性。筆者對(duì)CGA在老年腫瘤患者抗腫瘤過(guò)程中的作用進(jìn)行述評(píng)。

1 老年腫瘤患者基本特點(diǎn)

1.1衰老伴隨基礎(chǔ)疾病 老年腫瘤患者存在隱匿性臟器病變或器官功能衰退,這種累積效應(yīng),叫“衰老癥候群”。衰老可以改變藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué),同時(shí)免疫系統(tǒng)退化,先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)減少,促炎細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)]釋放增加,導(dǎo)致低度促炎狀態(tài),降低免疫反應(yīng)。CHO等[4]發(fā)現(xiàn)80%的老年腫瘤患者合并至少一種慢性疾病,伴隨的基礎(chǔ)疾病增加了藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),降低了抗腫瘤治療的耐受性,同時(shí)降低了機(jī)體免疫應(yīng)答,可能影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的療效和耐受性。

1.2虛弱狀態(tài) 老年腫瘤患者常因營(yíng)養(yǎng)不良或器官功能減退,呈現(xiàn)虛弱狀態(tài)。目前多以生理表型來(lái)評(píng)價(jià)虛弱,包括非故意的身體質(zhì)量下降、乏力、行動(dòng)遲緩、活動(dòng)水平下降、體弱,滿(mǎn)足≥3個(gè)表型定義虛弱狀態(tài)。也可以通過(guò)檢測(cè)血清IL-6、D-二聚體、炎癥細(xì)胞因子和C-反應(yīng)蛋白等來(lái)衡量[5]。有研究認(rèn)為老年腫瘤患者的虛弱與炎癥標(biāo)志物關(guān)系密切,特別與中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞比例(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)呈負(fù)相關(guān)[6]。符合虛弱定義的老年腫瘤患者,難以從積極的抗腫瘤治療中獲益[7],但是經(jīng)綜合評(píng)估后調(diào)整合適的治療計(jì)劃,可以使大部分老年腫瘤患者獲益,并且獲益程度與年輕人相當(dāng)[8]。

1.3認(rèn)知障礙 SEER數(shù)據(jù)庫(kù)顯示,4%～7%的老年患者有不同程度認(rèn)知障礙,與老年腫瘤患者死亡率增高相關(guān),并增加化療毒性的發(fā)生[9]。其診斷工具有多種,微型心理狀態(tài)評(píng)估(mini mental state evaluation,MMSE)最常用并可以量化,但不能提供致病原因的信息[10]。其他還有蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)[11]、SHULMAN的鐘畫(huà)測(cè)試[12]等。

1.4營(yíng)養(yǎng)不良 在老年腫瘤患者人群中,營(yíng)養(yǎng)不良常見(jiàn),與死亡率升高相關(guān)[13]。簡(jiǎn)易營(yíng)養(yǎng)評(píng)估量表(mini nutritional assessment,MNA)可以用于評(píng)估營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn),評(píng)估內(nèi)容包括:過(guò)去3個(gè)月內(nèi)食物攝入量下降、體質(zhì)量減輕、活動(dòng)能力、心理壓力和急性疾病、神經(jīng)心理問(wèn)題和身體質(zhì)量指數(shù)[14]。預(yù)評(píng)估總分14分,如果得分≤11分,則需要進(jìn)一步行更詳細(xì)的MNA評(píng)估。

2 綜合評(píng)估

2.1綜合評(píng)估現(xiàn)狀 CGA是一個(gè)多維度和多學(xué)科交叉的診斷過(guò)程,包括評(píng)估患者身體機(jī)能、合并癥、營(yíng)養(yǎng)狀況、合并用藥、認(rèn)知、情感、心理狀態(tài)評(píng)價(jià)和社會(huì)支持等。全面的CGA評(píng)估和管理能改善老年腫瘤患者的預(yù)后[15]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National comprehensive Cancer Network,NCCN)和國(guó)際老年腫瘤學(xué)會(huì)(International Society of Geriatric Oncology,SIOG)一致推薦將 CGA納入評(píng)估老年腫瘤患者的核心。2005年NCCN出版了老年腫瘤患者治療指南,2017年我國(guó)成立了中國(guó)老年腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Geriatric Oncology Society),以規(guī)范老年腫瘤患者的診治。由于CGA的評(píng)估方法和內(nèi)容多樣且復(fù)雜,應(yīng)用進(jìn)展緩慢,迫切需要一種更便捷、可靠的工具來(lái)進(jìn)行快速、全面的評(píng)估,但目前尚未形成全球標(biāo)準(zhǔn)化CGA指南或者專(zhuān)家共識(shí)。SIOG建議對(duì)所有≥70歲的癌癥患者開(kāi)展CGA,國(guó)內(nèi)專(zhuān)家共識(shí)推薦在>60歲人群中開(kāi)展,目前CGA具體內(nèi)容尚未達(dá)成共識(shí)。由于資源缺乏,CGA的開(kāi)展目前在我國(guó)尚處于起步階段,普遍面臨無(wú)法收費(fèi)、缺乏規(guī)范化和專(zhuān)業(yè)人員執(zhí)行的困境[16]。

2.2綜合評(píng)估內(nèi)容 綜合評(píng)估范圍廣泛,需要不同的專(zhuān)業(yè)人員參與,如醫(yī)生、護(hù)士、物理治療師、營(yíng)養(yǎng)師、心理學(xué)家等相互協(xié)作,以?xún)?yōu)化腫瘤治療決策和制定長(zhǎng)期隨訪計(jì)劃。充分評(píng)估老年患者的健康和器官功能及需求的整體情況,是制定干預(yù)或治療計(jì)劃的基礎(chǔ)。日本學(xué)者將日常生活活動(dòng)能力(activies of daily living,ADL)、合并癥和通過(guò)體質(zhì)量指數(shù)評(píng)估的營(yíng)養(yǎng)狀況,3個(gè)因素構(gòu)建cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型(proportional hazards model),估計(jì)每個(gè)因素對(duì)預(yù)后的影響,結(jié)果顯示ADL損害、體質(zhì)量指數(shù)不足與較差的總生存顯著相關(guān)[17],建議將這些因素納入患者初始CGA評(píng)估。2017年我國(guó)老年綜合評(píng)估專(zhuān)家共識(shí),從17個(gè)方面對(duì)評(píng)估內(nèi)容和評(píng)估方法分別做了詳細(xì)規(guī)范,并給出了初步干預(yù)方法。

2.3綜合評(píng)估在抗腫瘤治療中的作用 日本老年腫瘤學(xué)指南認(rèn)為,化療前或化療期間采用CGA評(píng)估,可顯著減少化療所致不良事件,對(duì)生存無(wú)不良影響,且有改善生活質(zhì)量的趨勢(shì)[18]。CGA在術(shù)前評(píng)估、放療、免疫治療、預(yù)測(cè)術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)等方面也有積極的意義。研究顯示,CGA較傳統(tǒng)術(shù)前評(píng)估不容易遺漏重要因素,能更準(zhǔn)確地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層,識(shí)別和管理老年缺陷,調(diào)整規(guī)劃,以達(dá)到以患者為中心的個(gè)體化治療,減少不良后果[19]。

一項(xiàng)傾向性匹配回顧性研究分析發(fā)現(xiàn),CGA有助于更好選擇能接受聯(lián)合化療的老年腫瘤患者,化療期間死亡率、非計(jì)劃住院率均明顯低于未行CGA評(píng)估的患者[20]。另一項(xiàng)頭頸部鱗癌接受放化療患者的回顧性研究[21]顯示,CGA可以通過(guò)評(píng)估健康狀態(tài)來(lái)指導(dǎo)選擇治療模式,接受化療的患者健康狀態(tài)與虛弱相關(guān),而接受放療的患者健康狀態(tài)與虛弱無(wú)關(guān)。老年腫瘤患者的免疫治療也可以在CGA充分評(píng)估下兼顧療效和安全性。ELDERS研究[22]前瞻性比較>70歲老年患者和<70歲年輕患者單藥使用ICIs的療效和安全性。老年患者隊(duì)列,通過(guò)老年評(píng)估8項(xiàng)(Geriatric-8,G8)篩查虛弱,當(dāng)篩查呈陽(yáng)性(≤15分)時(shí),進(jìn)行全面的CGA評(píng)估,同時(shí)探討預(yù)測(cè)因素和老年評(píng)估在這種情況下的作用。結(jié)果顯示老年組3-5級(jí)免疫相關(guān)副反應(yīng)發(fā)生率未增加,G8可以用于初步評(píng)估老年患者免疫治療的指征。荷蘭一項(xiàng)前瞻性研究[23]顯示,化療前G8評(píng)分異常的老年腫瘤患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或工具性日常生活活動(dòng)能力(instrumental activities of daily living,IADL)獨(dú)立性下降的風(fēng)險(xiǎn)較高、更容易過(guò)早終止化療、中位總生存時(shí)間(overal1 survival,OS)較短,在實(shí)體惡性腫瘤患者中尤其明顯。

CGA篩查后干預(yù)治療有積極作用,一項(xiàng)肺癌研究[24]老年亞組患者中,干預(yù)組出現(xiàn)3-5級(jí)毒性的患者比例顯著降低,但隨訪6個(gè)月和1年的OS沒(méi)有顯著差異。另一項(xiàng)Ⅱ期開(kāi)放前瞻性研究[25]顯示,老年中樞淋巴瘤患者化療前進(jìn)行G8篩查,確定合適的藥物強(qiáng)度,可以減少不良事件發(fā)生,同時(shí)對(duì)耐受較好的患者,能保證常規(guī)劑量以達(dá)到最佳療效。

2014年NCCN指南推薦使用CGA將治療目的按照接受治療的危險(xiǎn)度分層,對(duì)老年腫瘤患者進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估,制定適當(dāng)?shù)闹委熡?jì)劃。有一項(xiàng)或多項(xiàng)日?；顒?dòng)受限以及有嚴(yán)重合并癥的患者,只能進(jìn)行姑息治療[26]。由此區(qū)分出能接受抗腫瘤治療和只能姑息治療的老年腫瘤患者,以合理分配醫(yī)療資源,減輕社會(huì)和家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2.4綜合評(píng)估工具 Barthel指數(shù)[27]是急慢性老年疾病中最成熟的評(píng)估工具量表,但老年腫瘤患者需要更充分且針對(duì)性的評(píng)估。目前CGA評(píng)估主要分為問(wèn)卷評(píng)估和篩查量表兩大類(lèi),臨床實(shí)踐證據(jù)最充分,方便快速篩查老年患者綜合能力的量表有G8和弱勢(shì)老年人調(diào)查13(vulnerable elders survey-13,VES-13)。一項(xiàng)多中心前瞻性研究[28]評(píng)估了G8量表臨界值為14時(shí)敏感度達(dá)85%,并且特異性達(dá)65%。G8和VES-13識(shí)別可能使常規(guī)治療的老年腫瘤患者受益,但兩者聯(lián)合使用是否有優(yōu)勢(shì),還需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。有學(xué)者嘗試將步態(tài)速度 (gait speed,GS)與VES-13在老年乳腺癌患者中對(duì)比,結(jié)果顯示GS對(duì)VES-13異常評(píng)分敏感性為67%,特異性95%,GS對(duì)VES-13異常評(píng)分陽(yáng)性的預(yù)測(cè)值為86%,兩者一致性高,可能GS可以替代VES-13篩查[29]。

3 診治策略

總生存和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間仍是目前抗腫瘤治療相關(guān)研究最常用的主要終點(diǎn),但對(duì)于老年腫瘤患者,需要把生理功能狀態(tài)、認(rèn)知能力、生活質(zhì)量放在更重要位置[30],合理設(shè)置觀察終點(diǎn)。在研究或者真實(shí)世界中,對(duì)老年腫瘤患者制定抗腫瘤治療策略前,結(jié)合CGA評(píng)估,減少毒性或者并發(fā)癥,預(yù)測(cè)大多數(shù)抗腫瘤治療相關(guān)不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),制定合理的治療計(jì)劃,提高治療完成度,改善預(yù)后。

2023年ASCO指南[31]推薦CGA應(yīng)包含與年齡預(yù)后密切相關(guān)的多個(gè)方面,比如體質(zhì)和認(rèn)知功能、心理健康狀態(tài)、基礎(chǔ)合并癥、合并使用藥物、營(yíng)養(yǎng)和社會(huì)支持等。其評(píng)估工具多樣,側(cè)重、敏感性、特異性不同。研究較多且ASCO指南推薦的是G8和VES-13,更便捷的方法是傾向先行G8評(píng)估,評(píng)分低于設(shè)定值,進(jìn)一步完善CGA全面評(píng)估。目前多項(xiàng)研究設(shè)定值傾向于12-15之間,對(duì)于我國(guó)老年腫瘤患者需要更多的研究或者實(shí)踐數(shù)據(jù)證實(shí)。目前沒(méi)有一種工具適用于全部CGA評(píng)估和預(yù)測(cè)CGA結(jié)果的有效性。需探索這些評(píng)估工具如何相互聯(lián)合或者補(bǔ)充,更快速、精確地評(píng)估老年腫瘤患者,有針對(duì)性制定臨床治療計(jì)劃。

年齡不是抗腫瘤治療禁忌的唯一因素?；谀壳暗难芯俊⒅改?、共識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn),建議>75歲老年腫瘤患者,若無(wú)明顯基礎(chǔ)疾病,以根治為目的行輔助化療,CGA評(píng)估預(yù)后良好,可以考慮常規(guī)劑量用藥,過(guò)程中定期行CGA評(píng)估,調(diào)整用藥;對(duì)于合并基礎(chǔ)疾病、姑息性治療為目的的,基線需充分行CGA評(píng)估,了解患者對(duì)化療方案、劑量和強(qiáng)度的耐受性,根據(jù)結(jié)果調(diào)整化療方案強(qiáng)度、密度,過(guò)程中定期評(píng)估,及時(shí)干預(yù)和調(diào)整化療方案;基線期患者一般狀況差,評(píng)估G8≤14且VES-13評(píng)分≥3分患者不建議行化療,以姑息支持治療為主。

現(xiàn)有的研究認(rèn)為,老年腫瘤患者使用免疫藥物相對(duì)安全,基線使用G8篩查,當(dāng)G8≤15分時(shí)啟用CGA全面評(píng)估,若>15且無(wú)明確用藥禁忌證可以嘗試使用。但該類(lèi)人群免疫反應(yīng)減弱,預(yù)計(jì)療效有限。靶向藥物副反應(yīng)程度相對(duì)小,有特定副反應(yīng)(包括高血壓、蛋白尿等)的靶向藥物在使用前需要CGA評(píng)估基礎(chǔ)疾病和重要臟器功能耐受性。放療屬于局部治療,適應(yīng)證不受年齡限制,但同步放化療或者免疫聯(lián)合用藥時(shí),要考慮副作用的疊加,適當(dāng)減少化療劑量,并加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持和疼痛等姑息支持。

已發(fā)表的使用CGA干預(yù)老年腫瘤患者治療的研究仍然很少,2023年ASCO指南[31]推薦基于CGA評(píng)估后的干預(yù)管理(GA-guided management,GAM),建議所有≥65歲腫瘤患者,行包括化療、放療、靶向或免疫等抗腫瘤治療前,均將GAM納入綜合治療計(jì)劃。GAM可以?xún)?yōu)化治療決策,使干預(yù)措施更有針對(duì)性,并改善醫(yī)護(hù)與患者和家屬的溝通以及對(duì)護(hù)理的滿(mǎn)意度,但具體GAM方式需更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

4 總結(jié)

老年腫瘤患者抗腫瘤治療耐受性下降,甚至初診喪失抗腫瘤治療機(jī)會(huì)。CGA的推廣和應(yīng)用有助于擴(kuò)大臨床研究的納入人群,通過(guò)前瞻性研究,調(diào)整抗腫瘤治療藥物的劑量強(qiáng)度、密度,探索不良反應(yīng)預(yù)測(cè)、預(yù)后因素,調(diào)整干預(yù)措施增加抗腫瘤治療機(jī)會(huì)。我國(guó)老年綜合評(píng)估的開(kāi)展處于起步和摸索階段,2017年陳旭嬌等[32]撰寫(xiě)的《老年綜合評(píng)估技術(shù)應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》,需要在臨床實(shí)踐中檢驗(yàn)和進(jìn)一步優(yōu)化;另外,該共識(shí)主要集中在接受化療的老年患者,目前抗腫瘤治療方法眾多,包括免疫治療、靶向治療、局部精確放療等,開(kāi)發(fā)新的評(píng)估量表和預(yù)測(cè)模型,搭建規(guī)范開(kāi)展CGA的同質(zhì)化示范基地,甚至對(duì)CGA評(píng)估室設(shè)置推薦標(biāo)準(zhǔn)[33]都需要提出規(guī)范和要求。