劉雅楠,肖笛

(1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥學(xué)部,長沙 410008;2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430071)

甲狀腺功能亢進(jìn)(簡稱甲亢),是甲狀腺腺體本身產(chǎn)生甲狀腺激素過多,導(dǎo)致體內(nèi)甲狀腺激素過高,引起機(jī)體神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)的內(nèi)分泌疾病。由于妊娠期生理狀態(tài)變化,妊娠合并甲亢在診斷和治療上與非妊娠期不同[1]。目前,妊娠期甲亢發(fā)病率0.1%～0.4%[2],多以毒性彌漫性甲狀腺腫 (Graves病) 為主,約占妊娠期甲亢總發(fā)病率的85%。妊娠期甲狀腺處于相對(duì)活躍狀態(tài),導(dǎo)致血清總甲狀腺素 (total thyroxine,TT4) 和總?cè)饧谞钕僭彼?(total triiodothyronine,TT3) 增加。當(dāng)甲亢未治療或治療效果欠佳的孕婦處于分娩、手術(shù)應(yīng)激、感染及停藥不當(dāng)時(shí),可誘發(fā)甲亢危象。同時(shí),重癥或未經(jīng)治療的甲亢孕婦容易發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長受限、胎兒甲狀腺功能異常和甲狀腺腫等[1]。常用的抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs,ATDs),如丙硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)和甲巰咪唑(methimazole,MMI),同樣可能導(dǎo)致先天性畸形、胎兒甲狀腺腫、克汀病等不良結(jié)局。本文報(bào)道臨床藥師參與1例甲亢患者妊娠期丙硫氧嘧啶暴露致胎兒甲狀腺腫的治療過程,討論甲亢患者妊娠期ATDs的選擇和劑量調(diào)整、胎兒甲狀腺腫的病因和治療及產(chǎn)后哺乳的安全性,旨在為甲亢患者妊娠期合理用藥提供參考。

1 病例簡介

患者,27歲,確診Graves病4年,既往規(guī)律口服MMI治療(劑量不詳) 。孕前3個(gè)月改為PTU 100 mg,tid,后整個(gè)孕期未調(diào)整劑量,自訴甲狀腺功能(簡稱甲功)控制可。末次月經(jīng):2021年11月26日。停經(jīng)31周 (2022年6月30日) 外院B超提示“胎兒甲狀腺增大,羊水偏多”;甲功提示促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)<0.01 μU·mL-1,游離甲狀腺素 (free thyroxine,FT4) 低于參考范圍下限(未見檢驗(yàn)單)。通過互聯(lián)網(wǎng)咨詢外院內(nèi)分泌科,調(diào)整PTU劑量為早晨75 mg,中午100 mg,晚上75 mg。次日就診于我院產(chǎn)科門診,復(fù)查B超提示:①宮內(nèi)妊娠31周;②胎兒甲狀腺腫大性質(zhì)待定:胎兒甲狀腺明顯增大,左、右葉大小均為17 mm×19 mm,形態(tài)飽滿,邊界清,內(nèi)回聲偏低,分布欠均勻。彩色多普勒血流顯像(color doppler flow imaging,CDFI):其內(nèi)可見豐富血流信號(hào),呈“火海征”;③羊水指數(shù)221 mm。胎心監(jiān)護(hù)提示胎心率144次·min-1。2022年7月6日邀請我院胎兒醫(yī)學(xué)中心、內(nèi)分泌科、藥學(xué)部、新生兒科行多學(xué)科會(huì)診,考慮“胎兒雙側(cè)甲狀腺腫大:抗甲狀腺藥物過量?先天性甲狀腺發(fā)育異常?”。因患者6 d前將PTU減量至250 mg·d-1,故建議維持當(dāng)前劑量,1周后復(fù)查孕母甲功及產(chǎn)科B超。如胎兒甲狀腺進(jìn)一步增大,建議行臍靜脈穿刺術(shù)明確胎兒甲狀腺狀態(tài)。2022年7月13日復(fù)查孕母甲功提示“游離三碘甲狀腺原氨酸 (FT3)4.07 pmol·L-1,FT410.11 pmol·L-1,TSH 0.97 μU·mL-1,甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TgAb)<5.00 U·mL-1,甲狀腺過氧化物酶抗體 (thyroid peroxidase antibody,TPOAb)61.78 U·mL-1”。B超顯示“胎兒雙側(cè)甲狀腺腫大,左、右葉大小分別約27 mm×20 mm×14 mm、30 mm×17 mm×15 mm,峽部厚約7.8 mm,形態(tài)飽滿,邊界清,內(nèi)回聲中等,分布尚均勻。CDFI:其內(nèi)可見極豐富血流信號(hào),呈‘火海征’”。考慮PTU減量后胎兒甲狀腺進(jìn)一步增大,遂于2022年7月14日以“1.胎兒異常 (雙側(cè)甲狀腺增大) ;2.甲狀腺功能亢進(jìn)癥;3.孕32周+6 d(單活胎 LOA G1P0) ”收入產(chǎn)科病房。

2 診療經(jīng)過

患者入院當(dāng)日行“經(jīng)皮臍靜脈穿刺術(shù)”檢查胎兒甲功。結(jié)果提示:FT32.52 pmol·L-1,FT45.04 pmol·L-1,TSH>100.00 μU·mL-1,TgAb 26.81 U·mL-1,TPOAb 18.28 U·mL-1。同時(shí)送檢孕母甲功,結(jié)果示:FT33.12 pmol·L-1,FT412.47 pmol·L-1,TSH 0.819 μU·mL-1,TgAb 21.13 U·mL-1,TPOAb 76.98 U·mL-1。再次行多學(xué)科討論,考慮胎兒甲狀腺功能減退 (簡稱甲減)、雙側(cè)甲狀腺腫大與母親PTU劑量過大相關(guān)可能性大。持續(xù)增大的甲狀腺可能壓迫胎兒的氣道、食道,引起宮內(nèi)窒息、呼吸或吞咽困難,宜盡快脫離母體環(huán)境。故在完成地塞米松促胎肺成熟后,于2022年7月16日行“子宮下段橫切口剖宮產(chǎn)術(shù)”分娩一男活嬰。術(shù)后改PTU劑量為早晨100 mg,中午50 mg,晚上 50 mg。術(shù)后10 d門診復(fù)查甲功示:TSH 0.421 μU·mL-1,FT34.36 pmol·L-1,FT417.580 pmol·L-1,TgAb 19.22 U·mL-1,TPOAb 54.44 U·mL-1。

新生兒出生體質(zhì)量2 040 g,出生后Apgar評(píng)分1 min10分,5 min10分,10 min10分。出生后35 min出現(xiàn)呼吸困難,表現(xiàn)為氣促,呼吸65次·min-1,可見三凹征,無發(fā)紺、呻吟,擬“早產(chǎn)兒、呼吸窘迫綜合征?”收入新生兒科,予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣等支持治療。生后第4天(糾正胎齡33周+5 d)甲功示:FT39.1 pmol·L-1,FT412.48 pmol·L-1,TSH 23.62 μU·mL-1。新生兒TSH較宮內(nèi)顯著下降,但仍高于正常范圍,故新生兒“甲狀腺功能減退癥”診斷明確,予左甲狀腺素(levothyrocine,LT4)25 μg,qd,口服治療。生后第10天 (糾正胎齡34周+4 d) TSH降至1.16 μU·mL-1;復(fù)查甲狀腺B超,顯示“甲狀腺左、右側(cè)葉厚分別為9 mm、10 mm,峽部厚5 mm,輪廓增大,形態(tài)飽滿,實(shí)質(zhì)回聲中等,光點(diǎn)稍粗,分布均勻。CDFI:甲狀腺內(nèi)血流較豐富?！碧崾拘律鷥杭诇p得到糾正,甲狀腺體積較宮內(nèi)明顯縮小,減少LT4劑量為12.5 μg。至生后第27天(糾正胎齡37周)新生兒出院時(shí)甲功正常,甲狀腺體積較前進(jìn)一步縮小?；純喝溉槲桂B(yǎng),自主呼吸下吃奶時(shí)偶有血氧飽和度下降,休息后能自行恢復(fù)。繼續(xù)服用LT412.5 μg,囑定期復(fù)查甲功,出院隨訪。

3 討論

3.1妊娠期ATDs使用分析 妊娠期使用ATDs可致胎兒畸形,致畸譜主要表現(xiàn)為皮膚發(fā)育不全、鼻后孔閉鎖、食管閉鎖、氣管食管瘺、虹膜缺損等[3-5]。妊娠 6～10 周是ATDs導(dǎo)致出生缺陷的危險(xiǎn)窗口期。MMI和PTU均具有致畸性,但MMI 的致畸程度高于PTU[6]。故在妊娠前和妊娠早期建議優(yōu)先選擇PTU,MMI可作為存在PTU禁忌患者的次選治療藥物。如在妊娠早期之后需繼續(xù)治療,目前尚無證據(jù)支持應(yīng)繼續(xù)使用 PTU還是轉(zhuǎn)換成MMI,且藥物轉(zhuǎn)換可能導(dǎo)致甲功波動(dòng)[7]。

由于ATDs、促甲狀腺激素受體抗體(TSH receptor antibody,TRAb)和母體甲狀腺激素均可透過胎盤,當(dāng)妊娠20周胎兒甲狀腺建立自主功能后,ATDs 和TRAb會(huì)作用于胎兒甲狀腺。妊娠期甲亢控制指標(biāo)首選血清FT4/TT4,控制目標(biāo)是應(yīng)用最小有效劑量的PTU或MMI,使血清FT4/TT4接近或輕度高于參考范圍上限[7]。美國甲狀腺學(xué)會(huì)建議妊娠期甲亢母親的血清FT4水平應(yīng)始終處于或略高于妊娠期正常范圍。孕中晚期時(shí),若無妊娠期參考范圍,應(yīng)將TT4維持在非妊娠期參考范圍的1.5倍水平[8]。在妊娠早期,建議每1～2周監(jiān)測甲功1次,妊娠中、晚期每2～4周監(jiān)測1次,達(dá)到控制目標(biāo)后可延長至每4～6周。根據(jù)FT4/TT4水平及時(shí)調(diào)整ATDs用量,避免過度治療,以減少胎兒甲狀腺腫及甲減風(fēng)險(xiǎn)。Graves病常在妊娠晚期緩解,妊娠晚期時(shí)應(yīng)根據(jù)甲功和TRAb結(jié)果逐漸減少ATDs劑量或停藥。

本例患者孕前將MMI改為PTU,藥物遴選適宜,但妊娠期未根據(jù)甲功及時(shí)調(diào)整藥物劑量。停經(jīng)32周時(shí)FT410.11 pmol·L-1,已為非妊娠人群參考范圍下限,遠(yuǎn)低于妊娠期控制目標(biāo)。大劑量PTU透過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi),是造成胎兒甲狀腺腫大和甲減的主要原因。

3.2胎兒甲狀腺腫的病因及治療策略分析 胎兒甲狀腺腫可能為甲亢、甲減或單純甲狀腺腫[9]。病因包括甲狀腺激素生成缺陷、甲狀腺發(fā)育不全、宮內(nèi)暴露于母親的抗甲狀腺抗體,或母親攝入ATDs等。超聲檢查可輔助判斷甲狀腺腫的性質(zhì),依據(jù)胎心率、胎兒骨成熟度及胎兒甲狀腺內(nèi)血管生成情況判斷傾向于甲亢或甲減[10]。然而,超聲判斷可能存在偏差。如本例中,胎兒甲狀腺超聲多次提示“火海征”,為甲亢的典型表現(xiàn)。但患兒心率正常,骨成熟度未檢查,難以在宮內(nèi)判斷甲亢或甲減。經(jīng)臍靜脈穿刺抽取胎兒血測定甲功是判斷胎兒甲狀腺狀態(tài)最直接的方法。但該方法屬有創(chuàng)操作,具有約1.4%胎兒丟失的風(fēng)險(xiǎn)[11],故僅推薦在超聲發(fā)現(xiàn)胎兒甲狀腺腫,且無法在臨床上確定胎兒是甲亢還是甲減時(shí)進(jìn)行。

新生兒先天性甲減(congenital hypothyroidism,CH)患病率1/4 000～1/2 000,病因包括甲狀腺發(fā)育不全(75%)、甲狀腺激素合成障礙(10%)、中樞性甲減(5%)和新生兒一過性甲減 (10%)[12]。約25%新生兒一過性甲減因孕母服用 ATDs引起,原因是胎兒甲狀腺對(duì)抗甲狀腺藥物更敏感[13]。而母親在妊娠期間甲亢未得到良好控制時(shí),嬰兒可能發(fā)生暫時(shí)性中樞性甲減,這可能與胎兒垂體-甲狀腺軸受到抑制有關(guān)[14]。如果胎兒在出現(xiàn)甲狀腺腫大或甲減后,還未達(dá)到脫離母體的條件,羊膜內(nèi)注射LT4治療的療效優(yōu)于母親單獨(dú)停用ATDs[15]。然而,LT4注射劑在國內(nèi)未上市。

大多數(shù)CH在新生兒出生時(shí)或出生后幾天內(nèi)診斷。確診性檢查應(yīng)測定血清FT4和TSH水平,同時(shí)結(jié)合甲狀腺B超、放射性核素顯像、X線、甲狀腺球蛋白及抗甲狀腺抗體測定等輔助檢查協(xié)助確診。由宮內(nèi)暴露于PTU引起的新生兒甲減,嬰兒甲功通常在出生后幾周至幾個(gè)月內(nèi)可恢復(fù)正常。然而,仍然建議對(duì)具有治療指征的新生兒進(jìn)行甲狀腺激素治療及長期隨訪[10]。新生兒甲減的檢驗(yàn)結(jié)果通常來自足跟血篩查,一般足跟血TSH>10～20 mU·L-1為篩查陽性。本例新生兒臍帶血TSH>100 μU·mL-1,FT4偏低。出生后4 d足跟血TSH 23.62 μU·mL-1,T4正常,可診斷為CH。新生兒CH一經(jīng)確診應(yīng)盡快啟動(dòng)LT4治療,在1～2周內(nèi)使患兒血清T4恢復(fù)到正常水平,2～4周血清TSH恢復(fù)到正常水平,以避免對(duì)患兒智力發(fā)育造成影響[16]。對(duì)于重度原發(fā)性先天性甲減的患兒,即 FT4<5 pmol·L-1或 TT4濃度很低,同時(shí) TSH 升高 (基于日齡和胎齡高于正常范圍),建議LT4起始劑量為 10～15 μg·kg-1·d-1[17]。本例新生兒體質(zhì)量約2 kg,初始給予LT425 μg,劑量合理。出生后10 d復(fù)查TSH、FT4均恢復(fù)正常,表明甲功逐漸恢復(fù),治療及時(shí)、有效。后將LT4減量至12.5 μg·d-1,臨床藥師告知新生兒父母,目前患兒TSH恢復(fù)至正常水平,但仍需繼續(xù)監(jiān)測甲功,勿隨意停藥。建議后續(xù)每個(gè)月檢查甲功直至12個(gè)月齡,根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整治療方案。

3.3甲亢患者產(chǎn)后哺乳的安全性分析 孕前甲亢的患者產(chǎn)后通常需繼續(xù)服用ATDs控制甲功。MMI和PTU在哺乳期均可以選擇,PTU可能存在肝毒性,哺乳期女性更建議使用MMI[18]。但同時(shí),母體血清中的MMI更易通過乳汁進(jìn)入嬰兒體內(nèi)[19]。有研究表明,母親給予PTU 750 mg·d-1,新生兒甲功、生長及發(fā)育均正常[20]。另有研究表明,哺乳期口服PTU 200 mg,4 h后乳藥濃度僅為服藥劑量的0.007%～0.077%,遠(yuǎn)低于嬰兒治療劑量[19]。一項(xiàng)對(duì)哺乳期MMI安全性的研究顯示,母親給予MMI 20 mg·d-1,對(duì)嬰兒的甲功、生長發(fā)育無影響[21]。目前我國指南建議哺乳期最大安全劑量為PTU 300 mg·d-1或MMI 20 mg·d-1,且ATDs應(yīng)在每次哺乳后服用[7,22]。美國甲狀腺學(xué)會(huì)認(rèn)為低至中等劑量PTU 接受母乳喂養(yǎng)的嬰兒安全,建議最大劑量為PTU 450 mg·d-1或MMI 20 mg·d-1[8]。

該患者產(chǎn)后甲功控制尚可,哺乳意愿強(qiáng)烈,但擔(dān)心母乳喂養(yǎng)會(huì)加重新生兒甲減。臨床藥師告知患者PTU的相對(duì)嬰兒劑量僅為1.8%,遠(yuǎn)低于宮內(nèi)通過胎盤到達(dá)胎兒的劑量。目前200 mg·d-1的藥物劑量可以安全進(jìn)行母乳喂養(yǎng),每次服藥前先哺乳排空乳汁,以盡量減少嬰兒的藥物暴露。切勿因?yàn)椴溉殡S意停用PTU,以免自身甲功受損。同時(shí),鑒于新生兒存在CH,母乳喂養(yǎng)期間應(yīng)定期監(jiān)測嬰兒甲功。

甲亢合并妊娠增加妊娠相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)可引起不良胎兒結(jié)局。孕前甲亢的患者,妊娠期可能需要繼續(xù)使用ATDs控制甲功。但除藥物本身致畸外,治療過度也可能引起胎兒或新生兒CH和甲狀腺腫。因此,對(duì)育齡甲亢患者圍孕期至分娩后的全程化藥物治療管理對(duì)改善母胎結(jié)局至關(guān)重要。?？婆R床藥師在此類患者的多學(xué)科診療中發(fā)揮藥學(xué)專業(yè)作用,強(qiáng)調(diào)ATDs用藥劑量需要隨著妊娠進(jìn)程和甲功調(diào)整,以減少藥物對(duì)胎兒和新生兒的影響。