王 磊,張 超

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江 佳木斯 154000)

橋本氏甲狀腺炎(HT)又被稱為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎,是一種自身免疫性疾病,其發(fā)病機(jī)制涉及免疫細(xì)胞對甲狀腺抗原的異常反應(yīng)。在HT病理過程中,免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身抗體,主要為甲狀腺過氧化物酶(TPO)和甲狀腺球蛋白(TG),這些自身抗體對甲狀腺組織產(chǎn)生直接的破壞作用[1-2]。飲食中碘元素充足地區(qū),橋本氏甲狀腺炎(HT)是導(dǎo)致甲狀腺功能障礙的最普遍原因。近年來,橋本氏甲狀腺炎(HT)的發(fā)病率呈顯著增加趨勢[3-5]。事實(shí)上,HT是最常見的甲狀腺疾病之一,發(fā)病率大約為0.3～1.5例/1000人[6]。最新研究表明,橋本氏甲狀腺炎(HT)在甲狀腺癌(TC)患者中具有雙重作用。HT可能增加患者患TC和甲狀腺微小乳頭狀癌(PTC)的風(fēng)險,但同時也可能作為一種保護(hù)因素,有助于阻止PTC的進(jìn)展[7]。目前,HT被認(rèn)為是導(dǎo)致甲狀腺功能減退癥的主要原因[3],人們對這一疾病的認(rèn)識變得更加深刻。而HT患者不僅面臨甲狀腺問題,還更容易罹患心血管疾病及惡性腫瘤[8-9]。過去,橋本氏甲狀腺炎被認(rèn)為只會增加甲狀腺淋巴瘤的患病風(fēng)險,但隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)該病患者罹患甲狀腺淋巴瘤的風(fēng)險高達(dá)80倍。甲狀腺功能正常的橋本氏甲狀腺炎患者比無該病患者的腰椎及股骨頸骨密度低,且隨病程的增長,骨質(zhì)疏松患病率也會增加[10]。雖然HT的發(fā)病機(jī)制與遺傳影響、環(huán)境誘因及表觀遺傳效應(yīng)有關(guān),但目前仍不清楚具體的發(fā)病機(jī)理[11]。近年來,人們的關(guān)注逐漸轉(zhuǎn)向伴隨血清IgG4水平升高的疾病,即IgG4相關(guān)性甲狀腺炎,這種疾病表現(xiàn)為侵襲性特征,特點(diǎn)是男性發(fā)病率高于女性(5∶ 1),患者的發(fā)病年齡較年輕,甲狀腺炎癥狀更為嚴(yán)重,且隨著抗甲狀腺抗體滴度增高。這類患者的特點(diǎn)是體內(nèi)產(chǎn)生大量的IgG4陽性漿細(xì)胞,這些漿細(xì)胞會浸潤多個器官,導(dǎo)致器官纖維化和硬化的發(fā)生,有時甚至?xí)l(fā)炎癥性腫瘤的形成。目前,橋本甲狀腺炎的發(fā)展被認(rèn)為是遺傳易感性、環(huán)境因素及免疫紊亂的復(fù)雜相互作用導(dǎo)致的。在瑞典的一項大型雙胞胎研究中發(fā)現(xiàn),同卵雙胞胎和異卵雙胞胎的HT先證一致性率分別為0.29和0.1,估計遺傳率為0.64[12],這顯示了橋本甲狀腺炎具有一定的遺傳傾向,盡管遺傳率較1型糖尿病(0.81)和艾迪生病(0.97)要低。環(huán)境因素在橋本甲狀腺炎的發(fā)展中也起到了一定的作用。丹麥的一項大型嚴(yán)格雙胞胎隊列研究表明,夏季出生的女性患HT的風(fēng)險增加了2%[13]。此外,高碘攝入、硒缺乏、感染、某些藥物及化學(xué)品等因素也會增加患病風(fēng)險,而吸煙和適度飲酒則具有一定的保護(hù)作用。近年來,各種研究闡明了橋本甲狀腺炎的潛在機(jī)制,其中包括各種炎癥介質(zhì)的作用。細(xì)胞因子通路的激活,如白細(xì)胞介素IL-36γ和IL-37被認(rèn)為參與了HT的發(fā)展[14-15]。橋本甲狀腺炎的研究還涉及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的作用。新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞如Th17(CD4+IL-17+)或Treg淋巴細(xì)胞(CD4+CD25+highFoxP3+)在誘發(fā)自身免疫性疾病方面發(fā)揮著重要作用[16]。

1 IL-23在橋本甲狀腺炎炎癥調(diào)控中的潛在作用

20年前,在計算機(jī)生物信息學(xué)研究中,科學(xué)家們尋找白介素6(IL-6)細(xì)胞因子家族的新成員時偶然發(fā)現(xiàn)了白介素23(IL-23)。IL-23的發(fā)現(xiàn)引發(fā)了對調(diào)節(jié)炎癥性疾病免疫途徑的重新審視。過去人們普遍認(rèn)為,經(jīng)典的Th1細(xì)胞誘導(dǎo)的IFN-γ反應(yīng)在自身免疫炎癥的誘導(dǎo)和維持中起關(guān)鍵作用。雖然通過研究p40缺陷小鼠和p40中和抗體得出Th1細(xì)胞可促進(jìn)自身免疫的結(jié)論,但也存在矛盾之處。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),缺乏Th1-IFN-γ通路關(guān)鍵成分的小鼠(如IFN-γ/、IFN-γR/、IL-12Rβ2/和IL-12p35/小鼠)更容易受到自身免疫炎癥的影響。IL-23在自身免疫性疾病中扮演著重要角色。例如,IL-12和IL-23促使NK細(xì)胞對弓形蟲等病原體做出反應(yīng)并形成內(nèi)在免疫記憶[17]。此外,IL-23刺激黏膜相關(guān)T細(xì)胞,參與腸道屏障穩(wěn)態(tài),增強(qiáng)黏膜免疫防御[18-19]。遺傳學(xué)研究顯示,IL12B或IL23BR1變異攜帶者易感于沙門氏菌和分枝桿菌,暗示IL-23在宿主防御中至關(guān)重要[20]。幼稚T細(xì)胞向效應(yīng)細(xì)胞分化受細(xì)胞因子環(huán)境影響,尤其是抗原呈遞細(xì)胞(如樹突狀細(xì)胞)。IL-12是促炎細(xì)胞因子,驅(qū)動初次抗原接觸后CD4和CD8陽性T淋巴細(xì)胞分化為能產(chǎn)生大量IFN-c的Th1細(xì)胞。此外,IL-12在抗原反應(yīng)中加強(qiáng)Th1細(xì)胞分泌IFN-c,促使靜息記憶T細(xì)胞亞群發(fā)展為產(chǎn)生IFN-c的Th1細(xì)胞。

IL-23屬于IL-12超家族,由IL-23特異性亞基IL-23p19(IL-23a)和與IL-12共享的亞基IL-12p40組成。這種細(xì)胞因子在多種炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用,主要通過促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化來實(shí)現(xiàn)。與IL-12結(jié)構(gòu)相似,但I(xiàn)L-23并不引發(fā)Th1反應(yīng),而驅(qū)動T細(xì)胞分化為Th17表型。Th17譜系表現(xiàn)為特定基因特征,包括轉(zhuǎn)錄因子RORct和細(xì)胞因子IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF及IL-21。IL-17A在多種自身免疫或炎癥性疾病(如PsA)中調(diào)節(jié)組織炎癥。IL-17家族共有6個成員,IL-17A和F主要參與自身免疫性疾病,可以以單獨(dú)的二聚體或IL-17A-IL-17F異二聚體的形式分泌。IL-23是一個重要的因子,與多種人類自身免疫性疾病有關(guān),能促進(jìn)IL-17的產(chǎn)生[21]。研究結(jié)果表明,Th17通路在人類疾病中扮演著重要角色。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),在萊姆關(guān)節(jié)炎患者的滑膜中存在能夠產(chǎn)生IL-17的T細(xì)胞,這證實(shí)了IL-17參與了感染誘導(dǎo)的免疫病理學(xué)。IL-17A受體(IL-17RA)的發(fā)現(xiàn)引起了科學(xué)家們的興趣,該受體能夠結(jié)合IL-17A和IL-17F,廣泛表達(dá)在多種細(xì)胞類型中,包括內(nèi)皮細(xì)胞、皮膚上皮細(xì)胞及腸道腸上皮細(xì)胞[22]。Bossowski 等[23]證明未經(jīng)治療的橋本氏病兒童的 Th17 細(xì)胞水平升高,這表明這些細(xì)胞參與了該疾病的誘導(dǎo)和發(fā)展。

2 RvE1在橋本甲狀腺炎炎癥調(diào)控中的潛在作用

Resolvin E1(RvE1)是一種包括E系列(RvE)和D系列分解素的產(chǎn)物,它們分別來源于ω-3多不飽和脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸,能夠在無需專門轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的情況下通過脂質(zhì)雙層迅速擴(kuò)散,進(jìn)入細(xì)胞、組織、器官及大腦[24]。具體來說,RvE1是通過阿司匹林乙?；h(huán)氧合酶2(COX-2)或細(xì)胞色素P450單加氧酶與5-脂肪加氧酶結(jié)合而由EPA生物合成的。Omega-3多不飽和脂肪酸(PUFA),尤其是EPA和DHA,以其抗炎和促溶解特性而出名,可作為一類獨(dú)特的生物活性脂質(zhì)介質(zhì),被稱為專用促溶解脂質(zhì),主要從EPA和DHA合成而來。其中包括E系列和D系列的分解素、保護(hù)素及maresins。在特定條件下,EPA和DHA衍生的SPM可由多種細(xì)胞主動生成,負(fù)責(zé)促使炎癥過程得以消退。Resolvins通過特定的G蛋白偶聯(lián)受體傳遞信號,這些受體包括ChemR23、GPR18、ALX、FPR2及GPR32。實(shí)際上,resolvin E1 (RvE1)通過ChemR23信號傳導(dǎo)在動脈粥樣硬化、內(nèi)膜增生及血管鈣化的背景下發(fā)揮有益作用已被證實(shí)[25-26],RvE1在多種炎癥性疾病的動物模型中表現(xiàn)出有效促進(jìn)炎癥消退的作用。值得注意的是,RvE1能夠誘導(dǎo)其特異性受體chemR23在樹突狀細(xì)胞表面的表達(dá),并抑制IL-12的釋放,從而有效阻止炎癥進(jìn)展[27]。除了以上作用,RvE1還通過控制RANKL/OPG的比例及調(diào)節(jié)下游遺傳因素來抑制炎癥環(huán)境中的骨吸收[28]。在許多自身免疫性疾病中,慢性炎癥是導(dǎo)致疾病進(jìn)展的潛在機(jī)制。最新研究發(fā)現(xiàn),RvE1治療減少了炎癥和血管生成,改變了腫瘤組織的微環(huán)境,導(dǎo)致腫瘤壞死。過度表達(dá)ERV1受體增加了RvE1的生物利用度和抗炎活性,增加了其對腫瘤生長的影響。在已經(jīng)形成的腫瘤中,RvE1減少了炎癥,減緩了腫瘤的生長,提高了對化療的臨床反應(yīng)[29]。RvE1在動物模型中的治療和再生作用表明,SPM的影響不僅僅局限于防止急性炎癥轉(zhuǎn)變?yōu)槁匝装Y。慢性炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)受到抗原呈遞細(xì)胞如樹突狀細(xì)胞(DC)和隨后T輔助淋巴細(xì)胞(Th)激活的高度影響[30]。在此背景下,脂氧素A4(LXA4)和白三烯B4(LTB4)對濾泡輔助T細(xì)胞的促進(jìn)作用顯示出SPM可能對抗原特異性免疫反應(yīng)有影響[31],而LTB4的(通過BLT1受體)功能活性受體表達(dá)可能將早期免疫激活與獲得性免疫反應(yīng)聯(lián)系起來。研究表明,慢性炎癥的發(fā)展可能與脂質(zhì)代謝受損有關(guān),并揭示了內(nèi)源性脂質(zhì)介質(zhì)的保護(hù)作用[32]。在通過飲食誘發(fā)肥胖和2型糖尿病(T2D)的動物模型中[33],RvE1顯示出強(qiáng)大的促進(jìn)炎癥消退及穩(wěn)定代謝的作用。RvE1與其他SPMs,尤其是resolvin D系列(如RvD1、RvD2)和保護(hù)素(如PD1)共同作用,呈現(xiàn)出潛力巨大的治療效果,可用于預(yù)防和治療T2D。值得關(guān)注的是,在許多慢性炎癥疾病模型中,Resolvin E1(RvE1)具有保護(hù)作用。

3 討論與展望

引起橋本甲狀腺炎的因素眾多,例如：碘攝入量與結(jié)節(jié)性甲狀腺疾病的預(yù)防存在相關(guān)性[34],但其解釋仍不明確。其他可能涉及的環(huán)境因素包括硒(由于硒蛋白谷胱甘肽過氧化物酶的抗氧化作用)、肌醇和維生素D[35],但證據(jù)較弱。不良習(xí)慣如吸煙也可能參與橋本甲狀腺炎的發(fā)病。研究發(fā)現(xiàn),在橋本甲狀腺炎中失調(diào)的基因在Th1和Th2細(xì)胞分化、Th17細(xì)胞分化及NF-κB信號通路中發(fā)揮著重要作用,這與之前的研究結(jié)果一致[36]。在格雷夫斯病(GD)和橋本甲狀腺炎(HT)中,苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成顯著增加,而亞油酸代謝和葉酸產(chǎn)生的一碳庫則受到抑制。研究發(fā)現(xiàn),使用ACY-1215(HDAC6 抑制劑,2 μM,A11940,Adooq Bioscience,美國)或TSA(HDAC 抑制劑,10 μM,V900931,Sigma-Aldrich,美國)治療能夠降低血清中抗甲狀腺球蛋白(Tg)和抗甲狀腺過氧化物酶(TPO)的水平,減少IL-17A和IFN-γ的含量。這種治療還能夠降低Th17細(xì)胞的分化。 在體外實(shí)驗(yàn)中,將CD4+T細(xì)胞誘導(dǎo)分化為Th17細(xì)胞后,經(jīng)過ACY-1215或TSA處理,HDAC6活性下降,Th17細(xì)胞的分化顯著減少[37]。這進(jìn)一步證明了Th17細(xì)胞分化在橋本甲狀腺炎發(fā)病機(jī)制中的重要作用。在橋本甲狀腺炎中,CD4+T細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)量異常升高[36]。研究指出,CAV1(一種質(zhì)膜微域蛋白)通過抑制自噬活性而促發(fā)HT35,而CAV1在多種信號通路中發(fā)揮作用[38]。在甲狀腺細(xì)胞中,經(jīng)過IL-β和IFN-γ處理后,LC3B-II的表達(dá)減少,暗示甲狀腺患者(HT)的自噬活性受到抑制。此外,當(dāng)CAV1基因表達(dá)下調(diào)時,LC3B-II的抑制效應(yīng)更加明顯[39]。因此可推測CAV1的下調(diào)可能是引發(fā)HT的病因機(jī)制之一。羅斯塔米等研究[40]列舉了患有HT的女性甲狀腺功能生物標(biāo)志物,以研究其與疾病病理學(xué)之間的關(guān)聯(lián)。研究結(jié)果表明,谷胱甘肽水平降低了62%,提示這種抗氧化劑具備控制自身免疫性疾病引發(fā)損傷的能力。而谷胱甘肽水平與抗TPO抗體水平呈反比關(guān)系,這有助于氧化應(yīng)激的增加,從而導(dǎo)致對HT的免疫耐受降低?；谶@一推論,氧化應(yīng)激可能與HT疾病的發(fā)病機(jī)制更為密切。

隨著大量炎癥因子的發(fā)現(xiàn)及對其作用機(jī)制認(rèn)知的成熟,橋本甲狀腺炎的發(fā)病機(jī)制與炎癥因子的聯(lián)系越來越緊密。研究表明,橋本甲狀腺炎可能是一種與Th17和Th1細(xì)胞相關(guān)的自身免疫性疾病,其中IL-17可能在早期起到病理作用,是大量間質(zhì)纖維化的原因之一,這有助于將該病與其他良性甲狀腺疾病區(qū)分開來。IL-23對Th17細(xì)胞內(nèi)IL-17的促進(jìn)至關(guān)重要。omega-3 PUFAs是RVE1的上游物質(zhì),在甲狀腺疾病中顯示出潛在的保護(hù)作用。一份病例報告中描述了一名女性HT患者,她通過飲食管理(包括omega-3多不飽和脂肪酸)而拒絕甲狀腺替代治療,最終獲得臨床治愈。RvE1和其他SPMs還在體內(nèi)表現(xiàn)出毫微克級別的強(qiáng)效作用,包括保護(hù)器官、增強(qiáng)殺傷力以清除感染[41],以及作為受體激動劑在解決腹膜炎等疾病方面的作用。這些疾病包括腹膜炎、敗血癥[42]、缺血再灌注損傷[43]、結(jié)腸炎[44]、腫瘤負(fù)荷[45]、皮炎[46]。此外,在小鼠的過敏性氣道炎癥模型中,RvE1減少了IL-23和IL-6的表達(dá),這對維持Th17細(xì)胞的分化至關(guān)重要,RvE1還抑制了小鼠角膜異體移植中的Th1/Th17反應(yīng)[47]。研究發(fā)現(xiàn),RvE1對Th17細(xì)胞的影響不僅僅在于其增殖能力,還通過降低CCR6受體的表達(dá)和抑制CCL20細(xì)胞因子的分泌來削弱其吸引力。此外,RvE1還中斷了CD25、IL-17和CCR6的表達(dá),Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17、IL-21、IL-10和IL-2。RvE1抑制了抗原呈遞細(xì)胞(DC)產(chǎn)生IL-6和IL-2的過程,刺激了轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)的產(chǎn)生[48]。

4 結(jié)論

IL-23和RvE1可能在橋本甲狀腺炎的炎癥進(jìn)展和緩解中扮演著重要角色,這兩種分子的作用可能與調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及炎癥的程度有關(guān)。RvE1可能對預(yù)防因甲狀腺炎引起的骨骼相關(guān)疾病具有潛在價值。盡管目前對其具體作用機(jī)制尚不完全了解,但這些研究結(jié)果為探索橋本甲狀腺炎的發(fā)病機(jī)制及尋找新的預(yù)防策略提供了新的視角和可能性。深入研究IL-23和RvE1在這一疾病中的作用有助于開發(fā)更精準(zhǔn)的治療方法,改善患者生活質(zhì)量,降低相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險。