耿昱 王培文 王慧遠 陳心怡 徐婕

大血管閉塞（large vesssel occlusion，LVO）所致的急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）不僅致殘、致死率高且容易復(fù)發(fā)，經(jīng)濟和社會負擔(dān)沉重[1]。靜脈溶栓固然是有效的藥物治療方法，但是對此類患者的血管再通率低，臨床療效不佳。2015 年，多項隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究結(jié)果證實，在靜脈溶栓的基礎(chǔ)上采取動脈取栓治療，即橋接治療（bridging therapy，BT）不僅能夠大幅提高LVO 患者的血管再通率，且能顯著改善臨床預(yù)后[2-6]，得到國內(nèi)外指南的高度推薦[7]。2016 年，多項血管內(nèi)治療卒中實驗高效再灌注評價（highly effective reperfusion evaluated in multiple endovascular stroke trials，HERMES）薈萃分析的亞組結(jié)果顯示，對發(fā)病仍在時間窗內(nèi)的前循環(huán)LVO 性AIS（AIS-LVO）患者，直接機械取栓（direct mechanical thrombectomy, DMT）可能具有與BT 類似的臨床療效[8]。由于DMT 在取栓治療前不需要使用靜脈溶栓藥物，使其在優(yōu)化卒中急救流程、降低醫(yī)療費用以及減少溶栓藥物本身所帶來的出血風(fēng)險等方面存在優(yōu)勢，但這些優(yōu)勢能否最終為取栓患者帶來更好的臨床結(jié)局仍在觀察研究中。本文現(xiàn)圍繞前循環(huán)AIS-LVO 患者行DMT 和BT 的臨床療效和安全性作一述評。

1 前循環(huán)AIS-LVO 患者DMT 和BT 的臨床療效比較

近幾年，針對前循環(huán)AIS-LVO 患者先后完成了6項大型RCT 研究，這些研究基本采用了非劣效性設(shè)計分析，充分比較了前循環(huán)AIS-LVO 患者DMT 與BT 兩種治療方法之間的臨床療效和安全性，其中兩項來自中國的研究結(jié)果顯示DMT 相較于BT，主要臨床結(jié)局達到了非劣效。

中國三級醫(yī)院直接動脈取栓恢復(fù)AIS-LVO 患者血流實驗（direct intra-arterial thrombectomy in order to revascularize acute ischemic stroke patients with large vessel occlusion efficiently in Chinese tertiary hospitals，DIRECT-MT）是首個RCT 非劣效研究，共納入656 例頸內(nèi)動脈、大腦中動脈的M1 或M2 段近端閉塞患者，其中DMT 組327 例，BT 組329 例。主要納入標(biāo)準(zhǔn)包括發(fā)病前改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評分≤2 分、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分≥2 分、Alberta卒中項目早期CT 評分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）沒有明確下限以及患者在癥狀出現(xiàn)后4.5 h 內(nèi)可行靜脈溶栓治療等。主要臨床結(jié)局是觀察兩組患者術(shù)后90 d 的mRS 評分，并對其進行非劣效性比較，非劣效界值預(yù)設(shè)為共同優(yōu)勢比（common odds ratio，cOR）的95%CI下限≥0.80，結(jié)果顯示兩組患者隨訪90 d 的mRS 評分中位數(shù)均為3 分，調(diào)整后的cOR為1.07（95%CI：0.81～1.40，P=0.04），可見DMT不劣于BT；90 d 死亡率分別為17.7%比18.8%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。組間差異主要出現(xiàn)在次要影像終點，即腦血管造影顯示DMT 組術(shù)前成功再灌注和術(shù)后有效再通的比例均低于BT 組，分別為2.4%比7.0%和79.4%比84.5%。由于95%CI的下限剛好高于預(yù)設(shè)的非劣效邊際值，因此未行優(yōu)效性檢驗[9]。

AIS 直接血管內(nèi)治療與BT 比較（direct endovascular treatment versus bridging therapy for patients with acute ischemic stroke，DEVT）選擇發(fā)病時間＜4.5 h 的頸內(nèi)動脈或大腦中動脈M1 閉塞的卒中患者，計劃入組970 例，當(dāng)實際入組完成234 例時，因獲得陽性結(jié)果而提前終止，其中DMT 組116 例，BT 組118 例。主要納入標(biāo)準(zhǔn)包括發(fā)病前mRS 評分≤1 分、基線NIHSS 評分和ASPECTS 評分沒有明確下限、發(fā)病后4 h 15 min 內(nèi)隨機化分組等；主要臨床結(jié)局為90 d 功能獨立（mRS評分≤2 分）的患者比例；非劣效性界值下限定義為-10%。結(jié)果顯示DMT組90 d功能獨立的患者比例較BT 組高7.7%（54.3%比46.6%，單側(cè)97.5%CI≥-5.1%，P=0.003），達到了非劣效設(shè)計要求；癥狀性顱內(nèi)出血和90 d 死亡率組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[10]。因此，上述兩項研究結(jié)果均支持對時間窗內(nèi)的前循環(huán)AISLVO 患者行DMT 治療。

但是，隨后陸續(xù)發(fā)表的另外4 項大型RCT 研究結(jié)果均未能證實DMT 和BT 相比的臨床療效能夠達到非劣效。

Suzuki 等[11]開展的頸內(nèi)動脈或大腦中動脈M1 閉塞所致AIS 伴或不伴靜脈溶栓的血管內(nèi)治療隨機研究（randomized study of endovascular therapy with versus without intravenous tissue plasminogen activator in acute stroke with ICA and M1 occlusion，SKIP）招募了日本23家卒中中心的204 例頸內(nèi)動脈或大腦中動脈M1 閉塞性卒中患者，其中DMT 組101 例，BT 組103 例。主要臨床結(jié)局為90 d 功能獨立的患者比例，所預(yù)設(shè)的OR值非劣效界值為95%CI下限≥0.74。結(jié)果顯示DMT 組和BT 組90 d 功能獨立的患者比例分別為59.4%和57.3%（OR=1.09，單側(cè)97.5%CI≥0.63，P=0.180），未能達到非劣效。與國內(nèi)兩項研究不同的是，該研究采用了較低劑量（0.6 mg/kg）的重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療，并且主要納入標(biāo)準(zhǔn)要求NIHSS 評分≥6 分、CT-ASPECTS≥6 分或磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted image，DWI）-ASPECTS≥5 分。

顱內(nèi)動脈近端閉塞所致卒中靜脈溶栓后橋接血管內(nèi)治療與直接血管內(nèi)治療（intravenous treatment followed by endovascular treatment versus direct endovascular treatment for acute ischemic stroke caused by a proximal intracranial occlusion，MR CLEAN-NO IV）共納入法國、比利時和荷蘭等國20 家歐洲卒中中心的539 例前循環(huán)AIS-LVO 患者，其中DMT 組273 例，BT 組266 例，主要臨床結(jié)局為90 d 的mRS 評分，并先后對其進行了優(yōu)效性和非劣效性分析，且將非劣效值預(yù)設(shè)為cOR的95%CI下限≥0.8。結(jié)果顯示DMT 組與BT 組的90 d mRS 評分的中位數(shù)分別為3 分和2 分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[調(diào)整后的共同優(yōu)勢比（adjusted common odds ratio，acOR）=0.84，95%CI：0.62～1.15，P=0.28]，該結(jié)果既不能得出DMT 相比BT 的優(yōu)效性，也未能證實其能夠達到非劣效性[12]。

來自瑞典的AIS BT 與直接機械取栓比較（bridging thrombolysis versus direct mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke，SWIFT-DIRECT）納入了歐美44 個中心的423 例LVO 患者，主要納入標(biāo)準(zhǔn)為患者基線NIHSS 評分≥5 分且＜30 分，影像要求CT 或MRI ASPECTS≥4 分等，主要臨床結(jié)局為90 d 功能獨立的患者比例，并進行非劣效性分析。結(jié)果顯示DMT 組和BT 組90 d 功能獨立的患者比例分別為57%和65%（校正風(fēng)險差異為-7.3%，95%CI：-16.6～2.1），沒有達到-12%的非劣效性界值（單側(cè)95%CI下限為-15.1%），未能證實DMT 不劣于BT[13]。

新近發(fā)表的卒中發(fā)作后4.5 h 內(nèi)直接血管內(nèi)取栓與標(biāo)準(zhǔn)溶栓橋接血管內(nèi)治療（direct endovascular clot retrieval versus standard bridging thrombolysis with endovascular clot retrieval within 4.5 hours of stroke onset，DIRECT-SAFE）由澳大利亞、新西蘭、中國和越南等國25家中心納入了295 例患者，其中DMT 組148 例，BT 組147 例。主要納入標(biāo)準(zhǔn)包括發(fā)病前mRS 評分≤3 分、頸內(nèi)動脈閉塞、大腦中動脈的M1 或M2 閉塞、基底動脈閉塞等，一級有效終點為90 d 患者功能獨立或者恢復(fù)至基線水平。意向性分析（intention-to-treat，ITT）結(jié)果顯示DMT 組相較于BT 組，90 d 功能獨立的患者比例分別為55%和61%，風(fēng)險差異為-0.051（95%CI：-0.160～0.059），未能達到-0.1 的非劣效值。符合方案分析（per-protocol，PP）結(jié)果顯示兩組之間90 d 功能獨立或者恢復(fù)至基線水平的患者比例分別為54%和62%，風(fēng)險差異為-0.062（95%CI：-0.173～0.049），同樣未能達到非劣效。但亞組分析結(jié)果顯示，在亞洲地區(qū)人群中，DMT 組和BT 組90 d 功能獨立的患者比例分別為34%和57%[調(diào)整后的優(yōu)勢比（adjusted odds ratio，aOR）=0.42，95%CI：0.21～0.86，P=0.017]，提示亞洲地區(qū)人群BT 的臨床療效優(yōu)于DMT[14]。

由于上述6 項RCT 在研究設(shè)計、入組樣本數(shù)量以及基線資料等方面存在一定差異，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的不一致，因此有必要對6 項RCT 的研究結(jié)果作進一步分析。

2 前循環(huán)AIS-LVO 患者DMT 和BT 臨床療效的薈萃分析

2022 年，歐洲卒中組織和歐洲微創(chuàng)神經(jīng)系統(tǒng)治療學(xué)會發(fā)表了對前循環(huán)AIS-LVO 患者機械取栓前靜脈溶栓適應(yīng)證的建議[15]?；贒IRECT-MT、DEVT、SKIP等研究中存在的偏倚風(fēng)險[包括DEVT 實驗提前終止、入院到靜脈溶栓時間較長；SKIP 實驗在靜脈溶栓中使用了較低劑量（0.6 mg/kg）而非標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.9 mg/kg）的rt-PA，且BT 組中約20%的患者未嚴格遵守靜脈溶栓完成后再進行動脈穿刺的實驗設(shè)計流程；DIRECT-MT實驗被認為非劣效界值設(shè)定較寬泛、入院到治療時間較長、被隨機分配至BT 組的患者中有31 例未接受MT而另外30 例未接受或接受了非標(biāo)準(zhǔn)劑量的rt-PA 等，推測其總體偏倚風(fēng)險可能更高]，對上述6 項RCT 研究進行薈萃分析前，該委員會成員經(jīng)過充分討論，首先確定出更為嚴格的非劣效值的范圍，將非劣效邊際最小值和最大值分別設(shè)定為1%和5%，并通過投票將非劣效值定為1.3%。主要結(jié)果顯示，與BT 患者相比，DMT 患者90 d 功能獨立的未調(diào)整OR=0.93（95%CI：0.79～1.10，P=0.38），相應(yīng)的風(fēng)險差異為1.9%（95%CI：-5.9%～2.1%），95%CI下限不僅未達到1.3%的非劣效值，甚至未能達到5%的非劣效邊際最大值。

2023 年，改善急性缺血性腦卒中的再灌注策略（improving reperfusion strategies in acute ischemic stroke，IRIS）對上述已發(fā)表的6 項RCT 研究再次進行了基于個體研究者的薈萃分析[16]。參照ESO-ESMINT 關(guān)于AIS 患者機械取栓前靜脈溶栓適應(yīng)證的建議和本領(lǐng)域?qū)＜艺{(diào)查回訪數(shù)據(jù)[15，17]，將非劣效邊界值設(shè)定為DMT和BT 患者90 d 內(nèi)達到功能獨立比例的絕對差異不高于5%，其所對應(yīng)的mRS 評分等級漂移分析非劣效值為acOR的95%CI（雙側(cè)）下限＞0.82。在排除少量基底動脈閉塞性取栓患者之后，將前循環(huán)AIS-LVO 取栓患者按照實際接受的治療方案重新分配至DMT 組（1 153 例）或BT 組（1 160 例）。分析主要療效終點后發(fā)現(xiàn)，DMT 組和BT 組隨訪90 d mRS 評分的中位數(shù)分別為3 分和2 分（acOR=0.89，95%CI：0.76～1.04，P=0.140），未能證實DMT 不劣于BT；分析次要療效終點后發(fā)現(xiàn)，BT 相較于DMT 無論是取栓前的血管再通率（4.0%比1.7%，P=0.033）還是取栓后的良好再灌注比例（88.4%比84.3%，P=0.042）均存在優(yōu)勢，BT 相較于DMT 雖然有更高的顱內(nèi)出血風(fēng)險（36.0%比31.5%，P=0.043），但癥狀性顱內(nèi)出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH）發(fā)生率和90 d 死亡風(fēng)險比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對此，該研究進一步分析了靜脈溶栓在血管內(nèi)治療中所起的作用，發(fā)現(xiàn)在mRS 評分0～1 分的兩組患者中，靜脈溶栓僅帶來不到1%的額外獲益，即便在mRS 評分0～2 分的兩組患者中，靜脈溶栓帶來的額外獲益也僅為1.7%，明顯低于時間窗內(nèi)靜脈溶栓相較于安慰劑的療效[18]?？紤]到血管內(nèi)治療每延遲1 h 可減少約6%的患者90 d 功能獨立比例[19]，靜脈溶栓如果使血管內(nèi)治療的時間延遲達到15 min 及以上，則可抵消其所帶來的獲益。因此，BT相較于DMT 在功能結(jié)局改善方面難以顯示出差別優(yōu)勢，臨床實踐中應(yīng)注重血管內(nèi)治療的個體化決策并兼顧成本效益。

3 真實世界研究

針對多數(shù)RCT 研究及其薈萃分析結(jié)果未能明確前循環(huán)AIS-LVO 患者DMT 在臨床療效上不劣于BT，有學(xué)者開始關(guān)注真實世界的AIS-LVO 患者取栓治療研究。

2021 年，有研究基于中國卒中大數(shù)據(jù)觀測平臺（bigdata observatory platform for stroke of China，BOSC）登記數(shù)據(jù)庫中篩選出的7 674 例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，比較了BT 和DMT 兩種治療策略的療效及安全性，其中2 069 例接受了BT，5 605 例接受了DMT。結(jié)果顯示，BT 組快速神經(jīng)功能改善率顯著高于DMT 組（22.0%比18.0%，P＜0.001），雖然BT 組的sICH 發(fā)生率更高，但兩種治療方式的院內(nèi)死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[20]。

Ahmed 等[21]對卒中治療的安全實施-國際卒中取栓登記（safe implementation of treatment in stroke-international stroke thrombectomy register, SITS-ISTR）數(shù)據(jù)中的6 350 例患者進行傾向性匹配分析，其中62.1%接受了BT。在術(shù)后90 d 的隨訪中，BT 組90 d 功能獨立的患者比例顯著高于DMT組（46.4%比40.3%，P＜0.001），且死亡率更低（20.3%比23.3%，P=0.035）。

美國真實世界研究基于“跟著指南走-卒中”（get with the guidelines stroke，GWTG-Stroke）注冊數(shù)據(jù)，分析了2019 年2 月至2020 年6 月的15 832 例LVO 取栓患者數(shù)據(jù)，其中10 548 例接受了BT。結(jié)果顯示，BT 相較于DMT 具有更好的功能預(yù)后（mRS 評分：0～2 分，28.5%比20.7%，P＜0.001）和更低的死亡率（11.1%比13.9%，P＜0.001），但sICH 發(fā)生率更高[22]。由此可見，在真實世界研究中BT 相較于DMT 可能有更好的臨床結(jié)局。

4 靜脈溶栓藥物對BT 患者臨床結(jié)局的可能影響

靜脈溶栓藥物所帶來的出血風(fēng)險增加一直被認為是腦卒中患者再灌注治療的主要不良事件之一。SKIP 研究顯示，BT 相較于DMT 的顱內(nèi)出血發(fā)生率更高（51%比34%，P=0.02）[23]。來自大規(guī)模觀察數(shù)據(jù)顯示，靜脈溶栓可使取栓患者的顱外出血風(fēng)險額外增加1%～3%[24]。此外，靜脈溶栓還會延長取栓患者從到院至動脈穿刺時間，并增加醫(yī)療費用。Wang 等[25]采用傾向匹配法對中國276 例接受DMT 或BT 的患者進行了前瞻性評估，結(jié)果顯示，BT 相較于DMT 的到院至動脈穿刺時間延長了41min[中位時間147 min（IQR：114～200 min）比106 min（IQR：61～135 min），P=0.010]。

盡管存在上述不足，靜脈溶栓藥物仍具有優(yōu)勢。首先，靜脈溶栓可使部分LVO 患者的閉塞血管快速再通，如卒中患者單獨靜脈溶栓對比靜脈溶栓聯(lián)合支架取栓的隨機對照試驗（stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke，SWIFTPRIME）、機械血栓切除術(shù)前使用或不使用靜脈溶栓藥物的隨機對照試驗（contact aspiration versus stent retriever for successful revascularization，ASTER）等研究結(jié)果顯示BT 患者首次造影時的閉塞血管再通率為7%～11%[3，6，26]。

其次，在溶栓藥物作用下，纖維蛋白降解有助于降低血栓與管壁的黏附性，利于血栓取出，從而減少取栓次數(shù)。Gariel 等[27]對ASTER 進行了事后分析，該研究共納入381 例患者，其中BT 組250 例，DMT 組131例。結(jié)果顯示BT 組取栓次數(shù)≥2 次的患者比例顯著低于DMT 組（37.8%比45.3%，P=0.020）。

再次，靜脈溶栓可通過減少下游微血栓形成、降低術(shù)中血栓逃逸以及血管遠端栓塞事件（distal embolization，DE）的發(fā)生風(fēng)險，有助于改善腦組織的缺血再灌注。有學(xué)者對496 例前循環(huán)AIS-LVO 患者進行了BT 與DMT 的RCT 研究，其中251 例患者在取栓過程中發(fā)現(xiàn)閉塞動脈再通后出現(xiàn)DE，而BT 與更低的術(shù)中DE發(fā)生率相關(guān)（47.0%比56.0%，aOR=0.55，95%CI：0.31～0.97，P=0.040）[28]。一項來自觀察性的隊列研究顯示，145 例前循環(huán)AIS-LVO 取栓患者中，接受BT 的患者腦梗死有效再灌注比例更高（84.3%比65.3%，P=0.009）[29]。對于存在串聯(lián)病變遠端動脈閉塞的患者，靜脈溶栓同樣被認為是LVO 患者的有效治療方法。多中心隊列研究顯示，512 例具有串聯(lián)病變的取栓患者中，218 例接受BT，294 例接受DMT，結(jié)果可見BT 組90 d mRS 評分0～2 分的比例更高（aOR=1.72，95%CI：1.01～2.91，P=0.040）[30]。

總之，靜脈溶栓藥物的影響是多方面的，對于接受血管內(nèi)治療的患者，如果能夠有效管控時間延誤，AIS-LVO 患者在取栓前行靜脈溶栓治療仍有助于實現(xiàn)凈獲益。

5 結(jié)論

基于多項RCT 和真實世界研究均未充分證實DMT 非劣效于BT，目前國內(nèi)外指南仍一致推薦BT 作為發(fā)病4.5 h 內(nèi)前循環(huán)AIS-LVO 患者的首選治療方法[15，31-32]。臨床醫(yī)生在制定治療方案時，可以根據(jù)上述研究結(jié)果，結(jié)合患者的基線特征、病情嚴重程度以及醫(yī)療資源的可獲得性，綜合考慮BT 和DMT 的利與弊，選擇個體化的治療策略。

（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會推薦）