夏睿哲,席新蕾,吳立薇,魏新雨,梁海燕

(山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院) 臨床與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,山東 濟(jì)南 250117)

作為一種侵襲性的惡性疾病,惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率居于世界前列,已成為除心腦血管疾病以外導(dǎo)致人類死亡的第二大原因[1]。三大傳統(tǒng)腫瘤的治療手段(手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)治療)帶來的嚴(yán)重副作用使世界各地的研究人員探求開發(fā)更準(zhǔn)確、快速的診斷策略和有效的抗癌方法,成為當(dāng)今醫(yī)療保健行業(yè)面臨的最重要挑戰(zhàn)之一 。近年來,腫瘤光熱治療因其靶向性強(qiáng)、特異性好,對患者全身系統(tǒng)損傷小和并發(fā)癥少而備受關(guān)注。光熱治療(Photothermic therapy,PPT)即將納米光熱材料運(yùn)送至腫瘤組織,在非侵入性的情況下,利用外部近紅外線(NIR,700～1 400 nm),使得體內(nèi)局部腫瘤細(xì)胞溫度升高,從而實(shí)現(xiàn)腫瘤組織熱消融的目的,其治療的效果主要取決于納米材料光熱轉(zhuǎn)換性能[2]。 現(xiàn)有的納米光熱治療劑主要分為四大類:碳基納米材料、金屬納米材料、金屬和非金屬化合物以及有機(jī)納米材料,本文選取金屬納米材料二硫化鉬(MoS2)進(jìn)行論述。MoS2因其良好的光熱轉(zhuǎn)換性能、化學(xué)惰性性質(zhì)、巨大的表面修飾空間以及制備成本較低等特點(diǎn)成為腫瘤新型治療方式——光熱治療的研究焦點(diǎn)?；诖?本綜述梳理了MoS2納米片的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)與制備方式,重點(diǎn)介紹了該材料在癌癥光熱治療方面的研究進(jìn)展,并對其應(yīng)用前景進(jìn)行探討。

1 MoS2 光熱治療相關(guān)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

MoS2是一種以六邊形 Mo原子為中心的三明治結(jié)構(gòu)[3],其內(nèi)部 Mo原子與 S原子以共價鍵結(jié)合,構(gòu)成了一個相對穩(wěn)定的六邊形網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。但由于層與層之間是通過鍵能較低的范德華力相結(jié)合,在外力的作用的情況下很容易出現(xiàn)斷裂、滑落的現(xiàn)象。因此可以通過特定的化學(xué)或物理手段將其剝離,獲得少層甚至多層的MoS2納米材料,而且不同的層數(shù)MoS2自身結(jié)構(gòu)性質(zhì),功能應(yīng)用有所不同[4]。納米MoS2不僅憑借其片層狀折疊結(jié)構(gòu)擁有了較大的表面積,同時還可以利用其自身內(nèi)部的裂縫結(jié)構(gòu),以及表面的大量游離 S,可以和藥物實(shí)現(xiàn)大量負(fù)載。層狀MoS2具有優(yōu)異的光熱特性,其載流子遷移率[5]高并有較大的內(nèi)在帶隙[6],可通過吸收808 nm左右的近紅外光將光能轉(zhuǎn)化為熱能。通過表面修飾及化學(xué)修飾作用,可以極大提高其光熱轉(zhuǎn)換率,因此可以實(shí)現(xiàn)對腫瘤進(jìn)行熱消融的目的。MoS2是化學(xué)惰性材料,惰性性質(zhì)使其具有良好的生物穩(wěn)定性,且MoS2作為人體必需元素,其生物安全性較高并且生物相容性好,因此MoS2可以很好地應(yīng)用于納米醫(yī)療領(lǐng)域[7]。

2 二維層狀二硫化鉬的制備

二維層狀二硫化鉬的制備方法主要有五種,分別是機(jī)械剝離法、鋰離子插層法、液相剝離法、化學(xué)氣相沉積法和水熱法。

2.1 機(jī)械剝離法

與其他的技術(shù)相比,機(jī)械剝離技術(shù)是一種較為成熟的技術(shù),它是用一種特殊的黏合劑,利用范德華引力來解決材料的分離問題[8]。MoS2是一種層與層之間存在較低鍵能的范德華力的類石墨烯材料?？朔娱g的范德華力后,MoS2納米片層便可從原材料上一層層地脫落下來,從而制備出二維納米MoS2。機(jī)械剝離法可以獲得具有潔凈、高品質(zhì)結(jié)構(gòu)的二硫化鉬納米片。

2.2 鋰離子插層法

鋰離子嵌入方法是將一種質(zhì)子性溶劑加入到嵌入物中,使其發(fā)生強(qiáng)烈的氧化-還原反應(yīng),從而產(chǎn)生巨大沖擊力,增大片層之間的距離,克服范德華力,再利用超聲波分離剝落。該方法優(yōu)點(diǎn)為易獲得且數(shù)量多,缺點(diǎn)為會使二硫化鉬發(fā)生相變[5],使其電化學(xué)性質(zhì)改變,后續(xù)研究進(jìn)展困難[3]。

2.3 液相剝離法

液相剝離法是指MoS2被放入能夠削弱其層間范德華力的溶劑后,其納米片層間距增加,然后利用超聲波震蕩,使其分子在液相中拉扯從而克服層間范德華力,最終使得MoS2剝離下來。液相剝離技術(shù)是生產(chǎn)層狀材料最高效的技術(shù),其優(yōu)點(diǎn)為制備條件簡單、容易、規(guī)模大等,其不足之處是所制得的二維MoS2品質(zhì)較低,很難人為控制層數(shù)[5]。

2.4 化學(xué)氣相沉積法

化學(xué)氣相沉積法(CVD法),是指MoS2在氣體條件下物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng),生成的薄膜固態(tài)物質(zhì)沉積在加熱固態(tài)基體的表面,進(jìn)而制成固體材料的工藝方法[9]。 該方法的優(yōu)點(diǎn)是制備的 MoS2納米片,尺寸和厚度可控,實(shí)驗(yàn)過程安全性高,制備設(shè)施要求較低,缺點(diǎn)是所獲得的單層納米片是尺寸較小的多晶晶粒而且納米MoS2析出的層數(shù)無法精確控制。

2.5 水熱法

水熱法[5]水熱反應(yīng)法是指在特殊的以水溶液或水蒸氣為介質(zhì)封閉反應(yīng)容器中,加熱形成一個高溫高壓的反應(yīng)環(huán)境,使通常難溶的物質(zhì)溶解和重結(jié)晶,然后經(jīng)分離和熱處理得到產(chǎn)物的方法。其優(yōu)點(diǎn)為便于操作、環(huán)境污染小,對環(huán)境、溫度等制備條件要求不高,過程易控制。缺點(diǎn)為對原料要求高。

3 MoS2 光熱抗腫瘤治療方式

3.1 MoS2 納米材料光熱抗腫瘤治療

腫瘤組織中 VEGF/VEGF-β信號通路的失調(diào)會導(dǎo)致腫瘤組織中的血管形態(tài)異常、內(nèi)皮細(xì)胞間隔過大、基底膜出現(xiàn)不連續(xù)性,甚至缺損[10-11]。在腫瘤微環(huán)境下,納米粒子在血管內(nèi)的分布和分布會發(fā)生改變,從而導(dǎo)致納米材料在腫瘤組織內(nèi)蓄積,這便是“滯留增強(qiáng)阻滯效應(yīng)”(enhanced permeability and retention effect,EPR effect)。MoS2納米材料,尤其是MoS2量子點(diǎn)材料,可通過EPR 效應(yīng)達(dá)到被動靶向的目的。同時由于腫瘤組織較正常組織更易受到熱損傷[12],而光熱治療溫度通常在 41.8～45 ℃,這既可以對腫瘤部位造成損傷,又不會影響腫瘤周圍的正常組織。外加光源短暫地照射在聚集于腫瘤部位的MoS2納米材料上,通過局域表面等離子體共振效應(yīng)(localized plasmon surface resonance,簡稱LSPR),光能便可迅速轉(zhuǎn)換為熱能,進(jìn)而對腫瘤組織進(jìn)行熱消融。

3.2 MoS2 納米材料協(xié)同化療藥物光熱抗腫瘤研究

二維納米二硫化鉬所具有超高比表面積及良好的惰性性質(zhì)的兩大優(yōu)勢,為其負(fù)載藥物提供充分可能。Yin等人研究表明,聚乙二醇二硫化鉬是一種可以裝載多種抗腫瘤分子的新型納米材料,可以將腫瘤的光熱治療和化學(xué)治療有機(jī)地結(jié)合起來[13]。Liu等利用殼聚糖(CS)對MoS2單層片層進(jìn)行修飾,得到二硫化鉬納米片/殼聚糖(CS)熱觸發(fā)應(yīng)復(fù)合材料,搭載抗癌藥物阿霉素,在波長為 808 nm 的近紅外光照射下成功實(shí)現(xiàn)了靶向治療的作用[14]。Fan Jiang等設(shè)計了一種生物相容性納米平臺:半導(dǎo)體 CuO 和花狀 MoS2憑借兩步水熱法集成在一起,合成了MoS2-CuO 異質(zhì)納米復(fù)合材料,然后負(fù)載牛血清白蛋白(BSA)和免疫佐劑咪喹莫特(R837),從而獲得了MoS2-CuO@BSA/R837(MCBR),該納米平臺實(shí)現(xiàn)了出色的計算機(jī)斷層掃描/紅外熱/磁共振多模式生物成像,以及協(xié)同PTT/ CDT/免疫療法顯著增強(qiáng)抗腫瘤療效[7]。

3.3 MoS2 納米材料協(xié)同光動力抗腫瘤研究

光動力治療(PDT)作為光療的另一重要途徑,其機(jī)制為光敏劑(PS)被一定波長的光照射,導(dǎo)致產(chǎn)生高毒性的ROS,尤其是OH,作為細(xì)胞毒性氧化劑,它們可以通過細(xì)胞膜擴(kuò)散,然后直接與細(xì)胞中的許多生物分子如蛋白質(zhì)、DNA等發(fā)生反應(yīng),從而誘導(dǎo)細(xì)胞組織病變死亡。因此人們對PTT-PDT聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行了廣泛的研究。

Yang等[15]采用二硫化鉬作為光熱劑、酞菁鋅為光敏劑,制備了兼具高生物相容性、低毒性、高光熱轉(zhuǎn)化效率和靶向識別能力的酞菁鋅功能化二硫化鉬基納米復(fù)合物;Li等[16]研制出具有 CT/多譜光聲層析(MSOT)功能的超小二硫化鉬(MoS2)量子點(diǎn),并具有良好的光熱/光動力聯(lián)合治療功能。他們通過對二氧化硅納米粒子進(jìn)行表面修飾,并將其整合到二氧化硅,并在其外殼上修飾了二氫卟吩及透明質(zhì)酸,制備MoS2@ss-SiO2-Ce6/HA納米復(fù)合材料。該納米顆粒尺寸合適,腫瘤吸收率高,可用于腫瘤靶向識別作用和光動力治療,未來抗腫瘤應(yīng)用非常有前景。

4 二硫化鉬在腫瘤治療中的應(yīng)用

4.1 二硫化鉬與肺癌

二硫化鉬(MoS2)具有厚度小、比表面積大、組織穿透力強(qiáng)、生物兼容性好等優(yōu)點(diǎn),是一種極具應(yīng)用前景的新型光熱材料。研究表明,基于 MoS2材料的納米給藥系統(tǒng)成功地將抗癌藥物吉非替尼、多柔比星、造影劑釓等靶向輸送到腫瘤部位[17-19]。Chen等以MoS2材料為基底,聚乙二醇 (polyethylene glycol,PEG) 和唾液酸 (sialic acid,SA) 進(jìn)行修飾、共載水飛薊賓 (silybin,SBN) 和DOX構(gòu)建的納米輸送系統(tǒng),不僅可通過主動、被動雙重靶向作用將藥物有效富集在腫瘤部位,而且在弱酸和NIR光照雙重作用下,MoS2-PEG-SA-SBN/DOX 納米輸送系統(tǒng)可誘導(dǎo)藥物SBN-DOX的釋放,進(jìn)一步提高胞內(nèi)藥物濃度,實(shí)現(xiàn)藥物協(xié)同光熱治療抗腫瘤目的,并同時完成了化療與光熱抗腫瘤的聯(lián)合治療[20]。

4.2 二硫化鉬與乳腺癌

隨著納米醫(yī)學(xué)的發(fā)展,光熱治療乳腺癌也引起了科研工作者們的注意。Yang等人以MoS2為光熱劑,以牛血清白蛋白(BSA)為修飾劑,以酞菁鋅為光敏劑,并將靶向藥物葉酸(FA)加載在其上,制備出一種功能性二硫化鉬基復(fù)合納米片MoS2-BSA-ZnPc-FA,并將其應(yīng)用于 PTT/PDT的聯(lián)合治療中,可有效地提高腫瘤的治療效果,縮短治療周期[21]。Li等運(yùn)用水熱法合成了MoS2納米片,同時使用高分子聚合物聚乙烯亞胺(PEI)和聚乙二醇(PEG)對其進(jìn)行表面修飾,合成了納米藥物載體(MoS2-PEI-PEG ,MPP),負(fù)載阿霉素及 siRNA后對耐阿霉素的人乳腺癌細(xì)胞 MCF-7/Adr產(chǎn)生良好的抗腫瘤效果[22]。

4.3 二硫化鉬與肝癌

傳統(tǒng)熱消融治療肝癌的方式因其非專屬性與不均一性[23]以及瘤內(nèi)異質(zhì)性[24]容易導(dǎo)致肝臟腫瘤的局部復(fù)發(fā)[25]。隨著二維納米光熱材料的迅速發(fā)展,其具有的專屬性及均一性,為腫瘤光熱消融治療提供了新的空間[26]。Li等成功制備出可供靜脈注射使用的片狀空心二硫化鉬納米球,并采用負(fù)壓真空載藥技術(shù)將 DOX分別裝載在片狀MoS2和空心結(jié)構(gòu)中,合成了載阿霉素的片狀空心二硫化鉬納米微球(DOX@MoS2)[27],該納米球光熱治療效果優(yōu)于常規(guī)熱消融手段,且更具特異性和均一性。通過外加NIR光照,可更好地實(shí)現(xiàn)肝癌的化療與光熱協(xié)同治療。

5 前景與展望

傳統(tǒng)的腫瘤治療手段特異性差、副作用大,治療結(jié)果往往并不理想,而患者則需要經(jīng)過反復(fù)手術(shù)、放療、化療,患者的生活質(zhì)量水平受到嚴(yán)重的影響。納米材料光熱治療作為一種非侵入式的新型治療手段有著廣泛的應(yīng)用前景。MoS2二維納米材料具有良好的光熱轉(zhuǎn)換性能、化學(xué)惰性性質(zhì)及其巨大的表面修飾空間,使其在光熱治療腫瘤領(lǐng)域有著巨大的研究潛能。但MoS2二維納米材料存在不足:(1)MoS2材料性質(zhì)和制備工藝等方面的研究也還處于相對早期階段,制備過程中存在的制備成本高、產(chǎn)量低、易引入有害雜質(zhì)等問題限制了其大規(guī)模生產(chǎn)。(2)MoS2穩(wěn)定性問題,尤其是在實(shí)際應(yīng)用過程中暴露在復(fù)雜環(huán)境和高溫、高濕等惡劣條件下的穩(wěn)定性問題。(3)深層治療:對于位于人體深層的病變,光的穿透深度是一個限制因素。目前尚需突破技術(shù)難題,以實(shí)現(xiàn)在深層組織中精確進(jìn)行光熱治療。MoS2真正應(yīng)用到臨床還需要進(jìn)一步的研究。隨著納米生物醫(yī)學(xué)的繼續(xù)進(jìn)展,我們相信將會有光熱轉(zhuǎn)換性能更為優(yōu)異的MoS2靶向修飾材料被應(yīng)用于癌癥的光熱協(xié)同治療過程中,這將為探索腫瘤的治療方式提供新的思路。