王青青

骨質(zhì)疏松癥的特征是骨量減低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折。骨質(zhì)疏松癥可發(fā)生于任何年齡，但常見于絕經(jīng)后女性和老年人群。骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥兩大類。其中，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Ⅰ型）、老年骨質(zhì)疏松癥（Ⅱ型）和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（包括青少年型）。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥指由任何影響骨代謝疾病和（或）藥物及其他明確病因?qū)е碌墓琴|(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥是一種常見疾病，影響全球約2 億患者。2018 年10 月我國國家衛(wèi)生健康委員會公布：50 歲以上人群中，骨質(zhì)疏松癥患病率為19.2%，其中女性患病率達(dá)到32.1%，而男性為6.0%；而在65 歲以上人群中，骨質(zhì)疏松癥患病率上升至32.0%，其中女性患病率為51.6%，而男性為10.7%。我國男性骨質(zhì)疏松癥患病率與其他國家差異不大，但女性患病率明顯高于歐美國家，與日本、韓國等亞洲國家相近[1]。骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重后果是引起骨質(zhì)疏松性骨折（或稱脆性骨折，指受到輕微創(chuàng)傷或日常活動中即發(fā)生的骨折），其中最常見的是椎體骨折。骨質(zhì)疏松性骨折是導(dǎo)致老年人群殘疾甚至死亡的主要原因之一[2]。2010 年我國骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生例數(shù)約為233 萬例次（其中女性是男性的3 倍），預(yù)計到2050 年將上升至599 萬例次，總醫(yī)療花費約為250 億美元，已為社會帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥可通過藥物治療得到緩解。目前的抗骨質(zhì)疏松藥物按作用機(jī)制分為：骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑、雙重作用藥物、其他機(jī)制類藥物及中成藥[3-6]。骨吸收抑制劑包括雙膦酸鹽類藥物、NF-κB 受體激活因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）單克隆抗體（地舒單抗）、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERMs）和降鈣素[3-4]。骨形成促進(jìn)劑有甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）和PTH 相關(guān)蛋白（PTH-related protein，PTHrP）[3，5-6]。雙重作用藥物有硬骨抑素單克隆抗體羅莫佐單抗[3]。其他機(jī)制類藥物包括活性維生素D 及其類似物和維生素K2。本文就原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療藥物種類及研究進(jìn)展作一述評。

1 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥更常見于絕經(jīng)后女性，但因骨密度和雌激素水平會隨年齡增長而逐步下降，進(jìn)入老年期后會同時影響到男性和女性的骨量[7]。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是由于其他繼發(fā)性原因引起的骨密度減少，例如性腺功能減退癥、多器官疾病、藥物如糖皮質(zhì)激素等[8]。

骨質(zhì)疏松癥的病理特征是骨礦含量下降，骨微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞，表現(xiàn)為骨小梁變細(xì)、骨小梁數(shù)量減少、骨小梁間隙增寬，從而降低了骨量和完整性，使患者容易發(fā)生骨折和畸形。骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病因素和發(fā)病機(jī)制是多方面的：增齡造成的器官功能減退、組織細(xì)胞老化是主要的原因之一[9]。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活動的失衡，導(dǎo)致骨形成和骨重吸收不平衡，引起成骨不足，破骨有余，骨丟失，骨結(jié)構(gòu)損害，最終可形成骨質(zhì)疏松癥[10]。雌激素缺乏也可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥，因為雌激素可抑制骨吸收（骨質(zhì)破壞）和成骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)骨形成，同時可上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β，進(jìn)一步降低破骨細(xì)胞活性。鈣和維生素D 的缺乏（包括鈣和維生素D 攝入不足、皮膚中維生素D 轉(zhuǎn)化不足、肝腎功能減退引起維生素D 羥化不足等）也增加了患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險。當(dāng)血鈣減少時，骨骼中的破骨細(xì)胞就會釋放存儲的鈣以增加血清鈣，破骨細(xì)胞活性增加也會進(jìn)一步導(dǎo)致骨質(zhì)流失和骨折的風(fēng)險增加[7，9]。

2 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

骨質(zhì)疏松癥的診斷主要基于雙能X 線吸收檢測法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）測定的骨密度和（或）脆性骨折。DXA 測定的骨密度需轉(zhuǎn)換為T 值用于診斷，T 值=（骨密度的實測值-同種族同性別正常青年人峰值骨密度）/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標(biāo)準(zhǔn)差[1]。推薦采用中軸骨或橈骨遠(yuǎn)端骨密度的T 值作為骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對于絕經(jīng)后女性、50 歲及以上男性，建議采用WHO 推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)：T 值≥-1.0 為正常，-2.5＜T 值＜-1.0 為骨量減少，T值≤-2.5 為骨質(zhì)疏松，T 值≤-2.5 合并脆性骨折則為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。此外，如存在髖部或椎體的脆性骨折，無需骨密度測定即可診斷骨質(zhì)疏松癥；如存在肱骨近端、前臂遠(yuǎn)端或骨盆的脆性骨折，且-2.5＜T 值＜-1.0，也可診斷骨質(zhì)疏松癥。而對于兒童、絕經(jīng)前女性和50歲以下男性，骨密度建議用同種族的Z 值用于診斷，Z值=（骨密度測定值-同種族同性別同齡人骨密度均值）/同種族同性別同齡人骨密度標(biāo)準(zhǔn)差。Z 值≤-2.0可認(rèn)為是低骨量（低于同年齡段預(yù)期范圍）。值得注意的是，診斷原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥之前，需排除其他影響骨代謝的因素，包括甲狀旁腺、性腺、腎上腺、甲狀腺疾?。蛔陨砻庖咝约膊。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）；影響鈣和維生素D 吸收的消化道或腎臟疾??；多發(fā)性骨髓瘤等惡性疾??；先天性/獲得性骨代謝異常疾?。灰约坝绊懝谴x的藥物（如糖皮質(zhì)激素）等[1，11]。

3 骨重塑過程的調(diào)控因子和潛在的治療靶點

骨重塑是一個終生的過程，通過調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的活性，維持骨形成和骨吸收的平衡[12-14]，這一過程受到生長因子、激素和細(xì)胞因子的調(diào)控[12-13]。破骨細(xì)胞源自造血干細(xì)胞，通過巨噬細(xì)胞集落刺激因子和RANKL 的激活來促進(jìn)骨吸收。活化的破骨細(xì)胞通過分泌蛋白酶（如卡特普辛K 和基質(zhì)金屬蛋白酶-9）和鹽酸，溶解骨礦物質(zhì)，引起骨吸收[12，15-21]。破骨細(xì)胞的活性、分化和存活對于骨重塑至關(guān)重要，而NFκB 受體激活因子（receptor activator of nuclear factor Kappa-B，RANK）、相應(yīng)的配體RANKL 以及骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）則 是 關(guān) 鍵 的 調(diào) 控 因 子[12，22-23]。RA-NK-RANKL 相互作用可以激活其他信號分子，如TNF 受體相關(guān)因子6、絲裂原活化蛋白激酶、NF-κB、蛋白激酶B、c-Jun N-末端激酶和外來信號調(diào)節(jié)激酶，并增加與破骨細(xì)胞生成相關(guān)的基因表達(dá)[12]。而OPG 則可以競爭性地與RANKL 結(jié)合，從而阻止RANK 與RANKL 的結(jié)合來抑制骨吸收[24]。

成骨細(xì)胞源自間充質(zhì)干細(xì)胞，產(chǎn)生羥基磷灰石，引起組織礦化，從而促進(jìn)骨形成[25]。成骨細(xì)胞與多種信號分子相互作用，包括Runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2、成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Osterix、活化轉(zhuǎn)錄因子4 和激活蛋白1 等[15，26-28]。成骨細(xì)胞還可以產(chǎn)生RANKL，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化[29-30]。

骨細(xì)胞是成熟骨骼中最常見的細(xì)胞。不同于破骨細(xì)胞（12 d）和成骨細(xì)胞（100 d），骨細(xì)胞在骨基質(zhì)中可存活超過10 年，是成骨細(xì)胞的最終分化形式，不再進(jìn)行分裂[31]。在成熟的骨骼中，骨細(xì)胞通過釋放一氧化氮、前列腺素E2和ATP 來促進(jìn)骨形成，并通過釋放硬化蛋白、Dickkopf 相關(guān)蛋白1 和FZD 相關(guān)蛋白1 來抑制骨形成。此外，骨細(xì)胞還可以通過釋放RANKL 來激活破骨細(xì)胞生成[31-34]。

4 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的藥物治療

4.1 雙膦酸鹽 雙膦酸鹽是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的抗骨質(zhì)疏松藥物。雙膦酸鹽是焦磷酸鹽的穩(wěn)定類似物，含有P-C-P 基團(tuán)。雙膦酸鹽與骨骼羥磷灰石的親和力高，可以結(jié)合到骨重建活躍的骨表面，并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，從而抑制骨質(zhì)吸收并增加骨密度[35]。雙膦酸鹽分為含氮雙膦酸鹽（nitrogen-containing bisphosphonates，NBPs）和非含氮雙膦酸鹽（non-nitrogen-containing bisphosphonates，NNBPs）兩 種 類 型[35]。NBPs 可以抑制麥角甾醇-焦磷酸合成酶，導(dǎo)致破骨細(xì)胞的細(xì)胞骨架異常，從而導(dǎo)致破骨細(xì)胞脫離骨骼并釋放[36]。阿侖膦酸鈉、帕米膦酸二鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸鈉是典型的NBPs[36-37]。而NNBPs 不含氮，因此其作用機(jī)制與NBPs 有所不同。NNBPs 被破骨細(xì)胞吸收后進(jìn)行代謝，其代謝產(chǎn)物作為ATP 類似物可以取代ATP，干擾細(xì)胞代謝，最終誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡[36-37]。依替膦酸鈉、氯膦酸二鈉、替魯膦酸鈉是典型的NNBPs[37]。無論類型如何，雙膦酸鹽都有一個中心碳原子，但側(cè)鏈的長度和結(jié)構(gòu)各不相同，這些結(jié)構(gòu)的差異決定了它們對特定骨骼部位的親和力，例如，阿侖膦酸鈉對骨骼有很高的親和力，但作用較慢[38]；而利塞膦酸鈉對骨骼的親和力較低，但由于其擴(kuò)散能力較強(qiáng)，其作用也較快[39-40]。

雙膦酸鹽通常以口服或靜脈注射的形式給藥。雙膦酸鹽常見的不良反應(yīng)包括：胃腸道不良反應(yīng)，如吞咽困難、腹痛、惡心、脹氣、便秘或腹瀉、酸性反流、味覺失真、食管潰瘍和胃炎；一過性“流感樣”癥狀，如發(fā)熱、骨痛和肌痛等；腎臟毒性；相對少見的不良反應(yīng)包括非典型股骨骨折（atypical femur fracture，AFF）、下頜骨壞死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）、低鈣血癥、葡萄膜炎和鞏膜炎等[1]。胃腸道相關(guān)的不良反應(yīng)可通過減少劑量、改為靜脈給藥或餐前給藥來改善。少見的不良反應(yīng)則可通過減少給藥劑量或延長給藥間隔時間來改善[1]。盡管存在一些不良反應(yīng)，但如果嚴(yán)格遵循給藥方法，雙膦酸鹽仍是治療骨質(zhì)疏松癥的理想選擇。

4.2 RANKL 單克隆抗體（地舒單抗） 地舒單抗是一個完全人源化單克隆抗體，能與人體RANKL 競爭性結(jié)合，阻止RANK 與RANKL 之間的相互作用，抑制RANK/RANKL 信號通路。因此，它能抑制破骨細(xì)胞的活性和分化，進(jìn)而降低骨吸收，增加骨密度，改善骨強(qiáng)度[15]。地舒單抗的給藥方式為皮下注射。對于腎功能衰竭的患者，通常會選擇地舒單抗代替雙膦酸鹽[36，41]。在絕經(jīng)后婦女中，地舒單抗可使椎體骨折的風(fēng)險降低68%，髖部骨折降低40%，非椎體骨折降低20%[42]。

FREEDOM 是一項評估地舒單抗治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女的長期安全性和療效的臨床研究。該研究顯示與安慰劑組相比，地舒單抗治療組的骨密度增加，骨轉(zhuǎn)換率降低[3，43-44]?？傮w來講，長期使用地舒單抗治療的安全性良好，但仍會有一些不良反應(yīng)，如長期應(yīng)用會輕度增加ONJ 和AFF 的發(fā)生風(fēng)險[1]；此外，F(xiàn)REEDOM 研究發(fā)現(xiàn)還存在低鈣血癥、肌肉骨骼疼痛和胃腸道癥狀等不良反應(yīng)[35-36，45-46]。與雙膦酸鹽不同，地舒單抗會削弱免疫系統(tǒng)。由于地舒單抗靶向RANK-RANKL 相互作用，需要RANK-RANKL 相互作用的淋巴細(xì)胞受到影響，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞活性降低，感染風(fēng)險增加[45-47]。此外，與雙膦酸鹽不同，停止使用地舒單抗后其療效迅速消失。如果出現(xiàn)不良反應(yīng)，可以立即停止地舒單抗的使用；然而，與其相關(guān)的抗骨質(zhì)疏松作用也會迅速消失[36，47-49]。因此，停用地舒單抗治療后，患者應(yīng)過渡到口服雙膦酸鹽，以防止骨質(zhì)流失[6]。

4.3 降鈣素 降鈣素是由甲狀腺C 細(xì)胞分泌的一種鈣調(diào)節(jié)激素。降鈣素的主要功能是：（1）抑制破骨細(xì)胞，減少骨骼中的鈣離子流失到血液中；（2）抑制腎臟中鈣離子的重吸收，促進(jìn)鈣離子從尿液中排泄；（3）抑制小腸中鈣離子的重吸收。降鈣素可以抑制破骨細(xì)胞的生物活性，減少破骨細(xì)胞數(shù)量和骨量丟失，并增加骨量[50]。

目前應(yīng)用于臨床的降鈣素制劑有鰻魚降鈣素類似物依降鈣素和鮭降鈣素兩種[1]。降鈣素的給藥方法包括注射、口服制劑和鼻腔噴霧。降鈣素治療通常被視為骨質(zhì)疏松癥的二線治療方法，在一線治療無效或無法耐受時使用，降鈣素總體安全性良好，但也可能會出現(xiàn)不良反應(yīng)，如低鈣血癥、鼻部不良反應(yīng)、降鈣素抗體的形成和前列腺癌[1]。

4.4 雌激素 雌激素是女性分泌的主要性激素，絕經(jīng)后雌激素的分泌會減少。雌激素可以調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的凋亡：雌激素與雌激素受體α 結(jié)合，該受體轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核并結(jié)合Fas 配體（Fas ligand，F(xiàn)asL）轉(zhuǎn)錄位點，促進(jìn)FasL 的轉(zhuǎn)錄；隨后，F(xiàn)asL 與破骨細(xì)胞前體表面的受體Fas 結(jié)合，誘導(dǎo)半胱氨酸蛋白酶8 的裂解，從而促進(jìn)破骨細(xì)胞的凋亡[36，46，51]。絕經(jīng)后激素治療方法包括雌激素補(bǔ)充療法（estrogen therapy，ET）和雌孕激素補(bǔ)充療法（estrogen plus progestogen therapy，EPT）[11]。長期使用絕經(jīng)后激素治療可能會出現(xiàn)不良反應(yīng)，如增加子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌風(fēng)險，也會增加心臟病、卒中和靜脈血栓栓 塞 的風(fēng)險[40，52-55]。因 此，ET 或EPT 需選 擇性地用于絕經(jīng)期婦女，不能視為骨質(zhì)疏松癥的首選治療方法，在出現(xiàn)不良影響時應(yīng)停止使用[36，46]。

4.5 SERMs SERMs 被用于減少長期使用雌激素引起的不良反應(yīng)。SERMs 是非類固醇藥物，可以與雌激素受體結(jié)合，在不同靶組織中導(dǎo)致受體的空間結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而發(fā)揮類似或拮抗雌激素的生物學(xué)效應(yīng)。SERMs 的作用類似于雌激素，但不會對乳腺或子宮內(nèi)膜產(chǎn)生不良影響[56-58]。常用的SERMs 包括雷洛昔芬、他莫昔芬、巴多昔芬、拉索昔芬等[36，46]。雷洛昔芬作為一種SERMs，可以在骨骼中與雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮類雌激素作用，抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎體骨折發(fā)生風(fēng)險。但SERMs 會輕度增加卒中、血栓栓塞疾病和肌肉痙攣的風(fēng)險[31，59-60]。

4.6 PTH 和PTHrP 類似物 PTH 是一種由甲狀旁腺合成的84 個氨基酸肽激素，調(diào)節(jié)血清鈣濃度。PTH 的作用可分為促骨生成和促骨吸收兩種效應(yīng)。PTH 的促骨生成效應(yīng)增加成骨細(xì)胞的分化和生長，從而增加骨形成；而成骨細(xì)胞分泌的RANKL 可激活破骨細(xì)胞，間接增加骨吸收[61-63]。當(dāng)使用PTH 類似物時，最初骨形成標(biāo)志物會增加，而骨吸收標(biāo)志物稍后被激活；在骨形成高于骨吸收的時間段內(nèi)稱為骨代謝增益期，在此期間發(fā)生最大限度的骨形成。骨代謝增益期結(jié)束后，骨吸收逐漸增加[64-65]。由于其高昂的成本和皮下注射的難度，PTH 類似物不建議作為骨質(zhì)疏松癥的首選治療方法。PTH 類似物包括特立帕肽和阿巴帕肽等。目前國內(nèi)已上市的特立帕肽是重組人甲狀旁腺激素氨基端1～34 片段，是一種促進(jìn)骨形成藥物，已被證明通過刺激成骨細(xì)胞來增加骨密度、改善骨質(zhì)量、降低椎體和非椎體骨折風(fēng)險[1，66]，它相比阿侖膦酸鈉能更有效地增加椎體和髖部骨密度[67-69]。阿巴帕肽也被認(rèn)為比阿侖膦酸鈉更能有效降低椎體骨折的風(fēng)險，但仍需要進(jìn)一步的研究[70]。PTH 類似物總體安全性良好，常見的不良反應(yīng)包括頭暈、頭痛、惡心和肌肉痙攣。此外，在動物實驗中，曾有發(fā)生骨肉瘤的報道，但藥物上市后未監(jiān)測到該藥與骨肉瘤的發(fā)生存在因果關(guān)系[71-74]。因此FDA 已取消其導(dǎo)致骨肉瘤的黑框警告，并取消了24 個月的療程限制。但我國目前特立帕肽仍限制在24 個月內(nèi)，停藥后建議序貫骨吸收抑制劑治療，持續(xù)降低骨折發(fā)生風(fēng)險[1]。

PTHrP 是PTH 家族的一員，由間充質(zhì)干細(xì)胞分泌。PTH 和PTHrP 具有相似的二級結(jié)構(gòu)，可以與相同的受體結(jié)合[75]。PTH-1 受體（parathyroid hormone 1 receptor，PTH1R）是一種表達(dá)在成骨細(xì)胞和卵母細(xì)胞中的G 蛋白偶聯(lián)受體。PTH1R 具有G 蛋白依賴的RG 構(gòu)象和G蛋白非依賴的R0 構(gòu)象兩種構(gòu)象。這兩種構(gòu)象可以激活下游相同的信號通路，但激活不同構(gòu)象可以表現(xiàn)出不同的響應(yīng)信號[76-78]。當(dāng)激活R0 構(gòu)象時可以觀察到長效信號，而當(dāng)激活RG 構(gòu)象時可以觀察到短效信號。由于在R0 構(gòu)象中作為長效信號同時激活了促骨生成和促骨吸收效應(yīng)，因此促骨生成效應(yīng)較弱；而在RG 構(gòu)象的情況下，促骨生成效應(yīng)更強(qiáng)，信號強(qiáng)烈且持續(xù)時間短。PTHrP 類似物對RG 構(gòu)象的親和力比PTH 類似物更高。因此，PTHrP 類似物比PTH 類似物具有更好的促骨生成作用[62，77-80]。PTHrP 類似物的不良反應(yīng)與PTH 類似物相似，包括胃腸道不適、注射部位反應(yīng)、頭暈和肌痛。此外，PTHrP 類似物也被發(fā)現(xiàn)與骨肉瘤和成骨瘤有關(guān)，因此，PTHrP 類似物的使用應(yīng)限制在2 年內(nèi)[1]。

4.7 活性維生素D 及其類似物 維生素D 是一類脂溶性類固醇化合物，能增加腸道對鈣、鎂和磷的吸收。骨化三醇則是維生素D 的活性形式，在正常情況下由腎臟生成[81-82]。骨化三醇可以與維生素D 受體結(jié)合，通過抑制甲狀旁腺基因表達(dá)和甲狀旁腺細(xì)胞增殖，來升高血清鈣水平[81，83]。在腸道中，骨化三醇可促進(jìn)腸道對鈣的吸收；在腎臟中，骨化三醇與PTH 一起促進(jìn)腎臟遠(yuǎn)曲小管對鈣的重吸收；在骨骼中，骨化三醇通過PTH 促進(jìn)了鈣從骨骼中釋放[59，81-85]。骨化三醇還會誘導(dǎo)RANKL 的分泌，進(jìn)而促進(jìn)鈣從骨骼中釋放[86]。維生素D 還可以通過增加焦磷酸鹽和骨橋蛋白水平來抑制礦化。

首先建議接受充足的陽光照射。對于維生素D 缺乏或不足者，應(yīng)給予維生素D 補(bǔ)充劑。有條件時可以監(jiān)測血清25-羥維生素D[25（OH）D]和PTH 水平以指導(dǎo)維生素D 的補(bǔ)充劑量，并維持血清25（OH）D 水平保持在20 ng/mL（50 nmol/L）以上[6]。但當(dāng)25（OH）D 水平超過150 ng/mL 時可能會出現(xiàn)高鈣血癥[87]。起始補(bǔ)充劑量可參考每日口服維生素D31 000～2 000 IU[6，87]，如口服不耐受可考慮使用維生素D 肌肉注射。補(bǔ)充治療后2～3 個月檢測血清25（OH）D 水平，如25（OH）D 仍低于30 ng/mL，可適當(dāng)增加劑量。

4.8 維生素K2臨床研究發(fā)現(xiàn)維生素K2可以增加骨密度，降低骨量減少和骨折的風(fēng)險[88]，但研究結(jié)論尚不統(tǒng)一。Knapen 等[89]調(diào)查了低劑量維生素K2對骨健康的影響，并發(fā)現(xiàn)在使用維生素K22 年和3 年后，維生素K2治療組患者椎體高度減少顯著低于安慰劑組。Kasukawa 等[90]開展了一項利塞膦酸鹽聯(lián)合或不聯(lián)合應(yīng)用維生素K2治療101 例患絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的老年婦女療效的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單用利塞膦酸鹽組和聯(lián)合應(yīng)用利塞膦酸鹽和維生素K2組椎體骨折發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Huang 等[91]進(jìn)行了一項Meta 分析，共納入了19 項隨機(jī)對照試驗研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素K2治療顯著改善了絕經(jīng)后婦女的椎體骨密度，并減少了骨折風(fēng)險。

4.9 硬骨抑素單克隆抗體（羅莫佐單抗） 硬骨抑素是由成骨細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，在骨代謝中起到重要的調(diào)控作用。硬骨抑素通過抑制骨形成的骨形成素蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）信號通路和經(jīng)典Wnt 信號通路來抑制骨形成、促進(jìn)骨吸收。硬骨抑素可以與前骨形成素和成熟BMP7 相互作用，導(dǎo)致BMP7 在細(xì)胞內(nèi)積累，最終導(dǎo)致其降解，這一過程抑制了BMP7 信號通路[92-93]。經(jīng)典的Wnt/β-連環(huán)蛋白（βcatenin）信號通路的主要作用機(jī)制是胞外的Wnt 蛋白與膜上的受體蛋白復(fù)合物結(jié)合[包括卷曲蛋白和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6（LDL receptor related protein 5/6，LRP5/6）]，誘導(dǎo)胞內(nèi)的四聚體（腺瘤性息肉樣聚集蛋白、軸素、糖原合成酶激酶、β-catenin）解體，從而使細(xì)胞內(nèi)β-catenin 水平升高，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，最終誘導(dǎo)靶基因的表達(dá)，從而增加骨形成，并減少骨吸收[79，92，94]。而硬骨抑素可以和Wnt 蛋白競爭LRP5/6 在胞外的結(jié)合位點，來抑制Wnt 信號通路[79，93]。

羅莫佐單抗是硬骨抑素單克隆抗體，可以通過抑制硬骨抑素的活性，拮抗其對骨代謝的負(fù)向調(diào)控作用，在促進(jìn)骨形成的同時抑制骨吸收。羅莫佐單抗最常見的不良反應(yīng)是卒中、心血管事件和心肌梗死（心臟病發(fā)作）[95]，因此，該藥不應(yīng)用于過去一年內(nèi)有心臟病發(fā)作或卒中的患者[6]。此外，在FRAME 臨床研究中曾有發(fā)生惡性腫瘤的不良報道[79]。2019 年4 月FDA 批準(zhǔn)羅莫佐單抗用于治療骨折高風(fēng)險人群或其他抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療失敗或不耐受的絕經(jīng)后女性患者，療程為12 個月。我國目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗，尚未上市[1]。

4.10 鍶 鍶是一種親骨性元素，能通過鈣離子受體介導(dǎo)一系列成骨相關(guān)通路，誘導(dǎo)骨基質(zhì)的形成，增加骨基質(zhì)含量，同時抑制破骨細(xì)胞的活性，減少骨吸收。在成骨細(xì)胞中，鍶可以延長成骨細(xì)胞的存活時間，促進(jìn)成骨細(xì)胞早期黏附、增殖、分化和礦化[96]。在破骨細(xì)胞中，鍶可以促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，抑制破骨細(xì)胞增殖、分化，從而減少骨吸收[97]。雷尼酸鍶是由微量元素鍶和大分子有機(jī)酸雷奈酸形成的大分子絡(luò)合物。雷尼酸鍶既可以促進(jìn)成骨細(xì)胞生成，又可以抑制破骨細(xì)胞吸收，兩項臨床研究發(fā)現(xiàn)雷尼酸鍶可使骨形成標(biāo)志物ALP 水平明顯升高，骨吸收標(biāo)志物C-交聯(lián)端肽Ⅰ型膠原水平明顯下降，并降低絕經(jīng)婦女的脊椎骨折率，增加脊椎骨密度[98-99]。

5 小結(jié)

骨質(zhì)疏松癥是一種慢性疾病，隨著壽命的延長，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率和疾病的持續(xù)時間也在增加[35，52]。因此，需要有效的長期治療方案來治療骨質(zhì)疏松癥。在當(dāng)前使用的各種骨質(zhì)疏松癥治療方法中，藥物療法是最有效和最易獲得的，并且已進(jìn)行了嚴(yán)格的臨床研究。目前使用的治療方向包括抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成以及雙重作用[35，43]。目前已有多種藥物被用于骨質(zhì)疏松癥患者，以減少骨折的風(fēng)險并增加骨密度，但其使用會受到不良反應(yīng)的限制，這些不良反應(yīng)受多種因素的影響，包括患者的營養(yǎng)狀況、遺傳因素和過去的病史。為了減少這些不良反應(yīng)，已進(jìn)行了藥物個體化治療相關(guān)的研究，如設(shè)置不同的治療時間、藥物濃度和給藥時間等[39，43，100]。除了單一藥物治療外，聯(lián)合治療和序貫治療也正在研究中，以便更有效地治療骨質(zhì)疏松癥。然而，目前尚無法完全治愈骨質(zhì)疏松癥，并且由于藥物的長期使用可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，有必要開發(fā)新型藥物，從而能夠在最大程度減少不良反應(yīng)的同時有效治療骨質(zhì)疏松癥。

（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會推薦）