劉敏，李莉,2#

1 遵義醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院，貴州 遵義 563000

2 黔西南州人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，貴州 興義 562400

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤，全球范圍內(nèi)是第六大常見腫瘤并為第三大致死原因[1]，在中國(guó)則為第四大常見腫瘤及第二大致死原因[2]。雖然肝癌根治術(shù)是早期肝癌的一個(gè)有效治療方法，但其復(fù)發(fā)率高且存在多種并發(fā)癥。血清甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）是常用的早期篩查指標(biāo)，但該指標(biāo)的靈敏度和特異度仍存在爭(zhēng)議[3]。炎癥與腫瘤之間存在聯(lián)系[4-7]，肝癌的發(fā)病機(jī)制也包括炎癥風(fēng)暴等機(jī)制。因此，尋找與早期肝癌根治術(shù)患者預(yù)后相關(guān)的炎性標(biāo)志物具有重要意義。本文對(duì)近年來發(fā)現(xiàn)的早期肝癌根治術(shù)的炎性相關(guān)標(biāo)志物進(jìn)行歸納，以期為臨床評(píng)估早期肝癌根治術(shù)后患者預(yù)后提供更多有效依據(jù)。

1 外周血炎性相關(guān)標(biāo)志物

1.1 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lym--phocyte ratio，NLR）、單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio，MLR）

中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞能反映炎癥狀態(tài)，淋巴細(xì)胞反映免疫調(diào)節(jié)，NLR 和MLR 能較好地評(píng)估疾病的發(fā)展情況。治療前NLR 在預(yù)測(cè)接受各種方案HCC 治療患者的生存率、復(fù)發(fā)率和移植物存活率等方面具有重要價(jià)值。Gomez 等[8]在2008 年首次報(bào)道術(shù)前NLR 升高對(duì)HCC 切除術(shù)后患者預(yù)后的影響，并提出術(shù)前NLR≥5 是總生存期（overall survival，OS）和無病生存期（diseasefree survival，DFS）的不良預(yù)測(cè)因子，許多研究支持該結(jié)論，并證明術(shù)前高NLR 是肝癌切除術(shù)后患者死亡的獨(dú)立、顯著和早期預(yù)測(cè)因素[9-11]。但是許多其他研究得到不同的結(jié)果，并沒有發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR 與總生存率之間的強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)。Goh 等[12]的研究未發(fā)現(xiàn)在接受切除的大肝癌（≥10 cm）患者中NLR 與生存時(shí)間之間存在相關(guān)性。而且Chan等[13]在324 例接受切除的早期肝癌患者的回顧性隊(duì)列研究中，未發(fā)現(xiàn)NLR≥5 是總生存情況的影響因素。NLR 也與其他基于炎癥的預(yù)后評(píng)分進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)在預(yù)測(cè)手術(shù)后OS 方面，NLR不如格拉斯哥預(yù)后評(píng)分[14]。NLR 是一種廉價(jià)、易獲取的生物標(biāo)志物，但NLR 在預(yù)測(cè)腫瘤切除后結(jié)局方面的作用需要進(jìn)一步評(píng)估，以幫助確定HCC 治療后的效果。Tang 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，MLR可能與HCC 切除術(shù)后患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。Wu 等[16]研究支持上述結(jié)論，并指出MLR 是HCC患者肝切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素，且預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于NLR。近期研究表明，MLR 對(duì)HCC 患者肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值低于NLR[17]，可能是由于兩項(xiàng)研究的納入標(biāo)準(zhǔn)、截?cái)嘀?、隨訪時(shí)間不同導(dǎo)致結(jié)果不同。目前有關(guān)MLR 對(duì)HCC 患者預(yù)后影響的研究較少，需更多研究驗(yàn)證。

1.2 纖維蛋白原/白蛋白比值（fibrinogen-albumin ratio，F(xiàn)AR）、血小板/白蛋白比值（platelet-albumin ratio，PAR）

纖維蛋白原是在肝臟中產(chǎn)生的一種急性期蛋白，其濃度會(huì)隨著炎癥的刺激而逐漸增加[18]，轉(zhuǎn)化為纖維蛋白后，它可以積極參與凝血過程，同時(shí)，血小板也能參與凝血途徑。白蛋白是炎癥指數(shù)中的一個(gè)重要組成部分[19]，它可以反映患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。受炎癥刺激時(shí)，肝臟會(huì)分泌一些生長(zhǎng)因子，刺激腫瘤細(xì)胞增殖[20]。這些指標(biāo)結(jié)合起來，覆蓋了炎癥狀態(tài)、凝血途徑和營(yíng)養(yǎng)狀況，可以更好地預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展情況。FAR 與多種腫瘤的預(yù)后相關(guān)，Xu 等[21]的研究表明，F(xiàn)AR 升高與HCC 患者較差的生存率和較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。雖然該研究納入的HCC 根治術(shù)后患者較少，未比較FAR在藥物治療和介入治療中的意義，但FAR作為一種炎癥預(yù)后指標(biāo)具有一定的臨床意義。Mai等[22]研究表明，在預(yù)測(cè)HCC 根治術(shù)后患者OS 和DFS 方面，F(xiàn)AR 比基于炎癥的其他模型（如NLR、MLR）和AFP 具有更高的準(zhǔn)確度。不過，納入的大多數(shù)患者為乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染相關(guān)的HCC，故FAR 對(duì)其他原因?qū)е碌腍CC 患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值仍需要進(jìn)一步證實(shí)。需要注意的是，這項(xiàng)研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究，因此需要進(jìn)一步的研究確定其結(jié)論的可靠性。研究表明，PAR 高的HCC 患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，長(zhǎng)期生存率更低，因此，有研究認(rèn)為該比值可作為預(yù)測(cè)HCC 患者肝切除術(shù)后預(yù)后的指標(biāo)[23]。目前有關(guān)PAR 對(duì)HCC 預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的研究較少，因此需要更多研究以進(jìn)一步明確其臨床意義。

2 白細(xì)胞介素（interleukin，IL）相關(guān)炎性標(biāo)志物

2.1 IL-6

IL-6是由4個(gè)α螺旋組成的小分子多肽，是肝臟急性期反應(yīng)和炎癥防御的重要誘導(dǎo)劑。T 細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞均可合成IL-6。在正常人體中，IL-6 的表達(dá)非常低，而在HCC 患者中的表達(dá)升高[24]，主要通過激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。一項(xiàng)動(dòng)物研究提示，持續(xù)性的炎癥刺激可使細(xì)胞自分泌IL-6，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[25]。Cai 等[26]發(fā)現(xiàn)，升高的IL-6 是OS 較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，另一項(xiàng)研究提出同樣的結(jié)論，升高的IL-6 與早期復(fù)發(fā)相關(guān)[27]。因此，IL-6 可作為根治性切除術(shù)后HCC 患者的預(yù)后標(biāo)志物。然而，上述研究樣本量過小，可能存在偏倚，其準(zhǔn)確性需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

2.2 IL-17

IL-17 主要由活化的記憶T 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，在炎癥、自身免疫及宿主防御中具有關(guān)鍵作用。Zhang 等[28]提出，IL-17 水平升高與HCC 患者低生存率相關(guān)，可作為HCC 的潛在預(yù)后標(biāo)志物。一項(xiàng)2021 年的研究[29]支持Zhang 等的觀點(diǎn)，并且近期研究發(fā)現(xiàn)IL-17 的多態(tài)性與HBV 感染相關(guān)的HCC 具有相關(guān)性[30]，進(jìn)一步探討了IL-17 與HCC 根治性切除術(shù)后預(yù)后的密切關(guān)系，并為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了更多證據(jù)。因此，IL-17 可能是HCC 根治性切除術(shù)后預(yù)后的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，但需要進(jìn)一步的大規(guī)模臨床研究驗(yàn)證。

2.3 IL-25

IL-25 也稱IL-17E，是IL-17 細(xì)胞因子家族成員之一，可在多種炎癥細(xì)胞中表達(dá)，在爆發(fā)性肝炎中起主導(dǎo)作用。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究指出，治療前IL-25 水平升高是HCC 根治性切除術(shù)后患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[31]。然而，該研究納入的為HBV 相關(guān)HCC 患者，未納入其他病因?qū)е碌腍CC 患者。國(guó)外一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)IL-25 水平升高是HCC 根治性切除術(shù)后預(yù)后不良的影響因素，納入患者為丙型肝炎病毒感染患者[32]。因此，IL-25 可作為HCC 根治性切除術(shù)后預(yù)后的潛在標(biāo)志物，但需要更多研究從不同病因、治療方式去探究其準(zhǔn)確性。

2.4 IL-33

IL-33 是一種具有雙重功能的蛋白，既是細(xì)胞內(nèi)核因子又是分泌型細(xì)胞因子，位于細(xì)胞核中的IL-33 前體具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性的核因子作用，而細(xì)胞質(zhì)中成熟的IL-33 可參與炎癥反應(yīng)。一項(xiàng)前瞻性研究指出，HCC 患者血清和肝組織中IL-33 蛋白水平高于正常肝組織[33]。一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，IL-33 在HCC 根治性切除術(shù)后患者血清中的水平與健康組比較無差異[34]。但是在Yang 等[35]的研究中，HCC 根治性切除術(shù)后患者IL-33 水平高于正常肝組織。故IL-33 及其介導(dǎo)的信號(hào)途徑在HCC中可能扮演著重要角色，可作為HCC 根治性切除術(shù)后患者預(yù)后的潛在標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，IL-33基因多態(tài)性可作為中國(guó)HCC 的遺傳標(biāo)記[36]。

3 淋巴細(xì)胞亞群相關(guān)炎性標(biāo)志物

3.1 CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）

CD4+CD25+Treg 是腫瘤微環(huán)境中最豐富的抑制性細(xì)胞，可通過使各種免疫細(xì)胞增殖、遷移等激活免疫活動(dòng)，免疫系統(tǒng)會(huì)啟動(dòng)炎癥反應(yīng)。Lee 等[37]研究發(fā)現(xiàn)，HCC 患者的腫瘤體積越大，腫瘤微環(huán)境中的CD4+CD25+Treg 細(xì)胞越多。在一項(xiàng)薈萃分析研究中，證實(shí)了高表達(dá)的CD4+CD25+Treg 與HCC根治性切除術(shù)后患者低生存率和高復(fù)發(fā)率相關(guān)[38]。但Treg 在HCC 根治性切除術(shù)后患者預(yù)后中的價(jià)值仍存在爭(zhēng)議，需要更多研究來探究其價(jià)值。

3.2 CD88+ T 細(xì)胞

CD8+T 細(xì)胞是細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞，可通過分泌促炎因子發(fā)揮作用。Ramzan 等[39]研究表明，具有高密度的CD8+T 細(xì)胞的HCC 患者在根治性切除術(shù)后有更好的結(jié)果。Yao 等[40]的薈萃分析證實(shí)了高密度的CD8+T 細(xì)胞可改善HCC 根治性切除術(shù)后患者的OS 和DFS。但上述研究?jī)H對(duì)瘤內(nèi)CD8+T 細(xì)胞進(jìn)行了分析，未關(guān)注瘤周區(qū)域或腫瘤邊緣的CD8+T 細(xì)胞的預(yù)后價(jià)值，也未探究是否與HCC 根治性切除術(shù)后患者的臨床特征相關(guān)。Xu等[41]的研究補(bǔ)充了上述研究的不足，證實(shí)了CD8+T 細(xì)胞與HCC 根治性切除術(shù)后患者的預(yù)后是有關(guān)的，其亞組分析顯示，具有高密度的CD8+T 細(xì)胞亞洲HCC 患者在根治性切除術(shù)后有更好的OS。Sun等[42]的研究表明，與免疫評(píng)分相比，腫瘤中心的CD8+T 細(xì)胞密度顯著提高了預(yù)測(cè)HCC 根治性切除術(shù)后患者生存的準(zhǔn)確性，方便了臨床操作。因此CD8+T 細(xì)胞可作為HCC 根治性切除術(shù)后患者預(yù)后的標(biāo)志物。

3.3 CD20+ B 細(xì)胞

CD20+B 細(xì)胞屬于B 淋巴細(xì)胞亞群，是一種成熟B 細(xì)胞上表達(dá)但不在漿細(xì)胞上表達(dá)的B 淋巴細(xì)胞抗原，其可能通過分泌炎癥因子，激活多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮作用。有研究表明，CD20+B 細(xì)胞可作為HCC 根治性切除術(shù)后患者預(yù)后的新預(yù)測(cè)因子[43]。且另一項(xiàng)研究顯示，高密度的CD20+B 細(xì)胞浸潤(rùn)與患者更好的生存率相關(guān)[44]。但CD20+B細(xì)胞對(duì)HCC 預(yù)后的影響尚不明確，而且CD20+B細(xì)胞發(fā)揮作用仍然是一個(gè)研究較少的領(lǐng)域，需要更多研究來加強(qiáng)驗(yàn)證。

4 趨化因子炎性相關(guān)標(biāo)志物

4.1 巨噬細(xì)胞炎癥蛋白（macrophage inflammato--ry protein，MIP）-3α

MIP-3α也稱CC 趨化因子配體（CC chemokine ligand，CCL）20 或肝活化調(diào)節(jié)趨化因子，可參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)，在肝臟中表達(dá)，通過CCL20/C-C 趨化因子受體6（C-C chemokine receptor 6，CCR6）軸促進(jìn)HCC 的發(fā)展。在多項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，CCL20 的表達(dá)與HCC 的多個(gè)臨床特征相關(guān)（術(shù)前AFP 水平、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、血管侵犯、分化程度），高表達(dá)CCL20 的患者無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和OS 更差，同時(shí)CCL20 的表達(dá)是腫瘤復(fù)發(fā)、無復(fù)發(fā)生存期和總生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[45-47]，因此，CCL20 可用于預(yù)測(cè)HCC 根治性切除術(shù)后患者的預(yù)后，并有可能成為術(shù)后輔助治療的新靶點(diǎn)。目前CCL20 的研究納入樣本量較小，需要擴(kuò)大規(guī)模以評(píng)估其價(jià)值。

4.2 單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoat--tractant protein-1，MCP11，又稱CCL22）

作為CC 趨化因子家族的成員，CCL2 在炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，參與單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的激活與募集，可能導(dǎo)致肝臟損傷、肝纖維化和HCC 的發(fā)生。國(guó)外研究表明，MCP1 可作為HCC 根治性切除術(shù)后患者預(yù)后的潛在標(biāo)志物[48]，但該研究樣本量較少，研究對(duì)象為非亞洲人群。國(guó)內(nèi)研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)MCP1 是HCC 術(shù)后復(fù)發(fā)和總生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[49]。但需要擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證，近期的研究還表明MCP1 可作為經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后HCC 患者預(yù)后的早期標(biāo)志物。

4.3 CXC 趨化因子配體（C-X-C chemokine li--gand，CXCL）10

CXCL10 通過參與T 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的招募和激活炎癥反應(yīng)來促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。國(guó)外研究指出，CXCL10 對(duì)早期根治性切除術(shù)后HCC患者的OS 具有預(yù)測(cè)作用[50]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，CXCL10 過表達(dá)與血清AFP 水平、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量和TNM 分期等因素顯著相關(guān)[51]。高表達(dá)CXCL10 的患者OS 和PFS 較差。Zhang 等[52]研究認(rèn)為，CXCL10 表達(dá)水平是根治性切除術(shù)后HCC患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，因此可以將其作為根治性切除術(shù)后HCC 患者預(yù)后的潛在標(biāo)志物。

5 其他炎性相關(guān)標(biāo)志物

5.1 微小RNA（microRNA，miRNA）

miRNA是由多種核苷酸組成的RNA，持續(xù)的炎癥刺激可導(dǎo)致致癌基因激活和抑癌基因抑制，影響腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移。有研究調(diào)查了部分miRNA對(duì)肝癌根治術(shù)后患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值：①miRNA-224，一項(xiàng)薈萃分析表明，miRNA-224 高表達(dá)與根治性切除術(shù)后HCC 患者較差的預(yù)后相關(guān)，且其準(zhǔn)確度高于AFP[53]。②miRNA-299 和miRNA-7706，研究顯示，miRNA-299 和miRNA-7706 高表達(dá)組根治性切除術(shù)后HCC 患者生存率均明顯高于低表達(dá)組，其表達(dá)水平與病理分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)性[54]。但該研究為單組隊(duì)列研究，存在陽性預(yù)測(cè)值偏低的可能，需要進(jìn)一步驗(yàn)證其準(zhǔn)確性。

5.2 腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）

TNF-α是TNF 家族的核心成員，是具有多種功能的炎癥因子，可通過調(diào)節(jié)肝臟炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、肝細(xì)胞壞死等誘導(dǎo)HCC 的進(jìn)展，但具體機(jī)體尚不清楚。研究表明，高水平的TNF-α是HCC 患者術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[55]，其基因的多態(tài)性與HCC 易感性增加相關(guān)[56]。在一項(xiàng)薈萃分析中也得到同樣結(jié)論[57]，故TNF-α可作為生物標(biāo)志物幫助評(píng)估根治性切除術(shù)后HCC 患者的預(yù)后。

5.3 erb-b2 受體酪氨酸激酶3（erb-b22 receptor tyrosine kinase 3，ERBB3）

ERBB3 是一種酪氨酸激酶受體，可通過炎癥信號(hào)、免疫調(diào)節(jié)促進(jìn)HCC 的發(fā)生、發(fā)展。研究表明，ERBB3 可作為HCC 根治性切除術(shù)后的血清標(biāo)志物，且提出與AFP 相比，ERBB3 對(duì)HCC 根治性切除術(shù)后預(yù)后的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度更高[58]?？稍诮谘芯恐?，尚未顯示出ERBB3 在診斷上的優(yōu)越性，可能是納入標(biāo)準(zhǔn)不同導(dǎo)致，但觀察到低水平的ERBB3 與更長(zhǎng)的OS 相關(guān)，是早期根治性切除術(shù)后HCC 患者的獨(dú)立預(yù)后因素[59]。且在此之前，已有研究表明，較高水平的ERBB3 與根治性切除術(shù)后HCC 患者較差的生存率顯著相關(guān)[60]。因此，ERBB3 可作為根治性切除術(shù)后HCC 患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。

5.4 細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）

CYFRA21-1 屬于中間絲蛋白家族，是上皮細(xì)胞中富含組蛋白的碎片降解后變成可溶性物質(zhì)釋放到循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤標(biāo)志物。動(dòng)物模型提示，CYFRA21-1 水平隨著腫瘤進(jìn)展而升高[61]。Toh等[62]的研究顯示，較低水平的CYFRA21-1 與根治性切除術(shù)后HCC 患者的OS 改善相關(guān)。并且近期研究指出，CYFRA21-1﹥2.7 ng/ml 的患者在隨訪期間的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了3 倍以上，是顯著的OS 獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[63]?？墒悄壳癈YFRA21-1 在根治性切除術(shù)后HCC 患者預(yù)后預(yù)測(cè)中作用的研究較少，需要大型的隨機(jī)對(duì)照研究明確其準(zhǔn)確性。

6 小結(jié)與展望

根治性切除術(shù)是治療原發(fā)性肝癌患者的有效方式。近年來出現(xiàn)了許多預(yù)測(cè)根治性切除術(shù)后HCC 患者預(yù)后的標(biāo)志物，但這些研究往往納入的樣本量較少，而且多為單中心回顧性研究，因此多數(shù)標(biāo)志物的研究還不能應(yīng)用于臨床。未來需要進(jìn)行更多精心設(shè)計(jì)的研究以關(guān)注它們的預(yù)后價(jià)值。此外，需要更多的大型隨機(jī)前瞻性臨床試驗(yàn)提高炎性相關(guān)標(biāo)志物預(yù)測(cè)根治性切除術(shù)后HCC 患者預(yù)后的準(zhǔn)確度及特異度，以更好地為臨床應(yīng)用提供可靠依據(jù)。