王宇，于大鵬，楊彬

1濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)寧 272000

濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院2泌尿外科，3血管外科，山東濟(jì)寧 2720000

前列腺癌是老年男性的常見惡性腫瘤，發(fā)病率居全球男性惡性腫瘤第二位[1]，也是全球第五大死亡原因，2020 年前列腺癌全球新增病例估計(jì)超過140 萬(wàn)例[2]。同時(shí)，中國(guó)前列腺癌的發(fā)病率也呈明顯上升趨勢(shì)，數(shù)據(jù)顯示，2019 年中國(guó)前列腺癌病死率比1990 年增加了388.91%，死亡率增加了124.55%[3]。GLOBOCAN 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2022 年，中國(guó)前列腺癌新發(fā)病例高達(dá)125 646 例，病死病例56 239 例[4]。臨床對(duì)于器官局限性前列腺癌的治療，多采用根治性前列腺切除術(shù)、近距離放射治療和外照射放射治療等[5]，治療效果良好，部分甚至能得到治愈；對(duì)于局部進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療，則以雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）為主，因前列腺癌由雄激素驅(qū)動(dòng)，治療后睪酮水平降低，但隨著時(shí)間的推移，大部分患者會(huì)產(chǎn)生耐藥性，繼而進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration- resistant prostate cancer，CRPC）[6]，其中轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的5 年生存率甚至低于30%[7]。目前，在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）的治療中，免疫療法進(jìn)展迅速，研究出包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、腫瘤疫苗、嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）療法等多種方式，改善了mCRPC 患者的生存率。除多西他賽外，前列腺癌的治療藥物還包括阿比特龍、恩雜魯胺、阿帕魯胺、sipuleucel-T；其中sipuleucel-T 被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)作為第一類腫瘤疫苗[7-8]。盡管研究證實(shí)了免疫療法治療前列腺癌的良好前景，但由于免疫療法恢復(fù)免疫平衡的目標(biāo)與前列腺癌的“冷腫瘤”特性[9]，前列腺癌的免疫治療效果并不理想[10]。本文總結(jié)前列腺癌免疫抑制的機(jī)制，并對(duì)免疫療法與其他療法聯(lián)合治療前列腺癌的機(jī)制及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為前列腺癌免疫聯(lián)合治療提供參考。

1 前列腺癌免疫抑制的機(jī)制

與其他惡性腫瘤如肺癌相比，前列腺癌免疫治療的效果不佳，針對(duì)前列腺癌免疫抑制的機(jī)制，各學(xué)者提出了各種解釋。

有學(xué)者認(rèn)為，前列腺癌免疫治療的效果不佳可能與前列腺腫瘤的低腫瘤突變負(fù)荷有關(guān)。腫瘤突變負(fù)荷是腫瘤基因組每個(gè)編碼區(qū)中基因的突變率，不同腫瘤的體細(xì)胞突變率不同。前列腺癌的突變率約是每兆堿基中含有1 個(gè)體細(xì)胞突變，而肺癌或黑色素瘤每兆堿基含有10 個(gè)或更高的體細(xì)胞突變[11]。同時(shí)，腫瘤新抗原的形成與各種形式的基因突變有關(guān)，有較高體細(xì)胞突變負(fù)荷的腫瘤形成的新抗原更多[12]。研究表明，部分前列腺癌患者參與DNA損傷修復(fù)基因的突變率較高[13]，這些基因的突變導(dǎo)致該部分患者擁有較高的腫瘤突變負(fù)荷[14]，最終導(dǎo)致免疫治療的效果更佳[15]。由此可見，免疫治療的療效與腫瘤突變負(fù)荷有關(guān)，大部分前列腺癌患者的腫瘤突變負(fù)荷較低，導(dǎo)致前列腺癌免疫治療的效果不佳；相反，高突變負(fù)荷的腫瘤如黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌，均具有較高的腫瘤突變負(fù)荷，導(dǎo)致其對(duì)免疫療法的反應(yīng)較高[16]。

還有學(xué)者認(rèn)為，前列腺癌免疫治療的效果不佳可能與腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）有關(guān)，即腫瘤細(xì)胞通過內(nèi)在和外在機(jī)制建立了一個(gè)不適合免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和不適合殺傷腫瘤細(xì)胞的環(huán)境，其中，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞通過阻止效應(yīng)T 細(xì)胞的功能，促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[17]。在免疫微環(huán)境中，垂死的腫瘤細(xì)胞會(huì)釋放損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP），巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞通過識(shí)別DAMP而被激活，這些細(xì)胞會(huì)釋放抗腫瘤細(xì)胞因子，并促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟和抗原呈遞[18-19]。前列腺癌的DAMP 產(chǎn)量較低，導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞的激活受影響，免疫抑制趨化因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少，最終導(dǎo)致腫瘤周圍T 細(xì)胞的缺失[20]。一項(xiàng)研究表明，與其他惡性腫瘤相比，接受阿比特龍治療的前列腺癌患者，其原發(fā)性前列腺腫瘤中浸潤(rùn)的CD8+T 細(xì)胞數(shù)量會(huì)明顯較少[21]。低T 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、缺乏腫瘤抗原，均會(huì)導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞活化受損、免疫抑制細(xì)胞數(shù)量增加，最終影響腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷作用[19]。此外，腫瘤還可以促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)，特別是調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg），其可表達(dá)細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）和程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）等抑制分子，以此來抑制T 細(xì)胞功能，促進(jìn)包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和白細(xì)胞介素-10 在內(nèi)的免疫抑制因子的表達(dá)，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[22-23]。

由此可見，前列腺癌低腫瘤突變負(fù)荷的特性以及獨(dú)特的TME，導(dǎo)致免疫療法的治療效果不佳。免疫治療與ADT、放療、化療、多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]聯(lián)合在前列腺癌的治療中能否發(fā)揮協(xié)同作用尚未明確。

2 免疫療法與其他療法聯(lián)合治療前列腺癌

2.1 免疫治療聯(lián)合ADT

ADT 是局部晚期和轉(zhuǎn)移性前列腺癌的主要治療方式，包括促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑、雙側(cè)睪丸切除術(shù)或雄激素受體（androgen receptor，AR）拮抗劑。研究表明，ADT 具有促免疫作用，主要通過影響前列腺癌細(xì)胞的免疫浸潤(rùn)，使T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞增多[24]，從而阻斷CD8+T 細(xì)胞中的AR，增強(qiáng)T 細(xì)胞功能，防止T 細(xì)胞衰竭，刺激CD8+T 細(xì)胞中細(xì)胞因子的產(chǎn)生[25]。PD-1 是一種T 細(xì)胞表面受體，對(duì)T 細(xì)胞的活化有負(fù)向調(diào)節(jié)能力，PD-1 水平越高，腫瘤細(xì)胞越不易被細(xì)胞毒性T 細(xì)胞裂解，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而ADT 能提高γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）水平，增強(qiáng)抗PD-1 作用[25-26]。

一項(xiàng)研究對(duì)6 例前列腺癌患者ADT 治療前后的病變部位進(jìn)行活檢和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，結(jié)果顯示，ADT 治療顯著增強(qiáng)了前列腺癌TME 中細(xì)胞毒性T 細(xì)胞的浸潤(rùn)和活性，這種由ADT 治療引起的免疫激活在腫瘤的早期階段更為明顯，但當(dāng)腫瘤進(jìn)展到CRPC 階段時(shí)則變得非常有限[27]。2013年的一項(xiàng)AR 拮抗劑氟他胺和第二代CAR-T 細(xì)胞療法聯(lián)合治療前列腺癌的研究結(jié)果顯示，二者聯(lián)合治療可明顯減少腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)[28]。由此可見，ADT 能夠增強(qiáng)前列腺癌患者的免疫浸潤(rùn)，且與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用的效果更佳。但值得注意的是，雄激素對(duì)前列腺癌TME 和免疫細(xì)胞活性的作用較為復(fù)雜，ADT 與免疫療法聯(lián)合時(shí)，應(yīng)慎重選擇組合方案，包括不同的藥物組合和不同的用藥時(shí)機(jī)，因?yàn)檫@些均可能會(huì)導(dǎo)致不同甚至截然相反的結(jié)果[11]。

2.2 免疫治療聯(lián)合放療

放療是用放射線照射腫瘤靶區(qū)，通過對(duì)該區(qū)域腫瘤細(xì)胞DNA 造成不可逆的損傷來殺死腫瘤細(xì)胞[29]。有研究表明，放療與免疫系統(tǒng)關(guān)系密切，放療聯(lián)合免疫治療能增強(qiáng)抗腫瘤效果。接受放療的患者存在照射部位與非照射部位腫瘤同時(shí)縮小的現(xiàn)象，這被稱為遠(yuǎn)隔效應(yīng)。這可能是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞被輻射后，可引起腫瘤細(xì)胞DNA 受損，產(chǎn)生了腫瘤相關(guān)抗原，進(jìn)而被抗原呈遞細(xì)胞吞噬，呈遞給CD8+T 細(xì)胞，而CD8+T 細(xì)胞不僅會(huì)攻擊原發(fā)性腫瘤，還會(huì)通過血液和淋巴循環(huán)到達(dá)并附著在其他部位并攻擊該部位的腫瘤細(xì)胞，形成遠(yuǎn)隔效應(yīng)[30-31]。但遠(yuǎn)隔效應(yīng)相對(duì)罕見，無(wú)法廣泛地用于治療，存在的TME 也會(huì)抑制T 細(xì)胞的功能。與單一的放療或免疫治療相比，二者聯(lián)合治療能明顯提高遠(yuǎn)隔效應(yīng)的應(yīng)答率。

研究表明，不同時(shí)間、劑量和組合，放療和免疫治療的效果不同。立體定向放療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）是一種相對(duì)高精度的放療形式[32]，能夠優(yōu)化新抗原形成，誘導(dǎo)促炎因子分泌并促進(jìn)腫瘤特異性效應(yīng)T 細(xì)胞的遷移[29]，特別是與免疫檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同治療時(shí)，該效果顯著提高。研究顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合苯扎魯胺或苯扎魯胺單藥治療mCRPC 患者，均不能為患者帶來滿意的總生存期[33]。相反，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑阿維魯單抗聯(lián)合SABR 治療mCRPC 的療效和安全性，結(jié)果顯示，疾病控制率為48%，31%的患者照射和非照射病灶均有客觀反應(yīng)[34]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，接受帕博利珠單抗聯(lián)合SABR 治療的患者中，70%（7/10）的患者有反應(yīng)或病情穩(wěn)定[26]。上述研究表明，放療聯(lián)合免疫治療能有效提高前列腺癌的治療效果。

此外，治療過程中還要考慮所使用電離輻射的最佳劑量和分次，部分臨床前研究表明，不同的輻射劑量對(duì)腫瘤細(xì)胞活性和免疫系統(tǒng)的刺激不同，特別是高劑量大分割的電離輻射，可增強(qiáng)前列腺癌患者的抗腫瘤免疫力[35]。但免疫治療聯(lián)合放療治療前列腺癌的效果尚需進(jìn)一步驗(yàn)證，是未來需要研究的方向。

2.3 免疫治療聯(lián)合化療

化療是用化學(xué)藥物殺死或抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，有研究表明，化療與免疫治療間也存在協(xié)同增效作用。首先，化療能在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的同時(shí)，促進(jìn)腫瘤抗原的釋放和呈遞，刺激免疫效應(yīng)分子的產(chǎn)生[36]。其次，化療藥物能選擇性地抑制免疫抑制性細(xì)胞，如Treg 細(xì)胞和髓系來源的免疫抑制細(xì)胞，以此來提高抗腫瘤免疫治療的療效[37]。最后，腫瘤體積的縮小能給免疫治療更多的時(shí)間，還能降低免疫治療耐藥的可能性[36]。免疫治療聯(lián)合化療在前列腺癌的治療中也有充分的表現(xiàn)。前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）在前列腺癌細(xì)胞表面表達(dá)，并可在腫瘤進(jìn)展的全程表達(dá)，當(dāng)其與CAR-T 細(xì)胞療法相結(jié)合時(shí)，能形成一種針對(duì)前列腺癌的特殊免疫治療方法，即PSMA-CAR-T 細(xì)胞療法。多西紫杉醇是一種抗腫瘤藥物，其通過抑制細(xì)胞有絲分裂治療CRPC。一項(xiàng)研究建立人前列腺癌肝轉(zhuǎn)移小鼠模型和人前列腺癌異種移植小鼠模型，結(jié)果顯示，多西紫杉醇聯(lián)合PSMA-CAR-T 細(xì)胞療法具有協(xié)同增效作用，能同時(shí)下調(diào)包括PD-1、CTLA4、淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyte-activation gene 3，LAG3）、T 細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域分子3（T cell immunoglobulin and mucin domain protein-3，Tim-3）在內(nèi)的免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)；此外，多西紫杉醇還通過促進(jìn)CAR-T 細(xì)胞的浸潤(rùn)和減少髓源性抑制細(xì)胞來增強(qiáng)CAR-T 細(xì)胞療法的療效[38]。另一項(xiàng)研究證實(shí)了多西紫杉醇的免疫調(diào)節(jié)潛力，該研究采用多西紫杉醇預(yù)處理非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞，結(jié)果顯示，多西紫杉醇可誘導(dǎo)高遷移率族蛋白1（high mobility group box 1，HMGB1）水平升高，隨后CXC趨化因子配體11（C-X-C chemokine ligand 11，CXCL11）水平和CD8+T 淋巴細(xì)胞也均升高[39]。

關(guān)于化療與免疫療法聯(lián)合治療前列腺癌的臨床療效，目前臨床已有較多研究報(bào)道。一項(xiàng)前列腺癌異種移植瘤模型的臨床前研究表明，與單純化療相比，PSMA 導(dǎo)向的CAR-T 細(xì)胞療法與小劑量多西紫杉醇聯(lián)合治療明顯抑制了前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[40]。硝羥喹啉是一種被FDA 批準(zhǔn)用于治療尿路感染的抗生素，有研究發(fā)現(xiàn)，硝羥喹啉對(duì)人前列腺癌也具有抗腫瘤活性[41]。一項(xiàng)硝羥喹啉聯(lián)合PD-1 阻斷劑治療前列腺癌的臨床前研究結(jié)果顯示，硝羥喹啉聯(lián)合PD-1 阻斷劑協(xié)同治療組的腫瘤重量、腫瘤大小、細(xì)胞增殖能力、微血管密度及血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平均明顯低于單獨(dú)治療組[42]。

2.4 免疫治療聯(lián)合PARP 治療

PARP 是一種DNA 修復(fù)酶，能修復(fù)細(xì)胞中損傷的DNA；相反，PARP 抑制劑通過抑制堿基切除修復(fù)途徑干擾細(xì)胞DNA 損傷修復(fù)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡[43]。研究表明，PARP 抑制劑可在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的同時(shí)，增強(qiáng)免疫反應(yīng)，特別是與免疫檢查點(diǎn)抑制劑有一定的協(xié)同作用。首先，PARP 抑制劑能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA 損傷的積累，增加細(xì)胞質(zhì)中DNA 的數(shù)量和新抗原的積累，最終增強(qiáng)腫瘤免疫反應(yīng)[44-45]。其次，PARP 抑制劑能通過一系列的通路激活干擾素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING）的表達(dá)，使PD-L1 水平升高，從而進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤免疫[46-47]。其中Ⅰ型干擾素的激活與PD-L1 的上調(diào)均能增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用，是PARP 抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)揮協(xié)同作用的機(jī)制。

在前列腺癌患者中，約1/4 的mCRPC 患者存在同源重組修復(fù)（homologous recombination repair，HRR）改變，導(dǎo)致該部分患者表現(xiàn)出對(duì)PARP抑制劑較強(qiáng)的敏感性[48]。使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療DNA 損傷修復(fù)突變的腫瘤患者，能起到更好的效果，為PARP 抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療前列腺癌奠定了基礎(chǔ)。一項(xiàng)臨床研究采用奧拉帕尼聯(lián)合度伐利尤單抗治療17 例mCRPC 患者，結(jié)果顯示，9例患者的PSA降低≥50%或影像學(xué)上有所改善，其中存在HRR改變患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間達(dá)到12 個(gè)月的比例為83.3%（95%CI：27.3%～94.5%），不存在HRR 改變患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間達(dá)到12 個(gè)月的比例僅為36.4%（95%CI：11.2%～62.7%）[49]。該研究表明，PARP 抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)存在HRR 改變患者的效果更為顯著。

3 小結(jié)與展望

免疫療法作為一項(xiàng)新型治療方法，為前列腺癌患者提供了新的治療選擇，眾多臨床試驗(yàn)也已證實(shí)，該方法能夠延長(zhǎng)患者的生存期。但前列腺癌擁有“冷腫瘤”特性，其免疫浸潤(rùn)水平相比于肺癌等腫瘤低，且單一采用免疫療法很難抑制腫瘤的免疫逃逸。其他的常規(guī)治療方法，如ADT、化療、放療及一些新型的治療方法如PARP 抑制劑，均顯示出了一定的促免疫作用，為免疫療法提供了聯(lián)合治療的新方向?，F(xiàn)今，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)也在評(píng)估免疫療法的組合策略，這些結(jié)果將為前列腺癌的免疫治療帶來希望。