甘盼盼 楊怡然 全毅紅

隨著生活水平的提高,老齡化進(jìn)程的加快,以及生活方式的改變,中國(guó)的糖尿病患者發(fā)病率從1980年的0.67%迅速上升至2020年的18.7%[1]。作為認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,糖尿病合并輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)病率約為45%,合并癡呆的發(fā)病率約為49.1%[2]。糖尿病與所有認(rèn)知領(lǐng)域的認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),血糖控制不良會(huì)加速認(rèn)知功能的惡化,但目前尚無有效的治療方法預(yù)防糖尿病認(rèn)知障礙(diabetic cognitive dysfunction,DCD)及其發(fā)展為癡呆的進(jìn)程[3],防治糖尿病患者的認(rèn)知障礙是一個(gè)巨大的治療和研究挑戰(zhàn)。

中醫(yī)藥可通過改善胰島素抵抗、微血管功能障礙、腸道菌群異常、炎癥以及高血糖狀態(tài)下血腦屏障、腦血管和神經(jīng)元的損傷等多種途徑、多靶點(diǎn)改善DCD[4],其療效確切、不良反應(yīng)少,得到了廣泛的關(guān)注和認(rèn)可[5]?！端仂`微蘊(yùn)·消渴解》云:“消渴之病,獨(dú)責(zé)肝木”,茲以為,肝陰不足,陰虛于內(nèi),虛火擾神;肝郁脾虛,痰濕內(nèi)盛,邪蒙元神;肝陽(yáng)不潛,腎精不生,腦髓不滿,則生消渴呆病。肝陰之虛、肝木之郁、肝陽(yáng)失潛是DCD的重要病理變化;從肝論治,疏肝木、滋肝陰、潛肝陽(yáng)是DCD的重要治法。

1 “消渴之病,獨(dú)責(zé)肝木”的理論內(nèi)涵

肝性剛強(qiáng),主生發(fā),藏陰血,為起病之源。肝為風(fēng)木之臟,喜條達(dá)而惡抑郁,其氣宜舒;肝之體主陰,內(nèi)藏血而充腎精,其陰宜滋;肝內(nèi)寄相火,易于陽(yáng)亢動(dòng)風(fēng),其陽(yáng)宜潛。肝為陰陽(yáng)之樞,和調(diào)臟腑陰陽(yáng)氣血,“肝和則生氣,發(fā)育萬(wàn)物,為諸臟之生化”(《雜病源流犀燭·肝病源流》)。

1.1 肝陰不足,火熱上逆,則病上消

肝藏血,調(diào)節(jié)全身之血;肺主氣,治理調(diào)節(jié)一身之氣。肝中之血,既可濡養(yǎng)自身,制肝陽(yáng)以調(diào)和氣血;又陰血化氣,氣攝血運(yùn),防止出血,以助肺用,“血隨氣行,周流不?！?《風(fēng)勞臌膈四大證治》)。肝從左升,肺從右降。肝向周身各處輸送血液依賴于肺氣的推動(dòng),肺調(diào)節(jié)全身之氣的功能又需要得到肝血的濡養(yǎng)。肝血屬陰,其體宜滋。肝陰不足,內(nèi)熱由生,火熱上逆,燔灼肺津,肺葉焦枯,口鼻干燥而善飲,則病上消。

1.2 肝氣不疏,濕熱不化,遂成中消

肝主疏泄,疏者,通也;泄者,升發(fā)也。肝木通于春,其性升發(fā)而喜條達(dá),肝氣暢達(dá)則血脈和暢,不致遏郁。肝氣郁遏則脈澀血滯,陰血失榮,燥熱內(nèi)生,如《古今醫(yī)統(tǒng)大全》所述:“肝氣郁則氣血壅,氣血壅則上下不通,故燥于里?！?/p>

肝屬木,脾屬土,土得木而達(dá),肝氣升發(fā),既助脾之運(yùn)化以升清陽(yáng)、布精微,亦輔胃之受納,傳食靡、降濁陰?！澳灸苁柰炼孕小?《醫(yī)碥·五臟生克說》),脾得肝之疏泄,則升降協(xié)調(diào),運(yùn)化功能健旺。肝氣不疏,木郁土滯,痰濕內(nèi)聚,久而釀熱,痰熱不化,熱積于胃,則渴而多食,遂成中消。

1.3 肝陽(yáng)不潛,耗損腎陰,漸致下消

肝為剛臟,以血為體,血屬陰,故其體為陰;肝主疏泄,以氣為用,內(nèi)寄相火,主升主動(dòng),故其用為陽(yáng)。肝氣暢達(dá),助腎氣之蒸騰,以調(diào)水液之代謝;肝之疏泄,使腎氣閉藏而開合有度,以助陰精之生化。肝腎同源,“相火寄于肝腎兩部,肝屬木而腎屬水也”(《格致余論·相火論》),肝陽(yáng)得腎陽(yáng)之助,則不致肝寒。肝陽(yáng)不潛,漸損腎陰,腎氣不化,水濕內(nèi)停,故不渴;肝陽(yáng)失潛,其氣則亂,肝失疏泄,腎氣不司,開多闔少而善溲。不渴而小便多者,為下消之象。

2 從肝論治DCD的理論基礎(chǔ)

DCD病位在腦,以陰虛為本,兼氣滯、血瘀、痰阻之證[6]。腦藏元神,充以腎精。肝腦相維,承于腎精,會(huì)督于顛,故《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》稱:“肝原主筋,肝又為腎行氣,故腦氣筋之病實(shí)與肝臟有密切之關(guān)系也?！?/p>

肝之所有者,肝陰、肝氣、肝陽(yáng)也。肝陰化精,充養(yǎng)腦髓,腦神精明;肝調(diào)諸氣,水濕通調(diào),元神和利;肝陽(yáng)潛下,水火即濟(jì),清竅則安。

2.1 肝陰虧虛,腦髓失充,治宜滋養(yǎng)肝陰,充養(yǎng)腦髓

血藏于肝,以養(yǎng)肝體;精固于腎,以滋肝陰。肝藏魂,“肝主血而內(nèi)含陽(yáng)氣,是謂之魂”(《推拿抉微》),陰血之虧,肝傷血燥,魂不能藏,則“寐寤縹緲而不安恬”(《和緩遺風(fēng)》)。肝陰化精,充養(yǎng)腦髓,則腦神精明;精血之虧,損耗肝陰,腦髓不滿,“肝陰不足,神魂少戀,故寐中呻吟”(《徐批葉天士晚年方案真本》)。肝陰之虛,遂生內(nèi)風(fēng),虛熱損絡(luò),血滯于內(nèi)。

頭會(huì)諸陽(yáng),高顛之上,惟風(fēng)可及,風(fēng)熱擾神,元神不安;瘀滯腦絡(luò),神機(jī)不用,如《醫(yī)述》所言:“倘津液有虧,肝陰不足,血燥生熱,熱則風(fēng)陽(yáng)上升,竅絡(luò)阻塞,頭目不清,眩暈跌撲,甚則螈痙厥矣?！辈芊f甫認(rèn)為消渴病發(fā)于厥陰之燥,肝液不能養(yǎng)膽,“肝陰虛而膽火盛。膽火盛。則挾胃中燥熱上迫于腦部”(《曹氏傷寒金匱發(fā)微》),而有譫語(yǔ)汗出、腦氣昏暈之癥。

“肝虛者,陰虛也”《金匱翼》,肝經(jīng)貫膈布于邪肋,陰虛血燥則經(jīng)脈失養(yǎng)而見脅下筋急,不得太息,目昏不明,爪枯色青,遇勞則甚。肝陰虛,內(nèi)風(fēng)動(dòng),治宜一貫煎滋陰液。何廉臣贊一貫煎乃“清滋肝陰之良方”,方中生地、沙參、麥冬、枸杞滋肝陰、養(yǎng)腎陰為君,當(dāng)歸、川棟子養(yǎng)血活血疏肝為臣,使“俾腎水涵濡肝木,肝氣得舒,肝火漸熄而痛自平”《冷廬醫(yī)話》。

2.2 肝失疏泄,邪蒙神府,治宜疏肝行氣,祛邪醒神

肝木以疏為性,肝氣以通為用。肝應(yīng)春時(shí),啟迪諸臟,性升主動(dòng),而蘊(yùn)生機(jī)之息。肝調(diào)諸氣,疏泄有常,則氣機(jī)調(diào)暢、氣血和調(diào)、經(jīng)絡(luò)通利,“木氣沖和發(fā)達(dá),不致遏郁,則血脈得暢”(《血證論·臟腑病機(jī)論》)。肝氣之郁,氣滯血瘀,臟腑失養(yǎng),“猶木之體嫩不振”(《本草求真》)。呆病起于肝郁,惱怒傷肝,氣郁于內(nèi),肝氣逆亂,驚動(dòng)魂魄;肝氣未平,木郁生火,火性上炎,火盛則肝魂不安。肝氣不舒,血脈不暢,則生瘀血;肝氣郁則脾失運(yùn),水濕不化,痰邪內(nèi)盛。肝郁血瘀,壅滯腦絡(luò),腦神不用;濕盛生痰,肝風(fēng)挾痰,上蒙腦府,則神識(shí)不清,如陳士鐸所言:“然而呆病之成,必有其因,大約其始也,起于肝氣之郁”(《辨證錄》)。

何西池曰:“百病皆生于郁”,肝氣疏則氣血通利,臟腑調(diào)和。郁則氣逆,故善太息;肝郁脾困,清濁升降失常,則腹脹滿不食;肝郁挾膽火以升,邪擾清凈之府,則夜不安寐,頭痛嘔逆;“肝氣通心”(《蒼生司命》),厥陰之氣上沖于心,故煩而滿;肝郁不舒,郁極而發(fā),血隨氣走,上逆腦府,而生厥證;肝郁克土,痰不能化,積于胸中,盤踞心外,使神明不清,而成呆病。

肝氣郁者,行而疏之,程門雪言:“肝郁,木失條達(dá)者,逍遙散疏之”?！侗姘Y玉函》譽(yù)逍遙散為“疏肝散風(fēng)最妙之方”,方中柴胡、薄荷疏肝理氣,當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝,制柴胡之燥;茯苓、白術(shù)健脾化濕;甘草調(diào)和諸藥。

2.3 肝陽(yáng)失潛,元神不安,治宜平肝潛陽(yáng),以安元神

肝藏陰血,其體為陰;肝氣升發(fā),其用屬陽(yáng)。肝腎同居下焦,腎水所涵之真陽(yáng),傳受于肝,則不致肝寒。肝風(fēng)以動(dòng)為性,肝陽(yáng)以潛為宜,“肝陽(yáng)伏則風(fēng)熄而鎮(zhèn)靜,肝陽(yáng)升則風(fēng)旋而鼓舞”(《謝映廬醫(yī)案》)。肝陽(yáng)上犯,相火失熏,則虛寒頭痛;肝陽(yáng)下郁,腎陽(yáng)內(nèi)陷,則厥冷神昏;肝陽(yáng)內(nèi)熾,虛風(fēng)蒙竅,則眩暈耳聾;肝陽(yáng)苦逆,土不載木,則竟夜無眠;肝陽(yáng)化風(fēng),血脫氣空,則頭痛心宕。肝陽(yáng)失潛,為痰濕所遏,郁而暴發(fā),風(fēng)痰擾神,則“蒸郁而蒙蔽于上,清竅為之壅塞”(《溫?zé)嵴摗?。

“陽(yáng)氣者,精則養(yǎng)神,柔則養(yǎng)筋”(《素問·生氣通天論篇第三》),相火附木,木郁則化火;風(fēng)依于木,木郁則化風(fēng)。肝陽(yáng)化風(fēng),上擾清竅,則巔痛頭暈,目眩耳鳴,心悸寤煩;肝陽(yáng)遏郁,郁而成熱,升于頭府,則躁擾不寧,喜怒無制;肝陽(yáng)熾上,虛風(fēng)內(nèi)動(dòng),戕伐脾胃,則嘔惡吞酸,腹痛陣作;肝陽(yáng)不升,脾胃寒滯,則脘腹冷痛,神疲乏力;肝陽(yáng)耗腎精,腎虛于下,則善怒多郁,精濁下注;肝陽(yáng)上升,擾動(dòng)腦經(jīng),則癱瘓麻木,不仁不遂。

凡肝陽(yáng)有余,需介屬以潛之,柔靜以攝之,務(wù)清其營(yíng)絡(luò)之熱,如沈菊人所言:“肝陽(yáng)風(fēng)火痰上旋,壅塞靈機(jī)法宜潛陽(yáng)熄風(fēng)化痰”。滋陰養(yǎng)液,平肝潛陽(yáng)宜天麻鉤藤飲,使肝陽(yáng)下降,腎陰上注,“庶幾清空之竅,永保光明之舊矣”(《類證治裁》)。方中天麻、鉤藤平肝風(fēng),石決明熄肝火,梔子、黃芩清肝熱,川牛膝、益母草化肝瘀,杜仲、寄生補(bǔ)益肝腎,茯神、夜交藤寧心安神。

3 從肝論治DCD的臨床基礎(chǔ)

肝為風(fēng)木之臟,相火內(nèi)寄,體陰用陽(yáng),其性剛,主升主動(dòng)。治肝之法,不外辛以理用,酸以治體,甘以緩急,使“剛勁之質(zhì)得為柔和之體,遂其條達(dá)暢茂之性,何病之有”(《張氏醫(yī)通》)。

3.1 肝病是DCD患者的重要臨床特征

英國(guó)倫敦南部一項(xiàng)針對(duì)105名糖尿病患者進(jìn)行肝臟瞬時(shí)彈性掃描和ROCF認(rèn)知功能測(cè)試的橫斷面亞研究發(fā)現(xiàn),肝纖維化程度與語(yǔ)言流利性、即時(shí)回憶、延時(shí)回憶存在相關(guān)性,表明糖尿病患者的認(rèn)知功能與肝纖維化存在關(guān)聯(lián)[7]。

與沒有非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的2型糖尿病的患者相比,同時(shí)患有NAFLD和2型糖尿病的在患者處理速度、持續(xù)注意力和工作記憶相結(jié)合方面的得分更低[8]。

肝硬化患者的外周糖耐量異常、胰島素抵抗和炎癥改變,會(huì)加重糖尿病患者的腦損傷[9]。

3.2 從肝治呆是DCD的重要臨床法則

臨床研究發(fā)現(xiàn),滋補(bǔ)肝陰代表方劑一貫煎能抑制肝纖維化,增強(qiáng)肝干細(xì)胞介導(dǎo)的肝硬化修復(fù)作用;還可以降低2型糖尿病患者血糖、血脂,改善肝功能及胰島素抵抗[10]。疏肝理氣代表方劑逍遙散能縮短糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間,控制血糖波動(dòng),減少降糖藥物的不良反應(yīng)[11]。

平肝潛陽(yáng)代表方劑天麻鉤藤飲能顯著降低糖尿病患者空腹血糖、餐后血糖和糖化血紅蛋白,改善糖尿病相關(guān)臨床癥狀[12];明顯改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能和自我生活能力[13];還有助于減少病灶粥樣硬化斑塊發(fā)生發(fā)展,有效改善血管性癡呆患者的認(rèn)知功能、日常生活能力及癡呆程度[14]。

4 從肝論治DCD的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)

肝病與糖尿病的發(fā)展有關(guān),由代謝、激素、免疫或者炎癥等途徑引起的肝臟中毒性、病毒性或自身免疫性疾病導(dǎo)致全身胰島素升高和高胰島素血癥誘導(dǎo)的胰島素抵抗,通過肝—腦軸影響大腦的葡萄糖代謝,最終形成認(rèn)知障礙[15]。

4.1 肝細(xì)胞及其代謝產(chǎn)物是調(diào)節(jié)DCD信號(hào)通路的重要影響因素

肝臟在全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起著重要作用,其引起的ATP消耗無效循環(huán),干擾代謝性腦成像測(cè)定,以及涉及星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元葡萄糖—乳酸運(yùn)輸?shù)臓I(yíng)養(yǎng)作用,是認(rèn)知功能的潛在影響因素[16]。

急性肝衰竭后膠質(zhì)纖維酸性蛋白的減少,引起糖尿病模型動(dòng)物的海馬和大腦皮層等腦區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹,導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙和神經(jīng)炎癥[17-18]。膽汁酸作為肝臟中膽固醇代謝和清除的產(chǎn)物,在神經(jīng)系統(tǒng)中起著重要作用,對(duì)腸道-腦軸在神經(jīng)變性中發(fā)揮主要的調(diào)節(jié)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能[19]。與無認(rèn)知功能障礙的糖尿病小鼠相比,DCD小鼠肝臟中基底外側(cè)膽汁酸(bible acid,BA)外排增加,合成減少,并通過激活Fxr-Fgf15信號(hào)通路影響腸道BA吸收,導(dǎo)致總膽汁酸濃度顯著升高,破壞血腦屏障,引起神經(jīng)功能下降[20]。

4.2 從肝論治能多途徑、多靶點(diǎn)改善DCD

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn):具有活性的功能性雞肝水解物能降低血糖,增強(qiáng)肝臟和大腦的抗氧化能力,減少海馬神經(jīng)元核固縮,降低齒狀回Aβ沉積,減少糖基化終產(chǎn)物積累,改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的胰島素抵抗和認(rèn)知能力[21]。

采用UPLC-Q-TOF-MS方法對(duì)一貫煎進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),其主要成分精氨酸、脯氨酸、賴氨酸具有顯著的抗氧化、抗炎作用,能有改善糖尿病患者的認(rèn)知、情緒、睡眠障礙[22]。逍遙散能夠增強(qiáng)肝臟PI3K/Akt信號(hào)活性,改善應(yīng)激大鼠血漿中胰島素、血糖異常,逆轉(zhuǎn)了慢性不動(dòng)應(yīng)激引起的代謝紊亂[23];通過抑制Smad同源物3和蛋白激酶B活性的磷酸化,顯著緩解四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化[24];通過下調(diào)慢性不可預(yù)知應(yīng)激誘導(dǎo)的miR-200a/b-3p的表達(dá),調(diào)節(jié)慢性應(yīng)激引起的空斑形成細(xì)胞中miR-200b/b-3p/NR3C1信號(hào)傳導(dǎo),減少神經(jīng)元凋亡和應(yīng)激相關(guān)行為[25]。此外,逍遙散還能增加海馬神經(jīng)突觸上的突觸后致密蛋白95水平以及改善突觸可塑性來逆轉(zhuǎn)慢性固定應(yīng)激誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)和記憶缺陷[26]。

天麻鉤藤飲能抑制不飽和脂肪酸的氧化,降低脂質(zhì)過氧化水平和活性氧的含量,從而改善神經(jīng)損傷[27];通過上調(diào)Nrf2/HO-1信號(hào)通路蛋白表達(dá),降低腦缺血模型大鼠神經(jīng)功能評(píng)分,發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用[28];能改善自發(fā)性高血壓大鼠內(nèi)皮依賴性收縮能力,提升受損腦組織神經(jīng)再生作用,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元[29]。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

DCD作為涉及多學(xué)科交叉的臨床常見病、疑難病,導(dǎo)致糖尿病患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙甚至癡呆的潛在機(jī)制和風(fēng)險(xiǎn)因素尚不清楚,缺乏特異性治療藥物、醫(yī)務(wù)工作者認(rèn)知匱乏、抗糖尿病藥物的不良反應(yīng)使DCD的臨床治療束手無策[30-31]。

肝臟作為調(diào)節(jié)全身葡萄糖代謝的動(dòng)態(tài)器官,肝細(xì)胞因子可能在中樞代謝功能中發(fā)揮介導(dǎo)2型糖尿病患者認(rèn)知功能的潛在作用,是連接胰島素抵抗和認(rèn)知障礙的內(nèi)分泌組織,在消渴發(fā)病中的關(guān)鍵作用,揭示了從肝論治DCD的理論基礎(chǔ)及重要性[32]。

越來越多的中醫(yī)工作者認(rèn)識(shí)到中醫(yī)藥在DCD中的作用和重要性,但目前仍缺少系統(tǒng)性、規(guī)范性的論治。從“肝”論治,探析DCD的病理過程和臨床論治,有助于建立DCD的中醫(yī)論治體系,豐富臨床治療方法,也為后期的臨床研究、實(shí)驗(yàn)研究提供切入點(diǎn)。