李可盈 周強(qiáng) 李佳軒 葉星蘭 薛雪

鉛丹,化學(xué)名四氧化三鉛,屬拔毒生肌藥。寒性有毒,歸心、脾、肝經(jīng),可解毒生肌、墜痰鎮(zhèn)驚,內(nèi)入丸散劑,外調(diào)敷熬膏(《中藥大辭典》)。常應(yīng)用于柴胡龍骨牡蠣湯治療譫語(yǔ)煩驚(《傷寒論》)。因鉛丹主含鉛毒性,藥典未將其收錄,故部分醫(yī)家認(rèn)為磁石、生鐵落等可替代鉛丹使用。本文就此問(wèn)題進(jìn)行論述,認(rèn)為經(jīng)方中的鉛丹不宜隨意替換。柴胡龍骨牡蠣湯中,半夏生姜化痰、龍骨牡蠣化痰寧心,雖都有化痰之力,鉛丹卻是墜痰核心[1-2]。鉛丹墜痰鎮(zhèn)驚,少量止吐,大量涌吐痰涎?！缎滦薇静荨份d“主驚癇,癲疾,除熱,下氣。練化還成九光,久服通神明?！敝苓B三[3]也曾多次以鉛丹治愈癲狂病人,其臨床療效可見(jiàn)一斑[2]?；诖颂匦?結(jié)合鉛丹、磁石與生鐵落的中西醫(yī)學(xué)理論實(shí)踐差異,以及對(duì)鉛毒性預(yù)防和治療的考量,提出鉛丹用于臨床治療的新思路。

1 從中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥理研究探討鉛丹治癲狂的機(jī)制

1.1 中醫(yī)典籍對(duì)鉛丹治癲狂的文獻(xiàn)支撐

中醫(yī)學(xué)中,治癲狂的根本即治“痰”。中醫(yī)認(rèn)為痰是導(dǎo)致精神疾病最重要的因素,癲狂之證最應(yīng)化痰。張錫純指出:“癲狂之證,乃痰火上泛,淤塞其心與腦相連竅絡(luò),以致心腦不通,神明皆亂[4]?！弊C明痰可亂神明,導(dǎo)致癲狂產(chǎn)生;《傷寒論》載:“發(fā)汗則譫語(yǔ),此屬胃,胃不和,煩而悸”,少陽(yáng)病中,肝膽克脾犯胃,胃虛則生痰停飲,肝膽風(fēng)火上逆夾痰濁上蒙心竅,最后導(dǎo)致心煩驚悸、譫語(yǔ)胸悶,即出現(xiàn)癲狂。整個(gè)過(guò)程中,痰的存在不可忽視。《難經(jīng)》中也記載了癲狂轉(zhuǎn)換與痰有關(guān),癲病時(shí)日愈久,痰則積郁化火,形成狂證;狂病時(shí)日愈久,郁火宣泄痰氣留滯,形成癲癥[5]?？梢?jiàn)癲狂與痰關(guān)系之密切。

1.2 鉛丹治癲狂的藥理機(jī)制研究

從藥理學(xué)上分析鉛丹治療癲狂的作用機(jī)制包括三條途徑:(1)通過(guò)干擾鈣離子通道影響神經(jīng)突觸,從而影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放,并對(duì)其釋放雙向調(diào)節(jié):增強(qiáng)基礎(chǔ)性釋放及抑制激活狀態(tài)下釋放,提高神經(jīng)細(xì)胞興奮性,從而提高機(jī)體愉悅感,改變行為、認(rèn)知,達(dá)到治療癲病的效果;抑制神經(jīng)遞質(zhì)激活狀態(tài)下的釋放能影響神經(jīng)元?jiǎng)幼鞯碾娢话l(fā)放,從而降低神經(jīng)細(xì)胞的興奮性,達(dá)到抗驚厥、抗外周神經(jīng)痛的作用,從而治療狂病。(2)影響血紅蛋白,改變外周血細(xì)胞數(shù)量,從而抑制狂病。(3)抑制乙酰膽堿,加強(qiáng)多巴胺受體釋放,達(dá)到涌吐痰涎作用,從而開(kāi)竅醒神,治療癲狂病[6-7]。因此,在鉛丹臨床使用中,只有精神癥狀不嚴(yán)重時(shí),才可暫用其他替代物,如果到了癲和狂的程度,則不宜隨意替換[8]。

2 柴胡加龍骨牡蠣湯使用鉛丹的替代品后降低了治療癲癇療效

2.1 以磁石替換鉛丹的研究

磁石始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,陶弘景謂:“能懸吸針,虛連三四為佳?！薄侗静菅芰x》載:“須火燒醋淬醋煮三日夜[9]?！币陨嫌涊d則為現(xiàn)今所用磁石。有部分醫(yī)家如劉藎文等[10]因兩者歸經(jīng)、功效相似主張以磁石替代鉛丹,但臨床中直接替換卻沒(méi)有顧及兩者理化性質(zhì)、性味及主治的差異,更沒(méi)有顧及磁石本身所屬臟腑病癥及其作為替換藥物時(shí)的副作用。

磁石主含四氧化三鐵,耐酸,可醋淬。鉛丹是由純鉛加工制成的四氧化三鉛,不耐酸?？梢?jiàn)兩者理化性質(zhì)差異明顯。性味上,《黃帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為五臟病與五味密切相關(guān),五味過(guò)用或不及都會(huì)影響臟腑偏盛偏衰,即“四時(shí)五臟病,隨五味所宜也。(《素問(wèn)》)”,治療疾病應(yīng)順五味之性,糾臟腑之偏?！靶粮拾l(fā)散為陽(yáng),咸味涌瀉為陰。(《素問(wèn)·至真要大論》)”鉛丹味辛,辛則走散行氣,治療外感表證氣滯血瘀[11];磁石味咸,咸則瀉下軟堅(jiān),治療大便燥結(jié)、癥瘕痞塊等,用于腎虛證(《本草備要》)。辛咸相距甚遠(yuǎn)。而張仲景臨床組方也十分講究生克制勝規(guī)律,五味之偏補(bǔ)瀉五行之氣[12]。柴胡龍骨牡蠣湯中,藥多苦辛,磁石味咸,替代鉛丹有違張仲景原意,能否取得同樣的療效令人懷疑。在主治上也有所差異,鉛丹主驚癇癲狂,瘧疾,痢疾,吐逆反胃[13];磁石主驚悸失眠,目眩,腎虛氣喘,耳鳴耳聾。雖同能治療癲癇,但磁石多與珍珠母,紫貝齒配伍,而龍骨牡蠣湯中時(shí),與龍骨配伍更趨向于鎮(zhèn)驚安神,去痰火效果反不顯[14]。

磁石重鎮(zhèn)潛陽(yáng),對(duì)臟腑作用指向性強(qiáng),主要用于腎虛肝旺?！兜门浔静荨贰皦嬔咨现鹨远ㄖ?引肺臟之氣以入腎”,磁石墜肝火則治肝陽(yáng)上越導(dǎo)致的眼目昏眩,重?cái)z納則治腎虛攝納無(wú)力導(dǎo)致的喘逆。柴胡加龍骨牡蠣湯主治胸滿煩驚為主證者,胃火不止則驚,以脾胃肝膽為重[15]。磁石并不適用于此方臟腑病證,若強(qiáng)行替代,要達(dá)到療效則需加大劑量。然磁石多用5～9 g,因其催吐,用量不宜過(guò)大。劉藎文以磁石替代鉛丹,為了不減療效劑量增至20～30 g,此時(shí)的副作用不言而喻[10]。

2.2 以生鐵落替換鉛丹的研究

生鐵落為生鐵煅紅時(shí)外層氧化而被錘落的鐵屑。歸心、肝經(jīng),味辛,主治癲狂,瘡瘍腫毒?！捌礁稳デ?治善怒發(fā)狂(《本草綱目》)”,“治驚邪癲癇,小兒客忤,消食及冷氣(《日華子本草》)”。在歸經(jīng)功效主治上生鐵落與鉛丹更相似,因此部分醫(yī)家如張志民[16]、陳亦人[17]等認(rèn)為柴胡龍骨牡蠣湯中以生鐵落代替鉛丹更為合適。筆者認(rèn)為,生鐵落不能替換鉛丹,兩者無(wú)論理化性質(zhì),寒熱屬性,藥物配伍還是治療癲狂效果上都有較大差別。

生鐵落含四氧化三鐵,火煅醋淬后為醋酸鐵,與鉛丹理化性質(zhì)仍然不能等同。組方中,生鐵落平衡寒熱性不及鉛丹。鉛丹性寒(《本草拾遺》),生鐵落性涼(《本草再新》)。參考元素含量[18]可知,中醫(yī)四氣溫?zé)岷疀?寒、涼之間性質(zhì)相同,程度卻不同,療效上亦有差距,常謂“溫次于熱,涼次于寒”。從柴胡龍骨牡蠣湯的寒熱性來(lái)看,人參、桂枝、半夏、生姜、大棗為熱性,茯苓、龍骨二味性平,柴胡、牡蠣、大黃、黃芩、鉛丹為寒性。寒熱藥物各占一半,達(dá)到平衡。臨床上,精神狀態(tài)異常的病人會(huì)表現(xiàn)偏熱質(zhì),即陰虛火旺,痰熱妄行[19]。偏熱則需加用鉛丹鎮(zhèn)靜安神,生鐵落寒性不及,療效欠佳。

配伍不同,理化性質(zhì)則不同,變化中還會(huì)產(chǎn)生新的化學(xué)成分[20]。生鐵落治療怒狂陽(yáng)厥證時(shí)常一味煎飲,即生鐵落飲(《素問(wèn)》)[21];治療狂證時(shí)配伍遠(yuǎn)志石菖蒲降火化痰;治療暴狂發(fā)怒時(shí)配伍甘草鎮(zhèn)潛浮躁之神氣(《方脈正宗》),并未有龍骨牡蠣配伍先例。而鉛丹與龍骨牡蠣配伍已久,柴胡龍骨牡蠣湯中三者共奏齊用,收斂神氣,鎮(zhèn)驚安神,墜痰除煩?！夺t(yī)宗金鑒》曾謂:“龍骨、牡蠣、鉛丹之澀重,鎮(zhèn)驚收心而安神明,斯為以錯(cuò)雜之藥而治錯(cuò)雜之病也。”替換生鐵落,失去了與龍骨牡蠣的聯(lián)系,組方藥效不僅受到影響,性質(zhì)可能也會(huì)發(fā)生變化.

另外生鐵落多服易損肝陽(yáng),《本經(jīng)逢原》寫(xiě)道不可過(guò)服,過(guò)服則會(huì)專削陽(yáng)氣,凜凜惡寒。臨床發(fā)現(xiàn)生鐵落為達(dá)到精神疾病治療功效用量甚至?xí)?0 g以上[1],峻猛易傷正,若要通過(guò)劑量來(lái)保證藥效,則對(duì)機(jī)體產(chǎn)生明顯損耗,祛邪傷正,實(shí)難把控。

3 替換鉛丹的利弊分析

3.1 替換鉛丹的有利性

現(xiàn)代很多學(xué)者反對(duì)鉛丹入藥是因?yàn)殂U丹中主含親和性強(qiáng)的金屬鉛。鉛被吸收入血后,積于肝,然后輸布全身,部分經(jīng)胃腸道或腎臟排出,但仍有95%會(huì)存積于骨。當(dāng)血酸升高時(shí),積于骨的鉛將被重新溶解,再次進(jìn)入到神經(jīng)或肝肺之中,引發(fā)急性中毒[22]。通過(guò)合理替代鉛丹,可以有效降低患者接觸鉛并避免中毒的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí),替代鉛丹可以拓展柴胡加龍骨牡蠣湯的應(yīng)用范圍,使其適用于更廣泛的病癥。不同的替代品具有不同的藥性和療效,可以更好地滿足個(gè)體化治療需求。如治療驚悸失眠,腎虛氣喘時(shí)可以磁石[23]、珍珠母[24]替之;治療膽火上擾,痰瘀閉結(jié)形成的突發(fā)性耳聾可以磁石[23]替之;治療痰火內(nèi)擾導(dǎo)致的驚恐,肝郁氣結(jié)引起的不寐,可以朱砂伴茯苓[25]替之;治療肝陽(yáng)上亢引起的眩暈,可以石決明[26]替之;治療神經(jīng)官能性疾患需長(zhǎng)期服藥時(shí),以遠(yuǎn)志、生鐵落或磁石替換[27]。另外鉛丹制備過(guò)程中鉛元素釋放和污染可能對(duì)環(huán)境造成污染,而生鐵落、磁石、珍珠母及石決明等替代品采用的是天然礦石或植物資源,不含化學(xué)物質(zhì),因此對(duì)自然資源和生態(tài)系統(tǒng)的影響更為友好,具有更高的可持續(xù)性。

3.2 替換鉛丹的弊端

多部古代醫(yī)書(shū),包括唐本《傷寒論》、《外臺(tái)秘要》、宋本《傷寒論》以及康平本《傷寒論》皆明確記載了柴胡加龍骨牡蠣湯配伍鉛丹一兩半,《金匱玉函經(jīng)》中也提到了經(jīng)方含黃丹一兩半。此方實(shí)踐久遠(yuǎn),亦有古今醫(yī)案為證,選用替換藥物時(shí)需要更加準(zhǔn)確的辨證施治。其次,柴胡加龍骨牡蠣湯涉及11 種系統(tǒng),其中精神、神經(jīng)系統(tǒng)占55.17%[15],這也使得配伍用藥尤為重要。邪氣入心擾神而見(jiàn)煩驚,龍骨、牡蠣、鉛丹常共用以收斂神氣,鎮(zhèn)驚安神,墜痰除煩[15]。而替代品配伍龍骨牡蠣藥效不足,治痰之力次之;寒涼不及,平衡熱象時(shí)療效欠佳。因此筆者認(rèn)為,精神疾患以熱象偏重者,精神癥狀到達(dá)癲狂程度者,非鉛丹藥物往往難以取得理想的療效。盡管替代鉛丹可以避免鉛中毒,但我們?nèi)孕桕P(guān)注替代藥物的安全性。尤其是金石類藥物,如磁石、生鐵落、朱砂及石決明等,過(guò)量使用時(shí)可能引發(fā)胃腸道或肝腎功能的不良反應(yīng)[28]。在臨床應(yīng)用中,尤其是在長(zhǎng)期使用或與其他藥物同用時(shí),需要更加謹(jǐn)慎。

4 鉛丹臨床應(yīng)用原則

通過(guò)合理的劑量控制、正確的煎煮方法以及定期的檢測(cè)預(yù)防鉛中毒,一旦出現(xiàn)早期癥狀,應(yīng)立即停藥,并及時(shí)治療。

嚴(yán)格控制劑量,范圍及時(shí)間,中病即止。根據(jù)研究,鉛對(duì)人的最小經(jīng)口急性中毒劑量約為5 mg/kg,按成人體重60 kg計(jì)算,成人最小經(jīng)口急性中毒劑量為0.3 g[29]。因此,建議常用的鉛丹劑量范圍為每次0.3～0.6 g[30],且連續(xù)用藥不能超過(guò)一周,以確保安全使用。在煎煮方法上,張仲景在柴胡加龍骨牡蠣湯方中煎服法主張“去滓,溫服”;也有醫(yī)家認(rèn)為應(yīng)當(dāng)以紗布包裹扎緊,先煎半小時(shí),并且邊攪邊煎以降低毒性[15];實(shí)驗(yàn)表明煎煮后靜置50分鐘以上,能夠減低湯液中的鉛含量,并且對(duì)大鼠肝腎功能無(wú)影響[28]。定期監(jiān)測(cè)也是重要的措施之一:在使用鉛丹的過(guò)程中,應(yīng)定期進(jìn)行血尿常規(guī)和肝腎功能檢測(cè),以監(jiān)測(cè)藥物的安全性和療效;血尿中y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶活性測(cè)定對(duì)鉛中毒的早期診斷有一定意義[31],必要時(shí)進(jìn)行血鉛、尿鉛及X射線骨密度測(cè)定。同時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整劑量,精神癥狀得到緩解后逐漸停藥,出現(xiàn)早期不良反應(yīng)后立即停藥,以確保藥物的使用安全[32]。

周連三曾謂:“此藥乃本方之主藥,鎮(zhèn)驚安神,涌吐痰涎可立殊功;若懾于有毒,畏而不用,乃失張仲景原意[3]?！敝嗅t(yī)學(xué)與西醫(yī)學(xué)有著不同的理論和實(shí)踐基礎(chǔ),中醫(yī)學(xué)以人體為研究對(duì)象,在經(jīng)過(guò)多代醫(yī)者的探索和實(shí)踐中不斷發(fā)展進(jìn)步。只有被時(shí)間與實(shí)踐一一檢驗(yàn)過(guò)的經(jīng)方才能稱之為經(jīng)典,而任何的替換都不能完全出其功效,有時(shí)甚至是無(wú)效的。為促使有爭(zhēng)議的中藥重新發(fā)揮其功效,我們應(yīng)致力于進(jìn)一步完善特殊藥物指南,規(guī)范制藥過(guò)程,并遵循嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床指征,以全面評(píng)估中藥的療效與安全性。從而實(shí)現(xiàn)特殊類中藥的合理應(yīng)用,并開(kāi)拓更廣闊的應(yīng)用領(lǐng)域。