曾青燚 李偉

(1貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,貴州 貴陽 550000;2貴州醫(yī)科大學(xué))

在急性冠狀動脈綜合征(ACS)中心房顫動的發(fā)病率為2%～23%〔1,2〕,而在急性心肌梗死(AMI)患者中發(fā)生新發(fā)房顫的風(fēng)險增加了60%～77%〔3〕。相關(guān)研究表明心肌梗死后合并心房顫動相較于竇性心律患者死亡率增加40%〔4〕,對于高危人群行預(yù)防性治療有助于改善此類患者的預(yù)后,具有較大臨床價值。心房顫動的相關(guān)機(jī)制涉及心房細(xì)胞的電信號重塑;心房細(xì)胞的結(jié)構(gòu)重塑;血流動力學(xué)改變等,相關(guān)研究已經(jīng)明確在房顫發(fā)生過程中涉及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的微小RNA(miRNA)。本文主要對AMI到心房顫動過程中相關(guān)的miRNA與相關(guān)臨床指標(biāo)進(jìn)行論述。

1 miRNA在AMI到新發(fā)心房顫動過程中的作用

1.1miRNA的介紹 miRNAs是一種小的非編碼RNA分子〔5,6〕,分子長度為18～24個核苷酸。在真核細(xì)胞中的miRNAs主要有兩種來源,一種是由自身的基因編碼、RNA聚合酶Ⅱ的加工形成;另外一種是由相應(yīng)的RNA分子轉(zhuǎn)錄后,通過特定的加工機(jī)制產(chǎn)生〔7〕。miRNAs調(diào)控各種生物過程,包括但不限于組織發(fā)育、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和組織細(xì)胞間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)〔8〕。miRNAs可以通過細(xì)胞外分泌于體液中,如血漿、尿液和唾液〔9〕。miRNAs細(xì)胞外分泌的方式可分為細(xì)胞旁分泌及遠(yuǎn)距離分泌,相關(guān)研究表明,miRNAs細(xì)胞外分泌可以通過外泌體的方式轉(zhuǎn)運(yùn)完成信號傳導(dǎo)〔10〕,外泌體miRNAs進(jìn)入受體細(xì)胞后,通過靶向結(jié)合受體細(xì)胞中的mRNA和阿爾戈納特(AGO)2蛋白形成RNA誘導(dǎo)靶向基因沉默復(fù)合物(RISC),降解靶基因的mRNA或抑制mRNA轉(zhuǎn)錄〔7〕。同時因?yàn)橥饷隗wmiRNAs具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性,提示該物質(zhì)可以成為疾病診斷的標(biāo)志物〔11〕。據(jù)相關(guān)報告miRNAs做為信號分子參與心房顫動的發(fā)生過程,涉及心房氧化應(yīng)激反應(yīng)和纖維化通路的激活〔12,13〕。

1.2miRNAs在AMI中的作用 ACS是一組臨床綜合征,其病理基礎(chǔ)為冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵犯,隨后發(fā)生完全或不完全閉塞性血栓形成,包括ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、不穩(wěn)定型心絞痛(UA)。ACS是一種常見而嚴(yán)重的冠心病,常導(dǎo)致心律失常、心力衰竭甚至猝死。

miRNAs作為AMI早期的生物標(biāo)記物可能比心肌肌鈣蛋白(cTn)I更具優(yōu)勢,相關(guān)研究表明,在癥狀出現(xiàn)后4 h內(nèi),所有患者的血漿中都可以檢測到循環(huán)心臟特異性miRNAs,而cTnI在該早期僅在85%的患者中檢測到〔14〕,這為miRNA作為新的標(biāo)志物提供了可能性。在相關(guān)研究中〔15〕發(fā)現(xiàn)AMI患者血漿中miRNA-17-5p、miRNA-126-5p和miRNA-145-3p的表達(dá)水平顯著升高,并且這3種miRNA的結(jié)合能夠提供更準(zhǔn)確地診斷疾病。此外,另有研究〔16〕表明患者血清中miRNA-122-5p水平可作為AMI和UA的診斷標(biāo)志物,并且miRNA-122水平升高可用于預(yù)測冠狀動脈病變動脈狹窄的程度。也有研究發(fā)現(xiàn),在AMI后損傷的心肌細(xì)胞可以通過釋放外泌體miRNA-1,從而增加血液中單核細(xì)胞的數(shù)量〔17〕進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生。相關(guān)研究〔18〕表明在AMI發(fā)生的短時間(3 h)內(nèi),miRNA-1水平上調(diào)可與傳統(tǒng)心肌梗死標(biāo)志物上升水平一致。

1.3miRNA在心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷中的作用 心肌缺血再灌注損傷(MIRI)是指心肌組織血供斷中斷一段時間后恢復(fù),并使心肌組織損傷加重的現(xiàn)象。心肌缺血后再次開通罪犯血管可引起心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷。MIRI的發(fā)病機(jī)制還未闡明,主要學(xué)說〔13〕有氧自由基損傷、細(xì)胞內(nèi)鈣超載和炎癥損傷。

在關(guān)于調(diào)控MIRI機(jī)制中可能與長鏈非編碼RNA調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的HOX轉(zhuǎn)錄起始子RNA(HOTAIR)/miRNA-1/縫隙連接蛋白(Cx)43軸相關(guān)〔19〕。Cx43是主要的心室間隙通道蛋白,Cx43的去磷酸化可以導(dǎo)致心律失常和心肌細(xì)胞凋亡〔20〕。miRNA-1可通過抑制Cx43的減少和重新分布來保護(hù)心臟免受MIRI的影響〔20〕。有研究〔19〕發(fā)現(xiàn)HOTAIR含有miRNA-1的結(jié)合點(diǎn),可直接與miRNA-1結(jié)合抑制其表達(dá);在MIRI中,通過HOTAIR抑制miRNA-1表達(dá),從而增加Cx43表達(dá),增加心律失常及心肌細(xì)胞的凋亡。

在氧自由基損傷的學(xué)說中〔21〕活性氧自由基(ROS)源于膜聯(lián)蛋白(ANX)A2 基因的環(huán)狀RNA(CircANXA2)表達(dá)增強(qiáng)。CircANXA2可與miRNA133結(jié)合,抑制心肌細(xì)胞生成,從而促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致MIRI〔21〕。miRNA133也可以通過抑制凋亡蛋白9起到保護(hù)作用〔22〕。以上研究表明miRNA133在缺血再灌注中起到保護(hù)作用。

miRNA-1與miRNA133的表達(dá)在缺血再灌注損傷中均被抑制,這為AMI新發(fā)心房顫動提供一定的預(yù)測作用。

1.4miRNA在心肌結(jié)構(gòu)重塑的作用 心PGCF重構(gòu)通常被認(rèn)為是經(jīng)過各種內(nèi)源性和外源性因素的作用,對心肌的結(jié)構(gòu)、代謝和電傳導(dǎo)的不斷調(diào)節(jié),最終導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和生物學(xué)效應(yīng)的改變〔23〕。根據(jù)心室重構(gòu)過程中產(chǎn)生心功能障礙的機(jī)制,將心室重構(gòu)分為機(jī)械重構(gòu)和電重構(gòu)〔24〕。心房的機(jī)械重構(gòu)主要涉及心肌纖維化。

1.4.1miRNA與心肌細(xì)胞纖維化 房顫中分子與細(xì)胞機(jī)制涉及間質(zhì)纖維化,這種改變可加速傳導(dǎo),同時原間質(zhì)鏈存在與房顫患者的持續(xù)性房顫和電信號縱向傳導(dǎo)有關(guān)。心房組織纖維化是心房顫動的主要病理生理特征,在心臟纖維化的幾個典型信號通路為轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β/Smad通路、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)通路〔25〕。而心肌細(xì)胞纖維化涉及的信號分子有結(jié)締組織生長因子(CTGF)、血管緊張素(Ang)Ⅱ、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)1、組織生長因子(TGF)、血清反應(yīng)因子(SRF)。

CTGF是一種富含半胱氨酸的蛋白,由TGF-β通過結(jié)締組織細(xì)胞中需要Smad和蛋白激酶C(PKC)的信號級聯(lián)誘導(dǎo)其表達(dá),作為心臟纖維化的關(guān)鍵調(diào)控因子,可導(dǎo)致膠原合成〔25〕。TGF-β/Smad通路可調(diào)節(jié)內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EndMT),同時肌節(jié)蛋白突變(α-肌球蛋白重鏈,α-肌球蛋白重鏈R9W)激活〔26〕。在病理?xiàng)l件下,EndMT在膠原蛋白的生產(chǎn)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,主要受細(xì)胞因子(TGF-β等)介導(dǎo)的信號通路調(diào)控。TGF-β1在轉(zhuǎn)錄水平上可直接阻斷心肌成纖維細(xì)胞中內(nèi)源性增殖物激活受體(PPAR)γ表達(dá),提示TGF-β調(diào)控PPARγ的表達(dá)可能是心肌纖維化的機(jī)制〔27〕。miRNA-29b-3p可以通過靶向調(diào)節(jié)血小板源性生長因子(PDGF)-β,降低PDGF-β的表達(dá)從而降低心房纖維化的程度,降低膠原-Ⅰ和α-平滑肌肌動蛋白(SMA)等纖維化標(biāo)志物的表達(dá),減少心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)〔28〕。

AngⅡ水平升高促使細(xì)胞外基質(zhì)纖維化引起部分區(qū)域傳導(dǎo)減慢導(dǎo)致心房顫動〔29〕。AngⅡ可由MIAT/miRNA-485-5p/C-X-C基序趨化因子(CXCL)10軸調(diào)控,MIAT與miRNA-485-5p結(jié)合后促進(jìn)CXCL10表達(dá),CXCL10是一種炎性趨化因子,CXCL10過表達(dá)增加AngⅡ水平促進(jìn)心房纖維化;相對應(yīng)的是MIAT下調(diào)可增加心房有效不應(yīng)期,同時減少房顫的持續(xù)時間和心肌細(xì)胞凋亡〔30〕。

在TGF-β/Smad通路中,miRNA133與CTGF的3′非翻譯區(qū)(UTR)結(jié)合可以降低CTGF的表達(dá),減少心肌細(xì)胞纖維化〔25〕,減少心房顫動的發(fā)生。TGF-β1在心肌細(xì)胞纖維化表達(dá)中起重要作用,而miRNA133顯著降低TGF-β1的表達(dá),誘導(dǎo)外顯子調(diào)節(jié)激酶(ERK)1/2磷酸化,抑制膠原α1(Ⅰ)鏈的表達(dá)減少心肌細(xì)胞纖維化〔31〕;在心房成纖維細(xì)胞中,吸煙/尼古丁暴露激活了α7尼古丁乙酰膽堿受體(α7-nachr),降低了miRNA 133的表達(dá),從而增加了TGF-β1的表達(dá),導(dǎo)致膠原的產(chǎn)生和纖維化的生成〔32〕。

血清反應(yīng)因子(SRF)是心肌細(xì)胞特異性生長和分化因子,可與調(diào)節(jié)區(qū)域的C類基因調(diào)控序列(CArG)盒子結(jié)合〔33〕促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖。SRF可被miRNA-133a表達(dá)下調(diào)而激活,使心肌細(xì)胞異常增殖,促進(jìn)心房顫動發(fā)生,低水平的SRF促進(jìn)了miRNA 133對心肌纖維化的保護(hù)作用〔34〕。此外miRNA 133可以調(diào)節(jié)β-腎上腺素能受體(AR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的多種組分,阻斷膠原纖維的合成以保護(hù)心臟纖維化,miR133表達(dá)升高可抑制心肌纖維化〔35〕。已有相關(guān)研究表明與匯絲氨酸/蘇氨酸激酶(Akt)和Akt相關(guān)的絲氨酸蘇氨酸激酶在心臟纖維化發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用,miRNA133可以通過抑制Akt,顯著降低心肌纖維化〔36〕。

1.4.2miRNA在電重構(gòu)中的作用 心房電重構(gòu)是指心房動作電位時程及不應(yīng)期縮短,心房傳導(dǎo)速度降低。電重構(gòu)根據(jù)發(fā)生的重構(gòu)水平分為四類:離子通道重構(gòu)、心肌細(xì)胞電重構(gòu)、心肌電重構(gòu)和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)電重構(gòu)〔37,38〕。心房顫動中關(guān)于電信號改變已有相關(guān)研究表明:L型Ca2+(ICaL)電流降低、Ca2+過載、K+電流的變化(IKACh、IK1)、Na+電流(INa)和瞬態(tài)向外電流(Ito)改變與房顫發(fā)生相關(guān)〔39〕。其中特別是Ca2+內(nèi)流及其隨后的離子改變發(fā)揮了重要作用。L型Ca2+電流(ICa,L)密度的降低是心房顫動電重塑的一個標(biāo)志,其中電壓依賴性L型鈣通道亞單位α1c(Cav1.2;由CACNA1C編碼)較為重要〔40〕。房顫發(fā)生的過程中,快速的心房速度增加了Ca2+向內(nèi)電流,從而增加了每個動作電位的細(xì)胞內(nèi)部Ca2+負(fù)荷,這種改變減少了Ca2+自身保護(hù)機(jī)制。由于ICaL的減少和外向K+電流的增強(qiáng),電重塑的特點(diǎn)是心房動作電位持續(xù)時間(APD)和折返性的明顯縮短〔29〕。同時Ca2+處理的改變增加異位活性,舒張期Ca2+通過Ryanodine受體(RyRs)從肌漿網(wǎng)(SR)滲漏到細(xì)胞質(zhì)中,RyRs自身也通過RyRs磷酸化進(jìn)行重構(gòu),從而增加鈣的釋放,進(jìn)一步誘發(fā)心房顫動的發(fā)生〔35,41〕。這些相關(guān)離子轉(zhuǎn)運(yùn)通道改變增加了房顫發(fā)生的概率和房顫持續(xù)的時間。電信號重塑后,這些底物在房顫終止后是可逆的(反向重構(gòu)),但是隨著心房疾病進(jìn)展為不可逆的結(jié)構(gòu)變化,房顫成為永久性的〔26〕。其中miRNA與上述離子通道的改變起了重要作用。在非瓣膜性房顫患者中,鈣通道的α1c亞基(CACNA1C)的miRNA和蛋白表達(dá)減少。miRNA 155與CACNA1C的3,UTR區(qū)域結(jié)合,其表達(dá)在陣發(fā)性房顫患者的心房心肌細(xì)胞(aCMs)中上調(diào)〔42〕。相關(guān)研究表明,miRNA與IK1有關(guān),下調(diào)miRNA-1后可以引起上調(diào)鉀向內(nèi)整流通道亞家族J成員(KCNJ)2的表達(dá)來調(diào)節(jié)心律失常前的IK1,與之相對應(yīng)的是miRNA-1的上調(diào)通過靶向鉀電壓門控通道亞家族E調(diào)節(jié)亞基(KCNE)1和鉀電壓門控通道亞家族B成員(KCNB)2,加速了心房有效不應(yīng)期(AERP)的縮短,從而引發(fā)心房顫動。環(huán)磷酸腺苷(cAMP)早期抑制因子的表達(dá)增強(qiáng),可抑制miRNA-1和miRNA 133a的表達(dá),通過抑制這兩種相關(guān)物質(zhì)分別導(dǎo)致細(xì)胞肥大和電重構(gòu)。通過在體內(nèi)傳遞miRNA 1和miRNA 133a,可誘導(dǎo)的cAMP早期抑制因子的表達(dá)被阻斷,從而減輕了肥大和電重構(gòu)〔26〕?；趯Π昴ば苑款澔蚋]性心律患者的心肌細(xì)胞進(jìn)行的miRNA表達(dá)分析,研究指出miRNAs(miRNA-1、miRNA-21和miRNA-328與CACNA1C的3,UTR結(jié)合并降低ICaL)參與了L型ICaL的下調(diào)〔43～45〕。miRNA-155的上調(diào)在人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的心房心肌細(xì)胞中通過下調(diào)CACNA1C來誘導(dǎo)ICaL的減少,從而誘發(fā)心房顫動〔42〕。

2 AMI后新發(fā)顫動臨床相關(guān)危險因素

AMI后新發(fā)心房顫動的臨床相關(guān)因素中,主要涉及年齡、基礎(chǔ)疾病、入院時的相關(guān)生化指標(biāo)、影像學(xué)等指標(biāo)密切相關(guān),而相關(guān)因素中與上文描述的miRNA相關(guān),具有較大的臨床觀察價值,可作為患者AMI后新發(fā)心房顫動的預(yù)測因素。

2.1高齡 研究證明,高齡是心肌梗死后新發(fā)心房顫動(NOAF)的危險因素。在相關(guān)研究〔26,46〕表明在房顫患者的右心耳中,相關(guān)超極化激活的非特異性陽離子通道(HCNs):HCN2和HCN4通道水平顯著升高,同時隨著年齡的增長,miRNA133和miRNA1水平下降,在高齡狀態(tài)下NOAF發(fā)生的機(jī)制可能是miRNA133和miRNA1對HCN2和HCN4抑制減弱,HCNs存在混合的K+/Na+去極化電流,該電流被cAMP和超極化激活。一旦在心肌舒張期被激活,膜立即去極化〔26,46〕,而高齡狀態(tài)下HCN2和HCN4通道水平升高,增強(qiáng)去極化電流,增加房性心動過速〔39〕,進(jìn)一步誘導(dǎo)房顫發(fā)生。國內(nèi)也有相關(guān)研究證實(shí)高齡是新發(fā)心房顫動的危險因素〔47〕。這需要大量的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明其相關(guān)性。

2.2糖尿病 合并糖尿病也是新發(fā)心房顫動的危險因素,由于機(jī)體長期處于高血糖水平,容易通過激活循環(huán)組織中相關(guān)生長因子刺激心肌細(xì)胞重塑,從而誘發(fā)心房顫動發(fā)生。在該系統(tǒng)中涉及胰島素樣生長因子(IGF)-1,該因子主要促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖、分化和存活,該因子主要通過PI3K依賴的途徑介導(dǎo)生理性心肌肥厚〔48〕。在IGF-1受體刺激下激活PI3K/Akt信號通路〔49〕,該通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖方面發(fā)揮著重要作用〔50〕,如前文中提及的miRNA133,通過該通路促進(jìn)心肌纖維化,導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重塑,引起急性的心房擴(kuò)張而增加房顫產(chǎn)生。在相關(guān)臨床研究中表明合并糖尿病是新發(fā)心房顫動的危險因素〔47〕,而在羅曉穎等〔51〕的研究中發(fā)現(xiàn)是否合并糖尿病的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。關(guān)于兩者不同的觀點(diǎn)提示這仍需要大量的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明其相關(guān)性,需進(jìn)一步考慮種族、地域等個體差異。

2.3生化相關(guān)指標(biāo)

2.3.1NT-前端B型鈉尿肽(NT-proBNP) NT-proBNP是B型鈉尿肽激素原分裂后形成的沒有活性的末端片段,具有利尿、擴(kuò)張血管等生理作用〔52〕。NT-proBNP越高,提示患者心功能越差,導(dǎo)致心房壓力增加,心房牽拉導(dǎo)致心房有效不應(yīng)期縮短,從而促進(jìn)心房顫動的發(fā)生。在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)NT-proBNP無論在術(shù)前還是術(shù)后幾天中均高于非房顫病人,證明NT-proBNP在AMI新發(fā)心房顫動中起到重要作用〔51〕。相關(guān)研究提示:腦鈉肽最佳臨界值為513 pg/ml〔53〕,而在羅曉穎等〔51〕的研究中發(fā)現(xiàn)最佳臨界值為1 403.6 ng/L〔51〕,對于該值的臨界值需要進(jìn)一步討論。

2.3.2尿酸(UA) 相關(guān)研究表明在AMI患者中機(jī)體可以通過催化黃嘌呤氧化酶生成大量UA釋放入血〔54〕,相關(guān)研究表明在尿酸產(chǎn)生過程中產(chǎn)生大量ROS引起氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致心房肌細(xì)胞損傷,促進(jìn)心房肌細(xì)胞的重構(gòu),從而導(dǎo)致AMI患者新發(fā)心房顫動〔55〕。相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)表明血清NT-proBNP、UA水平對AMI患者新發(fā)心房顫動的發(fā)生具有一定預(yù)測價值,且兩者聯(lián)合應(yīng)用的預(yù)測價值更高〔47〕。

2.3.3入院時血鉀水平 相關(guān)研究表明在疑似ACS的患者中,入院時的低鉀血癥(血漿鉀<3.0 mmol/L)與住院期間的新發(fā)房顫相關(guān)〔56〕。在動物模型中顯示低鉀血癥改變竇房結(jié)和肺靜脈電特性,誘發(fā)心房顫動的發(fā)生〔57〕,而在國內(nèi)的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)入院時的血鉀的差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔58〕。故需要臨床上大量數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明其相關(guān)性。

2.4影像學(xué)指標(biāo)

2.4.1冠狀動脈根新尼(Gensini)評分 冠狀動脈 Gensini 評分可以評估冠狀動脈病變程度,冠狀動脈病變越嚴(yán)重,Gensini 評分越高〔59〕。相關(guān)研究表明在AMI患者中冠狀動脈Gensini 評分高是新發(fā)心房顫動的危險因素〔58〕;冠狀動脈病變越嚴(yán)重,代表竇房結(jié)缺血的可能性越高,在相關(guān)研究中竇房結(jié)缺血與AMI患者早期并發(fā)心房顫動相關(guān)〔60〕。以上相關(guān)研究提示NOAF發(fā)生機(jī)制與心肌缺血程度相關(guān),心肌缺血越嚴(yán)重心功能越易受損,可能導(dǎo)致心房顫動的發(fā)生。

2.4.2心臟超聲 心房顫動的發(fā)生與心房的結(jié)構(gòu)重塑相關(guān),心房重塑在超聲心電圖上表現(xiàn)為心房體積的變化,研究表明心房顫動與心房體積密切相關(guān),國內(nèi)一項(xiàng)研究中多因素Cox回歸分析顯示,左心房內(nèi)徑>43.8 mm是首次AMI患者新發(fā)房顫的獨(dú)立預(yù)測因素(P<0.05)〔51〕。國內(nèi)相關(guān)研也表明左房增大是新發(fā)心房顫動的危險因素〔47〕;為了減少個體差異相關(guān)研究采用左心房體積指數(shù)(LAVI),在國外關(guān)于ST段抬高性心肌梗死患者的研究中,LAVI是STEMI患者新發(fā)房顫的預(yù)測因子〔61〕,需要在更大的人群中進(jìn)行前瞻性研究來證實(shí)。

綜上,在AMI后新發(fā)心房顫動的發(fā)生發(fā)展過程中,機(jī)制尚未明確。關(guān)于miRNA1及miRNA133在AMI及心房顫動的過程中存在著不同的變化趨勢,需要從臨床中觀察其變化情況,這有助于揭示AMI后新發(fā)心房顫動新的發(fā)病機(jī)制。關(guān)于臨床相關(guān)資料中,存在著不同的觀點(diǎn),需要大量的臨床數(shù)據(jù)證實(shí),進(jìn)一步探究其發(fā)生機(jī)制。