李嵩箕

(1.河南省無(wú)創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)制國(guó)際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室,河南 新鄉(xiāng) 453003;2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)與病理生理學(xué)系,河南 新鄉(xiāng) 453003 )

細(xì)胞黏附分子(cell adhesion molecule,CAM)是一種介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互作用或結(jié)合的一類膜表面糖蛋白分子,它們以配體-受體特異性結(jié)合的方式促進(jìn)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及調(diào)控重要的生物學(xué)過(guò)程,參與細(xì)胞分化和胚胎發(fā)育、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、創(chuàng)傷修復(fù)、腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移等多種生理和病理過(guò)程[1-2]。黏附分子通常分為5類:整合素家族、選擇素家族、鈣黏蛋白家族、免疫球蛋白超家族成員(immunoglobulin super family,IgSF)、其他(如黏蛋白mucins)家族。近年來(lái),CAM的異常表達(dá)已被證明與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[3-4]。

接觸蛋白(contactin,CNTN)屬于CAM的一個(gè)家族,是IgSF中的成員之一[5]。CNTN主要包括6個(gè)成員,分別為CNTN1、CNTN2、CNTN3、CNTN4、CNTN5、CNTN6,不同成員之間的氨基酸序列同源性約為40%～60%[6]。CNTN1基因是第1個(gè)被定義為神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(neural cell adhesion molecule,NCAM) 家族的成員,位于人類染色體12q11-q12區(qū)域,相對(duì)分子質(zhì)量為130 000,其結(jié)構(gòu)上包括6個(gè)N端IgC2結(jié)構(gòu)域和4個(gè)C端Ⅲ型纖維連接蛋白樣重復(fù)序列,然后是疏水C端氨基酸序列,這是大多數(shù)糖基磷脂酰肌醇關(guān)聯(lián)蛋白的特征,其加工過(guò)程賦予其脂質(zhì)錨固功能[7]。CNTN1以膜結(jié)合和可溶形式存在,在嚙齒類動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá),如在大腦皮層、海馬、紋狀體、下丘腦、杏仁核和小腦均有表達(dá)[8]。CNTN1在神經(jīng)發(fā)育以及神經(jīng)、精神疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。在神經(jīng)發(fā)育方面,CNTN1可促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的分化和發(fā)育、髓鞘形成、突觸發(fā)生等。CNTN1能與多種細(xì)胞外蛋白相互作用,包括其他免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白、磷酸聚糖和接觸蛋白相關(guān)蛋白,在海馬神經(jīng)元突觸形成、軸突引導(dǎo)、神經(jīng)突起的生長(zhǎng)方面發(fā)揮作用[9]。在神經(jīng)、精神方面,CNTN1可參與抑郁癥、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、阿爾茲海默病(Alzheimer disease,AD)等[10]。CNTN1通過(guò)與PTPRZ或Notch受體的相互作用調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的成熟和增殖或通過(guò)T細(xì)胞等免疫細(xì)胞參與神經(jīng)免疫相互作用,調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng),從而參與神經(jīng)、精神疾病[11]。本文主要就CNTN1在抑郁癥和認(rèn)知功能障礙中的作用及機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 CNTN1在抑郁癥中的作用和機(jī)制

抑郁癥是一種個(gè)體在受到強(qiáng)烈的軀體、心理應(yīng)激后導(dǎo)致的神經(jīng)、精神疾病,其臨床表現(xiàn)主要有情緒低落、快感缺失和心境障礙等癥狀,給家庭和社會(huì)造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)負(fù)擔(dān)[12-13]。目前,抑郁癥的病理生理機(jī)制尚不清楚,研究顯示,抑郁癥與遺傳、神經(jīng)、生理、生物化學(xué)和社會(huì)心理因素等密切相關(guān)[14-15]。目前,現(xiàn)有的治療方案主要針對(duì) 5-羥色胺、多巴胺以及去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的治療;但患者往往會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者治療抵抗的現(xiàn)象,無(wú)法從根本上治愈。因此,急需探索和發(fā)現(xiàn)抑郁癥新的治療靶點(diǎn)。

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單核巨噬細(xì)胞,小膠質(zhì)細(xì)胞被不同的外部刺激因素激活后呈現(xiàn)出不同功能狀態(tài)、不同表面標(biāo)志物的表型:經(jīng)典激活的M1 型和替代激活的M2 型[16-17]。M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞的能量需求依賴于糖酵解和脂肪酸合成,而 M2 型小膠質(zhì)細(xì)胞的能量需求依賴于脂肪酸氧化和氧化磷酸化[18-19]。LI等[20]研究表明,慢性不可預(yù)知刺激(chronic unpredictable stress,CUS)可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)抑郁行為,CUS處理可顯著上調(diào)海馬組織中CNTN1的表達(dá),但不影響內(nèi)側(cè)前額葉皮層CNTN1的表達(dá);采用腺相關(guān)病毒的方法在小鼠海馬組織過(guò)表達(dá)CNTN1,能夠?qū)е翪US處理的小鼠糖水偏好降低、懸尾不動(dòng)時(shí)間及強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)等抑郁行為。推測(cè)其機(jī)制主要與CNTN1促使小鼠海馬組織小膠質(zhì)細(xì)胞向M1型極化,阻止小膠質(zhì)細(xì)胞向M2型極化,導(dǎo)致小鼠海馬組織促炎和抗炎因子的失衡以及神經(jīng)再生障礙有關(guān)。研究顯示,脂肪酸氧化能夠調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞極化以及參與炎癥反應(yīng)[21]。此外,脂肪酸氧化的多個(gè)中間產(chǎn)物也能夠調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞極化作用以及炎癥反應(yīng)[22-23]。那么,CNTN1是否通過(guò)脂肪酸氧化調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞極化以及具體的分子機(jī)制是什么呢?本課題組前期研究結(jié)果顯示,野生型小鼠海馬組織過(guò)表達(dá)CNTN1可顯著降低嗜乳脂蛋白亞家族1成員A1(butyrophilin subfamily 1,member A1,BTN1A1)表達(dá)。有研究報(bào)道,敲除BTN1A1可顯著降低過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)的表達(dá),且BTN1A1和PPARγ均參與脂肪酸氧化和炎癥反應(yīng)[24-25]。據(jù)此推測(cè),CNTN1通過(guò)BTN1A1/PPARγ通路介導(dǎo)脂肪酸氧化抑制海馬小膠質(zhì)細(xì)胞向替代激活M2型極化來(lái)參與抑郁行為,這將是CNTN1在炎癥反應(yīng)中參與調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞極化的一個(gè)新的機(jī)制和分子通路,可為抑郁癥的治療提供新的靶點(diǎn)和理論基礎(chǔ)。

2 CNTN1在認(rèn)知功能障礙中的作用和機(jī)制

AD是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病,主要發(fā)病于 65 歲以上的老年人群[26-27]。臨床癥狀主要表現(xiàn)為記憶功能下降、認(rèn)知功能障礙、自理能力下降等,嚴(yán)重影響人們的生活與健康,對(duì)個(gè)人、家庭和社會(huì)造成沉重的精神負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。神經(jīng)炎癥反應(yīng)受到越來(lái)越多的關(guān)注,炎癥反應(yīng)可能在認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[28-29]。因此,發(fā)現(xiàn)調(diào)控炎癥反應(yīng)的新靶點(diǎn)、深入探索其調(diào)控機(jī)制,具有重要的科學(xué)價(jià)值和研究意義,或能為逆轉(zhuǎn)AD患者的臨床治療和干預(yù)提供新的理論依據(jù)和見(jiàn)解。

近期,發(fā)表在老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域國(guó)際權(quán)威期刊Aginganddisease上的一項(xiàng)研究表明,與同年齡的健康個(gè)體相比,AD患者海馬腦區(qū)的CNTN1表達(dá)水平顯著升高;此外,野生型小鼠雙側(cè)背側(cè)海馬過(guò)表達(dá)CNTN1能夠?qū)е滦∈蟪霈F(xiàn)認(rèn)知功能障礙,同時(shí)引起小膠質(zhì)細(xì)胞激活,炎癥因子白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1α、淋巴細(xì)胞趨化因子、IL-6表達(dá)顯著增加,激活星形膠質(zhì)細(xì)胞,導(dǎo)致興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(excitatory amino acid transporter 1,EAAT1)和興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(excitatory amino acid transporter 2,EAAT2)表達(dá)異常,引起突觸間隙谷氨酸的過(guò)量蓄積、加劇谷氨酸的興奮性毒性,造成神經(jīng)元的功能異常,最終導(dǎo)致海馬CA3-CA1區(qū)域Schaffer側(cè)支長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP)受損;小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑米諾環(huán)素能夠顯著緩解CNTN1過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)的小鼠認(rèn)知功能障礙,抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化、降低炎癥因子的表達(dá)、抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化,逆轉(zhuǎn)EAAT1和EAAT2的異常表達(dá)以及海馬LPT損傷[30]。該研究表明,CNTN1是一個(gè)參與認(rèn)知功能障礙的新的分子靶點(diǎn),該分子可通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞、上調(diào)促炎因子的表達(dá)以及介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的信號(hào)交流,加劇炎癥反應(yīng),從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。這一發(fā)現(xiàn)為炎癥反應(yīng)在AD病程進(jìn)展中的作用提供了新的研究證據(jù),為該疾病的診斷和臨床治療提供了新的思路和方法。

3 結(jié)論

炎癥反應(yīng)是機(jī)體對(duì)于感染、創(chuàng)傷、變態(tài)反應(yīng)等組織細(xì)胞的反應(yīng),也是機(jī)體的防御反應(yīng)。CNTN1通過(guò)調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)參與神經(jīng)、精神疾病,CNTN1可通過(guò)不同的信號(hào)通路參與炎癥反應(yīng),例如Notch受體、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路等。此外,CNTN1還通過(guò)調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞17、輔助性T細(xì)胞2等CD4+T細(xì)胞亞群參與免疫和炎癥相互作用。目前,靶向CNTN1活性的藥物或者激活劑、抑制劑還沒(méi)有報(bào)道。因此,未來(lái)應(yīng)該深入研究CNTN1參與炎癥反應(yīng)的機(jī)制,研發(fā)靶向調(diào)控CNTN1表達(dá)和功能的藥物,以期為臨床治療炎癥反應(yīng)相關(guān)的神經(jīng)、精神疾病提供潛在的治療靶點(diǎn)和新的視角。