華文潔，王梓濤，陳靜瑜（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院，江蘇 無(wú)錫 214023）

肺移植是目前終末期肺疾病唯一有效的治療方式［1-3］。終末期肺疾病患者經(jīng)充分治療后，肺功能仍進(jìn)行性降低，無(wú)進(jìn)一步其他內(nèi)科或外科治療的可能性，2 年內(nèi)因肺部疾病致死的風(fēng)險(xiǎn)極高，即應(yīng)考慮肺移植治療［4］。自1963 年密西西比大學(xué)醫(yī)學(xué)中心完成世界首例臨床肺移植手術(shù)以來(lái)，至2019 年全球已有260 多個(gè)肺移植中心完成了超過(guò)4500 例肺移植手術(shù)［5］。為明確肺移植受者選擇和手術(shù)適應(yīng)證，國(guó)際心肺移植學(xué)會(huì)根據(jù)終末期肺部疾病管理的最新進(jìn)展，為各移植中心提供受者評(píng)估和選擇的框架，不斷調(diào)整對(duì)肺移植適應(yīng)證及其管理［6］。本文綜述肺移植適應(yīng)證歷史沿革現(xiàn)狀，探討目前肺移植適應(yīng)證的變遷。

1 肺移植適應(yīng)證及手術(shù)方式變遷

1.1 慢性阻塞性肺疾?。郝宰枞苑渭膊。ê?jiǎn)稱慢阻肺）是最常見的慢性氣道疾病，慢阻肺的特征性病理表現(xiàn)為肺組織不同部位出現(xiàn)特異性炎癥細(xì)胞增加，以及慢性炎癥損傷與修復(fù)改變［7］。

慢阻肺患者經(jīng)過(guò)積極充分的內(nèi)科治療（包括戒煙、充分的支氣管舒張劑及激素吸入、康復(fù)鍛煉、長(zhǎng)期氧療等）無(wú)法阻止疾病進(jìn)展，不適合肺減容術(shù)或肺減容術(shù)后疾病進(jìn)展時(shí)，肺移植手術(shù)是唯一有效的治療手段。據(jù)ISHLT 的統(tǒng)計(jì)，2007 年前慢阻肺是肺移植最主要的適應(yīng)證，占總體肺移植手術(shù)比例為30.1%［6］。目前對(duì)于COPD 采用單、雙肺移植仍存在爭(zhēng)議。許多文獻(xiàn)報(bào)道雙肺移植的效果優(yōu)于單肺移植。單肺移植后患者兩肺順應(yīng)性差異大，易使本體肺過(guò)度通氣膨脹，導(dǎo)致不良預(yù)后。盡管如此，單肺移植具有吻合技術(shù)簡(jiǎn)單，較短的供體缺血時(shí)間等優(yōu)勢(shì)，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及病死率低于雙肺移植。Delgado 等［8］通過(guò)對(duì)62 例肺移植患者回顧分析得出，雖然兩種術(shù)式在5 年生存率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是單肺移植圍手術(shù)期并發(fā)癥明顯少于雙肺移植?？傊珻OPD 的肺移植手術(shù)方式選擇應(yīng)考慮術(shù)后長(zhǎng)期獲益。年齡較輕或合并肺部感染、肺動(dòng)脈高壓等COPD 患者仍建議行雙肺移植，而對(duì)于高齡患者（一般建議55 歲以上），首先推薦單肺移植［9］。對(duì)于受者高齡無(wú)法耐受雙側(cè)肺移植，受者肺部影像學(xué)提示雙側(cè)肺氣腫嚴(yán)重程度有明顯差異，或在術(shù)中發(fā)現(xiàn)一側(cè)供肺質(zhì)量不佳等情況時(shí)可考慮行單側(cè)肺移植同期對(duì)側(cè)肺減容手術(shù)［10］。

1.2 間質(zhì)性肺病：間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease， ILD）是以氣體交換障礙和限制性通氣功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的一組彌漫性肺疾病的總稱。其特征的病理改變是肺泡炎癥和纖維化導(dǎo)致的肺單位喪失，常見病因如環(huán)境暴露、中毒和結(jié)締組織病等，但相當(dāng)比例的間質(zhì)性肺炎誘因不明，稱為特發(fā)性肺纖維化［11］。ILD 是目前肺移植的最主要適應(yīng)證，在全球肺移植手術(shù)中占比40.5%，其中特發(fā)性肺纖維化占比32.4%。

1.2.1 特發(fā)性肺纖維化：特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種原因不明的慢性纖維化性間質(zhì)性肺炎。多于50 歲以后發(fā)病，男女比例約2：1。IPF 起病隱匿，大部分患者在就診前6 個(gè)月已經(jīng)出現(xiàn)癥狀。75%的IPF 患者有吸煙史。IPF 患者常表現(xiàn)為活動(dòng)后呼吸困難，進(jìn)行性加重，常伴干咳，全身癥狀相對(duì)少見。IPF 預(yù)后極差，對(duì)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的治療反應(yīng)差，可通過(guò)吡非尼酮、尼達(dá)尼布等抗纖維化藥物延緩肺功能下降，而無(wú)法阻止或逆轉(zhuǎn)病情發(fā)展［10］。故建議有影像學(xué)證據(jù)或組織學(xué)診斷的IPF 患者，不管肺功能如何，都應(yīng)早期轉(zhuǎn)診至移植中心接受肺移植評(píng)估。目前，IPF患者肺移植術(shù)后全球生存率第1 年為80%，第3 年為64%，第5 年為54%，第10 年為32%［12］，國(guó)內(nèi)生存率第1 年為67%，第3 年為58%［13］。有研究表明，在年齡小于60 歲IPF 患者中，雙肺移植后的生存率明顯高于單肺移植。然而，在60 歲以上的患者中，雙肺移植與單肺移植后10 個(gè)月內(nèi)生存率無(wú)明顯差異，而在65 歲以上的患者中，1.5 年內(nèi)生存率無(wú)明顯差異。而70 歲以上的患者行單雙肺移植的術(shù)后生存率未見顯著差異。因此，高齡IPF 患者更優(yōu)先選擇單肺移植。由于IPF 患者胸腔重構(gòu)，容積減小，右側(cè)膈肌因肝臟阻擋，常導(dǎo)致移植后肺不張［14］。故無(wú)特殊IPF 單肺移植常首選移植左側(cè)。

1.2.2 其他間質(zhì)性肺疾?。悍翘禺愋蚤g質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia， NSIP）是 一 種 慢性間質(zhì)性肺炎，其特征為均勻的致密或松散的肺間質(zhì)纖維化，并伴有輕至中度的慢性間質(zhì)性炎癥［15］。NSIP 的整體預(yù)后及治療反應(yīng)優(yōu)于IPF，但存在相當(dāng)大的異質(zhì)性。若經(jīng)免疫抑制治療病情仍持續(xù)進(jìn)展的NSIP 患者，尤其是纖維化型NSIP，應(yīng)考慮肺移植手術(shù)。根據(jù)ISHLT 報(bào)告，2004 — 2015 年間189 例NSIP 患者接受了肺移植手術(shù)，術(shù)后的中位生存期為4.8 年，稍低于慢性阻塞性肺疾病患者的5.6 年［16］。結(jié)締組織病（connective tissue disease-related interstitial lung disease， CTD-ILD）可以累及呼吸系統(tǒng)各個(gè)部位，如肺間質(zhì)、氣道、胸膜、肺血管等。CTD-ILD 肺移植適應(yīng)證包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化、混合性結(jié)締組織病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性肌?。ǘ喟l(fā)性肌炎/皮肌炎）、抗合成酶綜合征、ANCA 相關(guān)性血管炎等各種CTD 引起的ILD［17］。

結(jié)節(jié)病是一種系統(tǒng)性上皮細(xì)胞樣肉芽腫性疾病，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)、組織和器官?？v隔、肺門淋巴結(jié)以及肺是結(jié)節(jié)病的好發(fā)部位。對(duì)于結(jié)節(jié)病引起嚴(yán)重肺纖維化且伴有肺動(dòng)脈高壓的患者，肺移植可能是其長(zhǎng)期存活的唯一希望。結(jié)節(jié)病患者接受肺移植手術(shù)后的生存率，與因其他原發(fā)病接受肺移植的生存率相當(dāng)［18-19］。

肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（pulmonary langerhans cell histiocytosis， PLCH）是一種彌漫性囊性肺疾病，與香煙的煙霧暴露密切相關(guān)，其病理特征是以朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞大量增生和浸潤(rùn)為主的肉芽腫性疾?。?0］。晚期進(jìn)展性PLCH 患者出現(xiàn)蜂窩肺、肺功能嚴(yán)重下降或合并重度肺動(dòng)脈高壓時(shí)，應(yīng)考慮肺移植手術(shù)，除非存在禁忌證。研究發(fā)現(xiàn)，PLCH 患者接受單側(cè)或雙側(cè)肺移植術(shù)后的1 年生存率約為77%，10 年生存率約為54%。術(shù)后大約10%的受者出現(xiàn)移植肺的PLCH 復(fù)發(fā)，但尚不清楚這是否影響移植術(shù)后的總生存率［21］。

1.3 塵肺?。簤m肺病是長(zhǎng)期反復(fù)吸入微小的游離二氧化硅、煤塵或其他粉塵，導(dǎo)致的以肺部彌漫纖維化為主要特征的一類疾病。根據(jù)疾病發(fā)展的快慢可分為慢性矽肺、加速型矽肺和急性矽肺。塵肺根據(jù)影像學(xué)特征分為單純型、復(fù)雜型和纖維化型三類。我國(guó)塵肺患者數(shù)量較多，常見于青壯年體力勞動(dòng)者，內(nèi)科治療措施有限。肺移植作為治療終末期塵肺唯一有效的手段。研究表明，2008 — 2014 年期間，美國(guó)塵肺受者平均等待時(shí)間為155 d，60%進(jìn)行了雙側(cè)移植。中位生存期為3.7 年［22］。2006 — 2013 年期間，以色列共17 例矽肺進(jìn)行了肺移植，單肺移植占比82.3%，1 年生存率達(dá)88%，3 年生存率達(dá)76%［23］。1989 — 2015 年，巴西進(jìn)行了16 例塵肺肺移植手術(shù)，均為單肺移植，移植組中位生存時(shí)間為1226 d，非移植組僅為288.5 d，移植組1、3、5 年生存率分別為69%、44%和25%［24］。無(wú)錫市人民醫(yī)院報(bào)導(dǎo)的2002 — 2015 年期間接受肺移植治療的32 例Ⅲ期塵肺患者，其術(shù)后3 個(gè)月、1 年、3 年、5 年累積生存率分別為 90.6%、80.8%、76.7%、76.7%。綜上，肺移植治療塵肺的總體預(yù)后較好，但塵肺患者反復(fù)肺部炎癥刺激可導(dǎo)致致密胸腔黏連，增加手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)，故單雙肺的選擇需根據(jù)個(gè)體差異選擇［25］。

1.4 感染性疾病

1.4.1 支氣管擴(kuò)張癥：支氣管擴(kuò)張癥是由各種原因引起反復(fù)發(fā)生的化膿性感染，導(dǎo)致中小支氣管反復(fù)損傷和/或阻塞，致使支氣管壁結(jié)構(gòu)破壞，引起支氣管異常和持久性擴(kuò)張。臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、大量膿痰、反復(fù)咯血、氣促和呼吸功能衰竭。支氣管擴(kuò)張癥分為非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張（亞洲地區(qū)多見）和囊性纖維化性支氣管擴(kuò)張。臨床研究分析1990 — 2013 年間Freeman 醫(yī)院因支氣管擴(kuò)張而進(jìn)行肺移植的患者：42 例支擴(kuò)患者接受了肺移植，大多數(shù)進(jìn)行了雙肺移植，平均移植年齡為47.1 歲，1 年生存率為74%，3 年生存率為64%，5 年生存率為61%，10 年生存率為48%，各類感染導(dǎo)致膿毒血癥是支氣管擴(kuò)張?jiān)缙谝浦埠笏劳龅某Ｒ娫颍?6］。

1.4.2 肺囊性纖維化：肺囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）是一種具有家族常染色體隱形遺傳性的先天性疾病。肺移植是終末期肺CF 患者公認(rèn)的治療方法。根據(jù)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，CF 患者肺移植后，10 年生存率有45%。這類患者肺移植的主要難點(diǎn)在于合并感染，如：伯克霍氏菌、膿腫分枝桿菌和芽孢桿菌的定植或感染；此外，這些患者常伴特有的肺外并發(fā)癥，特別是與胃腸道和內(nèi)分泌系統(tǒng)有關(guān)的并發(fā)癥［27］。

1.4.3 肺結(jié)核：肺結(jié)核所致肺損傷是慢性呼吸衰竭的常見原因，目前還沒(méi)有有效的治療方法。肺移植是結(jié)核病治愈后慢性呼吸衰竭患者的選擇?；顒?dòng)性結(jié)核的患者或存在其他結(jié)核跡象的患者是移植的禁忌［28］。

1.4.4 彌漫性泛細(xì)支氣管炎：彌漫性泛細(xì)支氣管炎（diffuse panbronchiolitis， DPB） 是一種彌漫存在于兩肺呼吸性細(xì)支氣管的氣道慢性炎癥性疾病。受累部位主要是呼吸性細(xì)支氣管以遠(yuǎn)的終末氣道。由于炎癥病變彌漫性地分布并累及呼吸性細(xì)支氣管壁的全層，故稱之為DPB。突出的臨床表現(xiàn)是咳嗽、咳痰和活動(dòng)后氣促。嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸功能障礙。DPB是一種罕見的復(fù)雜遺傳病，雖然長(zhǎng)期大環(huán)內(nèi)酯治療已被證明可顯著提高DPB 患者的生存率，但有些患者病情持續(xù)惡化，最終需要肺移植。肺移植是治療對(duì)大環(huán)內(nèi)酯長(zhǎng)期治療有耐藥性的進(jìn)行性細(xì)氣管炎的可行選擇［29］。

1.5 肺淋巴管平滑肌瘤?。毫馨凸芷交×霾。╨ymphangioleiomyomatosis， LAM）常發(fā)生于育齡期婦女，表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、反復(fù)氣胸、胸淋巴結(jié)病等，最終引起呼吸衰竭。雷帕霉素哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)抑制劑西羅莫司已證明對(duì)LAM 有療效。但對(duì)于終末期LAM 的患者，可考慮進(jìn)行肺移植術(shù)。LAM 患者的肺移植預(yù)后與其他原發(fā)病相當(dāng)，肺移植術(shù)后患者的生活質(zhì)量可得到明顯改善。圍手術(shù)期應(yīng)用西羅莫司可能會(huì)增加吻合口并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但目前仍有爭(zhēng)議。2021 年國(guó)際心肺移植學(xué)會(huì)發(fā)布的肺移植指南中對(duì)LAM 病患者肺移植評(píng)估指證給出了推薦意見［30］。

1.6 肺血管疾病：肺血管疾病可以簡(jiǎn)單定義為任何病因影響心臟和肺之間血管的病理生理狀況導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)異常，包括一系列的疾病，如肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension， PH）、肺栓塞（pulmonary embolism， PE）和慢性血栓栓塞性疾?。╟hronic thromboembolic disease， CTED）。這些疾病主要對(duì)肺血管阻力（pulmonary vascular resistance， PVR）和右心室（right ventricle， RV）功能有不同的影響。目前的指南建議對(duì)重度PAH 患者進(jìn)行肺移植或者心肺聯(lián)合移植。于治療無(wú)效或 WHO 心功能分級(jí)維持在Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)的PAH 患者建議評(píng)估肺移植［31］。

1.7 艾森曼格綜合征：艾森曼格綜合征（eisenmenger syndrome， ES）是由先天性心臟病導(dǎo)致的最為嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓持續(xù)狀態(tài)。先天性心臟病導(dǎo)致明顯的體肺（從左到右）分流，如果未能及時(shí)矯正，則會(huì)導(dǎo)致肺血管結(jié)構(gòu)改變，肺動(dòng)脈壓力升高，甚至高于體循環(huán)壓力，出現(xiàn)右向左分流，患者臨床表現(xiàn)出現(xiàn)紫紺和活動(dòng)耐力下降。ES 患者肺動(dòng)脈高壓合并了可以修補(bǔ)的心臟畸形，且右心功能衰竭的程度輕微可逆，可以選擇心臟修補(bǔ)同期雙肺移植［32］。先天性心臟病合并艾森曼格綜合征患者有較長(zhǎng)帶病生存期，簡(jiǎn)單心臟畸形患者可生存40 歲左右，復(fù)雜心臟畸形患者也可以生存到30 歲左右。根據(jù)2015 國(guó)際心臟和肺移植協(xié)會(huì)共識(shí)，對(duì)于艾森曼格綜合征病人，在規(guī)范藥物治療情況下，預(yù)計(jì)生存期小于2 年應(yīng)該考慮接受雙肺移植治療［33］。心臟修補(bǔ)同期雙肺移植在國(guó)內(nèi)由北京安貞醫(yī)院首先開展，肺移植加心內(nèi)畸形糾正與心肺聯(lián)合移植相比，具有節(jié)約供體資源并且避免了心臟術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，國(guó)際上近年來(lái)應(yīng)用增多。雙肺移植后肺動(dòng)脈壓降低明顯、圍手術(shù)期相對(duì)平穩(wěn)，優(yōu)于單肺移植［34］。目前，術(shù)后1 年生存率已經(jīng)提高到72%，術(shù)后5 年的生存率提高到49%，10 年生存率為31%，15 年生存率為22%［35］。

1.8 肺惡性腫瘤：1963 年James Hardy 進(jìn)行世界首例肺移植手術(shù)，受者是1 例58 歲男性ⅢB 期左肺中央型肺癌患者。盡管人類歷史上首次進(jìn)行肺移植手術(shù)是用于治療肺癌患者，但是在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間里，肺臟腫瘤并未能成為肺移植的適應(yīng)證。此外，肺移植手術(shù)切除的病肺中可能意外發(fā)現(xiàn)腫瘤組織，發(fā)生率達(dá)0.1% ～ 3%。由于供肺緊張，腫瘤患者遠(yuǎn)期預(yù)后差，且抗排斥反應(yīng)的免疫抑制與抗腫瘤治療之間存在沖突，明確診斷患有肺癌通常為肺移植的禁忌證。目前僅有支氣管肺泡細(xì)胞癌是肺移植的明確適應(yīng)證［36］。

在臨床實(shí)踐中，部分終末期肺病患者可合并非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC），無(wú)法耐受肺切除術(shù)，可嘗試進(jìn)行肺移植。如無(wú)明確禁忌，肺移植術(shù)式應(yīng)當(dāng)選擇雙肺移植，有研究發(fā)現(xiàn)單肺移植后自體肺有6.9%的概率發(fā)生癌變，而雙肺移植術(shù)后幾乎不發(fā)生腫瘤。細(xì)支氣管肺泡細(xì)胞癌（bronchioalveolar cell carcinoma， BAC）是非小細(xì)胞肺癌中較為少見的一類。雙肺彌漫性BAC 中位生存期不到1 年。BAC 預(yù)后不佳，但肺外轉(zhuǎn)移罕見，所以雙肺彌漫性BAC 患者可以考慮肺移植［37］。根據(jù)ISHLT 2013 年報(bào)道BAC 患者行肺移植治療5 年生存率達(dá)53%，10 年生存率也有31%，顯著優(yōu)于非手術(shù)治療。對(duì)滿足ISHLT 肺移植受者選擇指南，病灶局限于肺內(nèi)但無(wú)法切除，且對(duì)現(xiàn)有放化療及靶向治療敏感性差的BAC 患者進(jìn)行腫瘤MDT 討論和肺移植手術(shù)評(píng)估。

1.9 中毒性疾病：中毒性疾病引起的肺纖維化是肺移植術(shù)的適應(yīng)證之一。能導(dǎo)致肺纖維化的有毒物質(zhì)很多，包括：百草枯、有機(jī)氟、氯及其化合物、氨、氮氧化合物、硫酸二甲酯、毒鼠強(qiáng)、一甲胺、硫化氫、瓦斯爆炸氣體等。根據(jù)國(guó)內(nèi)外報(bào)道，中毒性肺纖維化行肺移植手術(shù)的患者多為百草枯中毒。百草枯可引起多臟器損傷，而肺是百草枯的主要靶器官，患者多于后期出現(xiàn)肺纖維化，因肺纖維化導(dǎo)致的呼吸衰竭病死率高達(dá)60% ～ 80%。目前百草枯致肺損傷和纖維化的機(jī)制尚未完全闡明，盡早清除殘留藥物并進(jìn)行肺移植評(píng)估是目前唯一有效的治療手段，在移植前，主要針對(duì)減少胃腸道吸收，促進(jìn)胃腸道中毒物的排泄，血液凈化治療，機(jī)械通氣等進(jìn)行對(duì)癥支持治療，盡快排除體內(nèi)殘余毒素，維持肝腎功能。根據(jù)百草枯的代謝規(guī)律，1 個(gè)月左右甚至更長(zhǎng)時(shí)間實(shí)施百草枯中毒肺移植是一個(gè)較為安全的時(shí)間截點(diǎn)［38］。

1.10 病毒感染性肺疾病：病毒性肺炎是指由病毒感染所致的肺實(shí)質(zhì)和（或）肺間質(zhì)部位的炎癥，可發(fā)生于免疫功能正常的患者，但在免疫功能不全的患者中更多見。根據(jù)病毒的毒力、感染途徑以及患者的年齡、免疫功能狀態(tài)、伴發(fā)疾病的不同，病毒性肺炎的臨床表現(xiàn)和疾病嚴(yán)重程度各不相同，嚴(yán)重者甚至可進(jìn)展為不可逆轉(zhuǎn)的急性呼吸窘迫綜合征或繼發(fā)肺纖維化，治療手段有限，最主要的治療方法是支持治療。對(duì)于這部分由病毒感染導(dǎo)致的終末期肺疾病，在長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣或體外膜肺氧合支持治療后仍無(wú)法恢復(fù)時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行肺移植評(píng)估［39］。

2 總結(jié)與展望

基于對(duì)原發(fā)病的病理生理過(guò)程理解的不斷加深，肺移植的適應(yīng)證經(jīng)歷了動(dòng)態(tài)調(diào)整，進(jìn)一步推動(dòng)了移植受者的科學(xué)選擇和管理，提高術(shù)后生存質(zhì)量。此外，邊緣性供肺的安全使用和供肺維護(hù)保存技術(shù)的進(jìn)步可擴(kuò)大供體池，使更多終末期肺病患者獲益，隨著肺移植術(shù)后生存率的提高和預(yù)期移植存活壽命的提高，肺移植的適應(yīng)證有望進(jìn)一步擴(kuò)大。