董昱 葛偉

菟絲子又名龍須子或吐絲子,是旋花科植物菟絲子(Cuscuta chinensis Lam.)及南方菟絲子(Cuscuta australis R.Br.)的干燥成熟種子,味甘辛性平,是一種臨床常用的補益中藥,其記載最早可追溯至《神農(nóng)本草經(jīng)》中,具有多種補益功效,如補肝養(yǎng)腎、固精縮尿、輕身延年、益精明目等[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn),菟絲子在調(diào)節(jié)血糖血脂、增強免疫功能、抑制黑色素合成、保護生殖系統(tǒng)和抗衰老等多方面均發(fā)揮作用[2-6]。衰老是隨著時間推移,機體自發(fā)漸進性功能退化的過程,具有不可逆的特點。隨著全球人口老齡化的快速發(fā)展,心臟病、卒中、癌癥、神經(jīng)退行性疾病和骨關節(jié)炎等與年齡相關的疾病發(fā)病率逐漸升高,嚴重影響人們的生活質(zhì)量,也給社會帶來較大的經(jīng)濟負擔。有關衰老的研究已成為現(xiàn)代醫(yī)學研究的熱點之一。本文總結了衰老的病因機制以及近年來菟絲子抗衰老作用的研究進展,以期為進一步開展中藥菟絲子抗衰老機制的研究及臨床應用提供理論依據(jù)。

1 衰老的病因機制和臨床表現(xiàn)

1.1 衰老的病因機制 中醫(yī)認為衰老的病因為陰陽虛損、肝腎虧虛、脾胃虛弱、邪實侵襲、七情內(nèi)傷[7]。其中,腎虛為衰老的重要原因。腎主藏精,為先天之本和生命之源,老年人腎氣虛弱,精血津液耗散,不能滋養(yǎng)腦髓和各臟腑組織[8]。且隨著機體功能的減退,其外邪抵御力和經(jīng)絡通暢度下降,導致臟腑失去濡養(yǎng),氣滯、痰凝、血瘀等病理產(chǎn)物堆積,引起疾病的發(fā)生[9]。

現(xiàn)代醫(yī)學認為衰老機制復雜,目前提出的理論眾多,有自由基理論、線粒體損傷理論、端粒理論和細胞自噬理論等。自由基學說認為,機體內(nèi)的活性氧增多,導致氧化應激水平增加,進而促進衰老的發(fā)生[10]。許多內(nèi)源性或外源性應激,包括高血糖、高血脂、缺氧和一些細胞因子都會導致氧化應激。線粒體損傷學說認為,損傷的線粒體脫氧核糖核酸(DNA)會導致細胞內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)生成減少,進而導致機體衰老的發(fā)生[11]。端粒學說認為,端粒具有保護機體基因組完整性的功能,一旦該保護功能喪失,將會導致局部 DNA 損傷反應(DDR) 激活和端粒功能障礙誘導病灶 (TIF)的出現(xiàn),進而引發(fā)細胞衰老或凋亡[12]。細胞自噬學說認為,自噬是一種針對長壽命和受損蛋白質(zhì)的保守降解過程,且自噬水平的高低可調(diào)節(jié)細胞衰老進程[13]。

1.2 衰老的臨床表現(xiàn) 古人曾在《素問·上古天真論》中詳細闡明了“男八女七”的生命節(jié)律,其言:“女子七歲腎氣盛,齒更發(fā)長。二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛,月事以時下,故有子。三七腎氣平均,故真牙生而長極。四七筋骨堅,發(fā)長極,身體盛壯。五七陽明脈衰,面始焦,發(fā)始墮。六七三陽脈衰于上,面皆焦,發(fā)始白。七七任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也。丈夫八歲腎氣實,發(fā)長齒更。二八腎氣盛,天癸至,精氣溢瀉,陰陽和,故能有子。三八腎氣平均,筋骨勁強,故真牙生而長極。四八筋骨隆盛,肌肉滿壯。五八腎氣衰,發(fā)墮齒槁。六八陽氣衰竭于上,面焦,發(fā)鬢頒白。七八肝氣衰,筋不能動,天癸竭,精少,腎臟衰,形體皆極。八八則齒發(fā)去”。隨著年歲的增長,機體各臟腑功能逐漸衰退,且伴隨精血津液的耗散,出現(xiàn)多種癥狀,如疲乏無力、腰酸耳鳴、須發(fā)變白、潮熱盜汗、頭暈眼花、心悸失眠、尿頻尿急等。

2 菟絲子及其化學成分

菟絲子是臨床常用的滋補中藥,在《神農(nóng)本草經(jīng)》中歸為上品,言其“味辛性平,主續(xù)絕傷、補不足、益氣力、肥健人、汁去面,久服明目、輕身、延年”[14]?！吨腥A人民共和國藥典》于1995年將其收錄,臨床上用于改善性功能、防治心血管疾病、治療骨質(zhì)疏松、預防衰老等[15]。

菟絲子的主要化學成分包括黃酮類、酚酸類、生物堿類、脂肪酸類、甾體類和木質(zhì)素類化合物等[16-17]。其中黃酮類化合物包括山奈酚、槲皮素、金絲桃苷、蘆丁、異沙梅素和紫云英甙等,是發(fā)揮藥效的主要成分[18]。

3 菟絲子的抗衰老作用

隨著現(xiàn)代科學技術的不斷進步,對菟絲子抗衰老作用機制的研究也日益增多,主要涉及的機制如下。

3.1 清除自由基和抗氧化 人體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和清除是一個動態(tài)平衡的過程,一旦該平衡被打破且自由基積聚,將導致氧化應激反應和機體代謝異常,進而加速衰老。

多項研究表明,菟絲子黃酮是一種有效的自由基清除劑。一項研究發(fā)現(xiàn),菟絲子黃酮對2,2-二苯基-1-苦味酰基自由基、羥基自由基和超氧陰離子自由基的清除率分別可達91.56%、89.39%、87.65%,對烷基自由基的抑制率為84.22%,其抗氧化活性強于維生素C和二丁基羥基甲苯(BHT),表明菟絲子黃酮是有效的外源性天然有機抗氧化劑[19]。吳春等[20]采用微膠囊技術將菟絲子黃酮制成脂溶性微膠囊后,觀察其在油脂中的抗氧化活性,結果表明微膠囊菟絲子黃酮能明顯延長油脂過氧化的誘導期,維生素C、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等對其抗氧化作用均具有協(xié)同增效的作用,且其與抗氧化劑混合使用時,抗氧化能力均好于只添加單一抗氧化劑的效果。劉海云等[21]采用過氧化氫(H2O2)作為外源性自由基生成系統(tǒng),通過乳酸脫氫酶(LDH)、丙二醛(MDA)水平,超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的活性測定及細胞形態(tài)學變化,證實菟絲子總黃酮可提高氧化損傷的血管內(nèi)皮細胞活性,且具有清除自由基和活性氧的抗氧化特性。近期有研究發(fā)現(xiàn),菟絲子黃酮可能通過激活 ERK/Nrf2-ARE 信號通路,促進小鼠睪丸間質(zhì)細胞(TM3) 增殖,抑制其凋亡,從而緩解氧化損傷[22]。

多項研究表明,菟絲子總提取物清除自由基、抗氧化和抗衰老作用顯著。蔡曦光等[23]給衰老模型小鼠灌胃菟絲子多糖,7周后分別測定心、肝、腎組織中的MDA、SOD、GSH-Px,結果表明灌服不同劑量的菟絲子多糖能使小鼠心、肝、腎組織中的MDA水平有不同程度下降,SOD和GSH-Px不同程度升高;腦中脂褐素(LF)有不同程度下降,胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)不同程度升高,提示菟絲子多糖有顯著抗衰老作用。菟絲子提取物能明顯改善衰老模型小鼠的學習記憶能力,提高胸腺及脾臟指數(shù),顯著增加 SOD 和 GSH-Px 活性,降低血清 MDA 含量[24-25]。楊敏等[26]對D-半乳糖所致的衰老模型小鼠進行菟絲子多酚處理,結果發(fā)現(xiàn)與衰老模型空白對照組相比,菟絲子多酚低、中劑量組血清中SOD活力顯著提髙,MDA含量顯著降低,一氧化氮(NO)自由基顯著減少,提示菟絲子多酚對D-半乳糖引起的衰老小鼠有抗氧化作用。

3.2 免疫調(diào)控作用 衰老引起免疫系統(tǒng)最顯著的變化之一是胸腺退化。研究表明,老年小鼠的早期T細胞系祖細胞數(shù)量減少,增殖和分化能力降低,幼稚T細胞輸出減少,記憶T細胞占比增加,失去調(diào)控的免疫系統(tǒng)進一步加速機體衰老進程[27-28]。有研究表明,使用生菟絲子或鹽制菟絲子水煎劑的D-半乳糖衰老模型小鼠CD4+淋巴細胞上升,CD4+/CD8+比值回升,表明菟絲子能夠通過提高CD4+淋巴細胞數(shù)量和調(diào)整機體T細胞亞群組成,增強衰老小鼠的細胞免疫功能,進而起到抗衰老作用[29]。楊敏等[26]對D-半乳糖所致的衰老模型小鼠進行菟絲子多酚處理,結果發(fā)現(xiàn)與衰老模型空白對照組相比,菟絲子多酚低、中劑量組的小鼠胸腺組織中IL-1水平不同程度升高,脾臟組織中IL-2水平顯著升高,提示菟絲子多酚對D-半乳糖引起的衰老小鼠有免疫調(diào)節(jié)作用。

3.3 調(diào)控細胞周期和相關調(diào)節(jié)因子 細胞周期是一個真核細胞分裂成子細胞的全過程,按照G1 期、S期、G2期和M期的次序進行。當細胞的基因組受損時,細胞會停留在G1期并啟動DNA修復系統(tǒng),修復后,細胞繼續(xù)進入S期或M期,無法修復則導致細胞程序性死亡,細胞周期的進行依賴于正負調(diào)節(jié)因子的相互作用,包括細胞周期蛋白(cyclins)家族、真核細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)家族和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白(CDKI)等[30-31]。探討菟絲子醇提液對衰老模型大鼠肝細胞基因表達影響的多項研究發(fā)現(xiàn),菟絲子醇提液可通過影響細胞調(diào)控因子p16、cyclin D1、p21和cyclin E的表達,繼而延緩肝細胞的老化[32-33]。一項探討菟絲子多糖對D-半乳糖衰老模型大鼠心肌細胞凋亡機制的研究發(fā)現(xiàn),與對照組相比,經(jīng)菟絲子多糖處理的衰老模型大鼠Bcl-2/Bax比值升高,心肌細胞內(nèi)鈣離子、半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)活性、細胞色素C含量和細胞凋亡率下降[34]。孫潔等[35]發(fā)現(xiàn),衰老大鼠模型p16、p21和cyclin D1表達升高,cyclin E和增殖細胞核抗原(PCNA)基因表達下降,脾淋巴細胞DNA拖尾率升高,菟絲子醇提物可使p16、p21和cyclin D1的表達降低,cyclin E和PCNA的表達升高,同時減少脾淋巴細胞DNA拖尾率,該研究表明菟絲子醇提液通過改變細胞周期和調(diào)控調(diào)節(jié)因子來減少DNA損傷和延緩衰老,且該作用具有時間依賴性。

4 總結與展望

衰老是一個復雜的生物學過程,目前尚無任何一種理論能解釋所有的衰老現(xiàn)象。通過對菟絲子抗衰老作用的總結可以發(fā)現(xiàn),其抗衰老作用不局限于單一靶點,而是通過多靶點的共同作用來實現(xiàn)。然而,目前有關菟絲子抗衰老的研究存在一定的局限性,其研究多是基于D-半乳糖誘導的衰老模型鼠,所得出的結論存在片面性,且在人群中是否同樣適用也尚未可知。在未來研究中應結合現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展,對菟絲子的抗衰老調(diào)節(jié)作用展開深入研究,闡明其生物學機制,并進行相應的臨床應用研究,以期為臨床治療用藥提供依據(jù)和思路,充分發(fā)揮菟絲子的藥用價值,傳承中醫(yī)藥寶貴財富。