王玥,凌芳,趙明芬
作者單位:1新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院,新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊830000;2新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院干部一科,新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊830000
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease,CHD)是一種發(fā)病率較高的缺血性心血管疾病?;凇度蚣膊∝?fù)擔(dān)研究》的系統(tǒng)分析[1],心血管疾病死亡人數(shù)占全球死亡總數(shù)的31.80%,其中缺血性心臟病和中風(fēng)占心血管疾病死亡人數(shù)的84.9%。隨著現(xiàn)代工業(yè)化的發(fā)展,飲食結(jié)構(gòu)的改變,因飲食導(dǎo)致心血管疾病死亡較1990年增長了43.8%[2]。目前在我國,缺血性心臟病也是疾病死亡的主要原因之一,且呈逐年上升趨勢,引起公共衛(wèi)生的機構(gòu)重視。高血壓、高血脂、高血糖、動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)等因素一直影響著CHD的發(fā)生發(fā)展,而腸道生態(tài)失調(diào)與這些疾病的發(fā)生息息相關(guān)[3]。同時,腸菌生態(tài)紊亂易導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)毒素移位,可促進(jìn)炎性因子的大量釋放,再次擴大炎癥反應(yīng)加重AS。其次,腸道菌群(gut mircrobiota,GM)的主要代謝物,例如氧化三甲胺(trimetlylamine oxide,TMAO)、短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)及膽汁酸(bile acids,BAs)等,可通過干預(yù)多種信號通路影響人體的生理機能[4-5]。通過中醫(yī)藥調(diào)控腸道菌群可作為治療CHD的潛在靶點。從經(jīng)濟(jì)成本而言,中藥價格低可長期服用,且副作用??;與單一西醫(yī)治療比較,具有多種成分、多靶點等優(yōu)勢。因此,筆者進(jìn)行中醫(yī)藥調(diào)控腸道菌群治療CHD的研究進(jìn)展,以系統(tǒng)地梳理與概述。
腸道微生物群包含有益菌和致病菌。GM被認(rèn)為是虛擬的內(nèi)分泌“器官”,它們存在于人類的腸道中,參與人體分解吸收精微物質(zhì)全過程[3]。Peng等[6]發(fā)現(xiàn),高脂飲食誘導(dǎo)的CHD小鼠血脂及炎癥指標(biāo)均高于正常小鼠,這表明飲食結(jié)構(gòu)的改變可以影響CHD發(fā)生發(fā)展。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),CHD病人與健康群體的GM有差異,CHD病人腸道中致病菌的數(shù)量較多,益生菌數(shù)量較少。李俊艷等[7]對比兩者的腸菌差異發(fā)現(xiàn),可促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)及新生的擬桿菌門,大量生存于健康人的腸菌環(huán)境中。
AS是CHD發(fā)病的主要機制,表現(xiàn)為動脈血液中脂質(zhì)的過度沉積造成的大中動脈形成斑塊。因此,抑制動脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展可能有效防止急性事件的發(fā)生。GM的代謝產(chǎn)物參與CHD心絞痛發(fā)展進(jìn)程。其中,TMAO的增加可促進(jìn)脂質(zhì)沉積,從而誘發(fā)AS,以加速CHD的進(jìn)展[4]。TMAO可通過上調(diào)巨噬細(xì)胞中的清道夫受體表達(dá)、增加細(xì)胞熱休克蛋白(HSPs)比例和促炎癥細(xì)胞因子表達(dá)以及上升膽固醇水平等促進(jìn)AS形成[8]。BAs通過受體FXR和TGR5在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)以調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能,有抗炎、抗動脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)血脂及抗高血壓的作用,與心血管疾病密切相關(guān)[9]。而SCFA可調(diào)控過氧化物酶增殖物激活受體-α(PPARα)反式激活介導(dǎo)的核因子-κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)信號通路提高免疫功能,從而降低血脂和細(xì)胞組織間黏附分子表達(dá),改善動脈管壁內(nèi)皮功能,以減緩AS的進(jìn)程。SCFAs還可通過提高腸道通透性減緩炎癥損傷[5]。因此,調(diào)控腸道菌群為治療CHD提供了一個新的切入點。
小腸是精微物質(zhì)分解消化的主要器官。中醫(yī)理論強調(diào)人具有整體性,其中各臟腑在生理上溝通、協(xié)調(diào),病理上相互影響。GM參與機體腐熟食物的過程,與中醫(yī)所說的“小腸泌別清濁”相應(yīng)。古有云:“心者,君主之官;小腸者,受盛之官”,心臟溫煦作用推動小腸化生飲食物,小腸通過血運將精華部分運輸全身,化赤生血濡養(yǎng)心臟和脈管。若小腸功能失守,臟腑及脈管失去濡養(yǎng),血運無力運送而致瘀;糟粕入血生痰、飲、水、濕等病理產(chǎn)物而致瘀,引發(fā)胸痹[10]。中醫(yī)認(rèn)為,發(fā)病病機在于正邪之爭。GM中的益生菌可提高機體代謝和免疫,阻止致病菌入侵[11]。而腸菌生態(tài)失衡指益生菌與致病菌之間的失衡,與中醫(yī)“正邪之爭”相合。為了驅(qū)逐致病菌,人體機能會大幅上調(diào)正氣與之抗衡,為改善腸道菌群進(jìn)行CHD治療提供理論依據(jù)。另外,大多數(shù)中草藥是以丸、丹、散、湯劑形式口服,經(jīng)過腸道吸收后進(jìn)入血液,故GM可直接參與中藥的吸收和代謝。表明中醫(yī)藥調(diào)控GM干預(yù)CHD,具有一定臨床指導(dǎo)價值。
3.1 中藥單體 虎杖的有效成分白藜蘆醇(resveratrol,RSV)有控制血壓、血糖的作用,通過抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖及促成內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù),減少脂質(zhì)沉積及動脈斑塊的形成[12]。李澤聰、馬中富[13]選取6只經(jīng)腹主動脈縮窄術(shù)構(gòu)建的心衰大鼠給予RSV,探討RSV調(diào)控腸道菌群結(jié)構(gòu)保護(hù)心肌受損及促進(jìn)其修復(fù)的物質(zhì)基礎(chǔ)。結(jié)果顯示,與未干預(yù)心衰大鼠相比,RSV組大鼠的左心室射血分?jǐn)?shù)顯著增強,血漿中TMAO含量明顯減少。在腸道微生物組成中,白藜蘆醇組的大鼠梭菌目、勞特氏菌及乳桿菌屬更加豐富。這表明RSV可能通過微生物靶向調(diào)節(jié)腸道微生態(tài),以控制TMAO的合成和代謝,從而降低代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)心肌損傷,增強心功能。紅景天是氣虛血瘀型胸痹的常用藥,現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),紅景天對心肌血氧缺乏、血栓形成、高血脂、炎癥反應(yīng)等疾病起作用[14]。紅景天可增加腸道微生物的豐富度和差異性,降低變形菌門、機會致病菌和葡萄球菌的豐度,增加了乳酸桿菌和雙歧桿菌等有益微生物的豐度,從而阻止了腸道的生態(tài)失調(diào)[15]。因此,紅景天具有改善腸道微生物環(huán)境,改善屏障功能,防止內(nèi)毒素血行轉(zhuǎn)移以抑制炎癥,減緩CHD發(fā)展進(jìn)程。當(dāng)歸是血瘀型CHD病人的代表藥。當(dāng)歸的有效成分當(dāng)歸多糖能通過改善腸壁屏障,抑制腸道內(nèi)致病菌及其代謝物的生成,維護(hù)腸道穩(wěn)態(tài)以減輕炎癥和修復(fù)腸內(nèi)皮細(xì)胞損傷,延緩了AS進(jìn)程[16]。Wang等[17]在研究中發(fā)現(xiàn),益生菌兩歧雙歧桿菌Ⅴ和植物乳桿菌Ⅹ(LB)可顯著降低脂肪肝小鼠的血脂指標(biāo),而丹參多糖可以增強LB的功能。此外,與未干預(yù)小鼠組相比,丹參多糖組的脂多糖濃度降低了73.6%,有效降低了血液中內(nèi)毒素的產(chǎn)生以降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。研究過程中,通過丹參多糖及益生菌干預(yù)治療后,使高脂飲食小鼠的血糖水平降低接近正常,有效改善胰島素抵抗。在腸菌結(jié)構(gòu)表達(dá)中,與高脂飲食組相比,LB組和丹參多糖聯(lián)合LB組分別增加了擬桿菌門和厚壁菌門的比例14.3%和34.04%。血脂異常、糖尿病是影響CHD進(jìn)展的高危因素,通過調(diào)控腸菌結(jié)構(gòu)降低糖脂水平及炎癥反應(yīng)可有效預(yù)防CHD風(fēng)險。川芎多用于氣滯血瘀型胸痹的治療,其活性成分川芎內(nèi)酯具有抗AS、舒張血管和抗炎等作用,通過調(diào)控PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制自噬小體形成以避免心肌受損、降低梗死面積[18]。川芎中的阿魏酸成分可通過上調(diào)考拉桿菌屬豐度,增加SCFAs含量以降血糖,有效降低F/B比值及提高AHR mRNA表達(dá)量,最終降低脂質(zhì)沉積[19]。茯苓多糖通過抑制TLR4/NF-κB通路下調(diào)炎癥細(xì)胞和血脂水平,減少動脈斑塊的形成[20]。其次,茯苓中的水不溶性多糖可增加益生菌相對豐度,重塑腸菌結(jié)構(gòu),優(yōu)化腸道屏障,抑制炎癥反應(yīng)[21]。這表明茯苓可調(diào)控腸菌生態(tài)結(jié)構(gòu)抗炎、抗AS防治CHD。
3.2 中藥復(fù)方 定心方Ⅳ號方是治療CHD的現(xiàn)代經(jīng)驗用方。研究證實,該方可以減輕氧化應(yīng)激,同時激活肝X受體α/固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(LXR-α/SREBP1)信號通路促進(jìn)脂質(zhì)代謝以抑制膽固醇過度沉積,防止斑塊進(jìn)展。在加大劑量后可改善腸菌豐度,降低擬桿菌門與厚壁菌門的比值(firmicutes/bacteroidetes,F(xiàn)/B),這也是CHD危險因素肥胖病腸道失衡的標(biāo)志[22]。程艷等[23]探討黃芩湯治療CHD病人腸菌結(jié)構(gòu)及臨床療效。將150例CHD病人均分為黃芩湯聯(lián)合常規(guī)治療組和常規(guī)治療對照組,比較兩組治療效果和腸道微生物結(jié)構(gòu)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn),黃芩湯組的總有效率顯著高于對照組,明顯改善臨床療效;黃芩湯組治療后有效提高F/B。這表明黃芩湯可以通過調(diào)控CHD病人的腸道微生物的組成分布,增加有益菌的多樣性,改善CHD病人的臨床癥狀。研究顯示,腸道失衡可以使NF-κB活化誘導(dǎo)IL-6炎癥因子表達(dá)上調(diào),而柴胡疏肝散可改變腸菌結(jié)構(gòu),增加乳酸桿菌和普雷沃氏菌的豐度,降低炎性表達(dá)。通過調(diào)控菌群抑制炎癥,同時激活腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)-酪氨酸激酶受體 B(TrkB)通路,調(diào)節(jié)血脂水平以減少動脈粥樣硬化斑塊面積,降低CHD誘發(fā)風(fēng)險[24-25]。研究表明,當(dāng)歸芍藥散顯著降低17-β羥類固醇脫氫酶13、促進(jìn)BAs排泄以調(diào)脂,下調(diào)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平、增加腸菌中阿克曼氏菌進(jìn)行抗炎,同時下調(diào)了腸道中厚壁菌門豐度[26]。該方通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-g),修復(fù)腸道屏障,增加GM的豐度和差異性,增加F/B,以此促進(jìn)脂質(zhì)代謝[27]。這表明該方可通過調(diào)控菌群環(huán)境有效降低炎癥和血脂水平達(dá)到防治CHD的目的。Xu等[28]選取24只糖尿病大鼠,均分為二甲雙胍組、葛根芩連湯組、小檗堿組及空白對照組,經(jīng)過12周治療后,觀察其炎癥指標(biāo)及腸菌結(jié)構(gòu)改變情況。結(jié)論 顯示,葛根芩連湯及其關(guān)鍵成分小檗堿可增加腸道內(nèi)棲糞桿菌屬和羅氏菌屬的含量,下調(diào)多種促炎因子水平,以此減輕腸道炎癥及降低血糖。養(yǎng)心通脈方是名老中醫(yī)袁肇凱教授所創(chuàng),其由人參、丹參、澤瀉、桂枝、枳實 5 味藥物組成。周曼麗等[29]將24只大鼠均分為正常組、CHD模型組及養(yǎng)心通脈方干預(yù)組,觀察其治療前后心肌代謝水平。結(jié)果顯示,養(yǎng)心通脈方可通過促進(jìn)磷脂、氨基酸、糖脂代謝,抑制炎癥及抗血小板聚集等多種方式,明顯改善血流動力學(xué)、降低血糖、血脂、抗AS形成等,防治心絞痛。王詩等[30]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),養(yǎng)心通脈方顯著減少動脈斑塊面積,減少腸道菌群中變形菌門豐度,調(diào)控厚壁菌門含量,使F/B趨于正常菌群。
4.1 針灸治療 電針可抑制炎癥水平,通過調(diào)節(jié)腸道生態(tài)改善腸道屏障,從而減少心肌缺血后脂多糖的產(chǎn)生和循環(huán),保護(hù)了心臟[31]。電針干預(yù)治療AS家兔的研究表明,電針通過操縱腸菌微生物結(jié)構(gòu)抑制或刺激代謝產(chǎn)物的信號通路,下調(diào)血脂水平及影響心臟相關(guān)酶的活性,減少動脈管壁脂質(zhì)沉積,達(dá)到抑制AS的作用[32]。進(jìn)一步臨床研究得出結(jié)論,電針顯著改善了高血壓病人腸菌結(jié)構(gòu),上調(diào)F/B、下調(diào)志賀菌和埃希菌豐度,以抑制脂多糖等細(xì)菌代謝物的產(chǎn)生,同時增加了Blautia益生菌的含量,Blautia益生菌可降低血壓[33]??傊?,針灸可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)以抑制炎癥反應(yīng)、抗AS以及控制CHD高危因素,最終達(dá)到防治CHD的目的。
4.2 推拿治療 腹部按摩促進(jìn)肌肉組織對葡萄糖的利用,從而降低血糖水平。同時,按摩通過促進(jìn)腸菌中SCFAs的生成加速糖脂代謝[34]。劉鵬、韓永[35]通過“下腹部推拿法”加速小腸新陳代謝,排除瘀阻以促進(jìn)血液循環(huán),明顯緩解了CHD病人的臨床癥狀。此外,通過揉按下腹部,刺激腹主動脈和腹腔神經(jīng)叢,以此激發(fā)機體正常的反饋調(diào)節(jié)機制可改善心肌供血。任美玲[36]發(fā)現(xiàn),振腹推拿治療不僅可以下調(diào)糖尿病病患的血脂水平、促進(jìn)糖脂代謝,而且可以徹底改變慢性糖尿病病患消化道菌群的構(gòu)成,減少致病細(xì)菌和有益菌的比例。推拿主要發(fā)揮疏通經(jīng)絡(luò)、濡脈柔筋的作用,推動人體全身氣血的循環(huán)。通過推拿調(diào)控腸道菌群,控制血糖、血脂,降低CHD發(fā)生的風(fēng)險,為CHD的防治提供了新思路。
近年來,CHD的防治越發(fā)受到關(guān)注。研究表明,GM生態(tài)失衡及其代謝產(chǎn)物與心血管疾病相關(guān),細(xì)菌微生物參與代謝的途徑將成為治療心血管疾病的新靶點。不良生活作息、濫用抗生素等均可導(dǎo)致腸道生態(tài)環(huán)境的失調(diào)。目前,通過口服中藥、調(diào)整飲食以逆轉(zhuǎn)腸菌環(huán)境防治CHD的方式已被證實有效,但多為動物實驗研究報道,臨床試驗因偏倚因素過多,樣本量過小導(dǎo)致影響部分研究結(jié)果,缺乏大規(guī)模的臨床研究數(shù)據(jù)支持其普遍適用性。此外,中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸菌阻斷甚至逆轉(zhuǎn)CHD的進(jìn)展的相關(guān)研究缺乏對具體作用機制的深入探索。因此,大樣本量的臨床研究待進(jìn)一步開展?;谥兴幍某煞职邢蚨鄻有耘cGM結(jié)構(gòu)的復(fù)雜多樣性,探討其相互作用及是否有特定中藥靶向干預(yù)腸菌生物介導(dǎo)CHD的發(fā)病,并確定中藥改善CHD的最佳劑量,嘗試通過中藥精準(zhǔn)調(diào)控特定腸道微生物治療CHD,為中醫(yī)藥進(jìn)一步應(yīng)用于CHD的防治提供新的思路。另外,在調(diào)節(jié)腸道菌群的選用方藥時要辨證論治,以期針對CHD病人制定出個體化的疾病干預(yù)方案,最終有效延緩CHD的發(fā)展進(jìn)程,降低社會及個體家庭經(jīng)濟(jì)支出,提高生活質(zhì)量。