李新伊,朱柏?fù)P,張昱

(1.丹東市第一醫(yī)院,丹東 118000;2.山東第一醫(yī)科大學(xué),濟(jì)南 250117;3.青島市市立醫(yī)院,青島 266000)

DR 的特征性改變是高糖狀態(tài)時(shí)引起視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cells,RGCs)的結(jié)構(gòu)和功能破壞,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活躍增生,視網(wǎng)膜中正常的神經(jīng)血管穩(wěn)態(tài)失衡[1]。Hb Alc作為體內(nèi)血糖水平的主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一,與葡萄糖水平呈正相關(guān),受其他因素影響較小。Hb Alc升高可激活體內(nèi)多種代謝通路,引起神經(jīng)退行性改變及微血管病變的發(fā)生。因此,監(jiān)測(cè)Hb Alc對(duì)DR 病變的診斷及病情嚴(yán)重程度評(píng)估有著重要的意義。

1 糖尿病視網(wǎng)膜病變的視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性改變

視網(wǎng)膜神經(jīng)血管單元通過(guò)血流調(diào)節(jié)和維持血-視網(wǎng)膜屏障的完整性動(dòng)態(tài)影響視網(wǎng)膜循環(huán)和神經(jīng)系統(tǒng)[2]。根據(jù)不同類(lèi)型細(xì)胞的代謝需求自動(dòng)調(diào)節(jié),以確保氧氣和營(yíng)養(yǎng)的輸送與神經(jīng)視網(wǎng)膜限定區(qū)域的活動(dòng)相匹配。在DR 中,這種微妙的平衡供氧中斷引起神經(jīng)血管耦合發(fā)生異常[3]。在DR 臨床征象出現(xiàn)之前,存在明顯視網(wǎng)膜神經(jīng)損傷。

1.1 視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞

缺血、缺氧導(dǎo)致RGCs軸漿運(yùn)輸阻滯,引起神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏[4]。高糖水平造成糖酵解途徑過(guò)飽和,葡萄糖經(jīng)由多元醇通路代謝為山梨醇、果糖、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)在細(xì)胞內(nèi)積聚[5]。過(guò)量的NADH 通過(guò)線(xiàn)粒體電子傳遞鏈等途徑產(chǎn)生活性氧自由基而引起氧化應(yīng)激反應(yīng),加速RGCs損傷[6]。蛋白質(zhì)經(jīng)非酶糖基化產(chǎn)生大量晚期糖基化終末產(chǎn)物[7],觸發(fā)多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,促進(jìn)炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生和自由基釋放,介導(dǎo)細(xì)胞凋亡、膠質(zhì)反應(yīng)、血管炎癥及新生血管生成等[8]。

1.2 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞:包括Müller細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。

1.2.1 Müller細(xì)胞

DR 中Müller細(xì)胞內(nèi)的谷氨酰胺合成酶活性下降,谷氨酸緩慢氧化引起神經(jīng)元興奮性毒性作用[9]。活化的Müller細(xì)胞會(huì)釋放多種炎性細(xì)胞因子,改變神經(jīng)元足突終板結(jié)構(gòu)從而加重細(xì)胞損傷和凋亡,分泌大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)破壞血-視網(wǎng)膜屏障[10]。病變?cè)缙诨罨腗üller細(xì)胞向閉塞的毛細(xì)血管內(nèi)生長(zhǎng),晚期增殖遷移形成新生血管膜,Müller細(xì)胞的過(guò)度膠質(zhì)化會(huì)形成膠質(zhì)瘢痕,抑制神經(jīng)元的存活和再生,使視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)折疊或收縮[11]。

1.2.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞

持續(xù)高糖狀態(tài)可刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度表達(dá),膠質(zhì)細(xì)胞肥大和神經(jīng)元纖維酸性蛋白迅速上調(diào)直接參與視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的重塑[12]。膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生與VEGF 含量和先天性免疫相關(guān)通路的表達(dá)增加有關(guān),誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá),使視網(wǎng)膜微血管滲漏加劇[13]。

1.2.3 小膠質(zhì)細(xì)胞

高糖時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞被激活遷移到外層視網(wǎng)膜,產(chǎn)生谷氨酸、免疫細(xì)胞激活劑、炎性細(xì)胞因子和趨化因子,使血管通透性增大[14]。高糖使分泌神經(jīng)毒性因子的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量顯著增加,而分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量逐漸減少,致使體內(nèi)神經(jīng)毒性因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子失衡,從而加劇視網(wǎng)膜細(xì)胞的死亡[15]。

2 糖化血紅蛋白與糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性改變的相關(guān)性

2.1 糖化血紅蛋白

Hb A1c反映了受檢者體內(nèi)1-2 個(gè)月的平均血糖水平。Hb Alc的高表達(dá)使體內(nèi)多條代謝途徑激活,包括蛋白激酶C 被活化,氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇,誘發(fā)氧化/抗氧化失衡,活性氧及自由基產(chǎn)生過(guò)多[16]。Hb Alc升高誘導(dǎo)凝血酶發(fā)生糖基化反應(yīng),促使微血管壁損傷、血細(xì)胞凝聚,使其血管內(nèi)皮細(xì)胞功能減弱[17],炎癥性細(xì)胞因子影響機(jī)體組織葡萄糖的利用,導(dǎo)致Hb Alc升高,加重視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性改變及微血管病變[18]。

2.2 糖化血紅蛋白與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性

Hb A1c每降低1%,可將發(fā)生全身和眼部并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)降低40%[19]。近年來(lái),越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始關(guān)注Hb Alc 與DR 的關(guān)系,過(guò)去的學(xué)者認(rèn)為,Hb Alc與黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管密度及黃斑無(wú)血管區(qū)形態(tài)之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)[20]。Horváth H 等人[21]的研究表明,糖尿病患者脈絡(luò)膜較對(duì)照組明顯變薄,年齡和高血壓與脈絡(luò)膜變薄顯著相關(guān),而與Hb Alc水平的相關(guān)性不明顯。但是,朱秋健等人[22]的研究發(fā)現(xiàn),Hb Alc與黃斑區(qū)血流灌注等相關(guān)指標(biāo)存在相關(guān)性,說(shuō)明隨著Hb Alc升高,會(huì)導(dǎo)致糖尿病患者視網(wǎng)膜黃斑區(qū)血液灌注量下降和黃斑無(wú)血管區(qū)形態(tài)的改變。CARPINETO 等人[23]的研究證實(shí)在糖尿病早期,患者出現(xiàn)微血管病變前已發(fā)生神經(jīng)退行性改變,視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)叢狀層(IPL)及RNFL 厚度均變薄。視網(wǎng)膜黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體(m GCC)分為RNFL、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層(GCL)、IPL 3層結(jié)構(gòu),測(cè)量糖尿病患者的m GCC 厚度能夠間接反映RGCs的受損情況。Zhu Tiepei等人[24]評(píng)估了沒(méi)有DR 臨床證據(jù)的2型糖尿病患者視網(wǎng)膜厚度和視功能的變化,發(fā)現(xiàn)糖尿病患者黃斑上緣GCC厚度顯著降低,視盤(pán)周?chē)鶵NFL厚度無(wú)明顯變化。這些結(jié)果表明,沒(méi)有視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者中,GCC的減少比視盤(pán)周?chē)鶵NFL 變薄要早得多。van Dijk等人[25]于2010年的研究表明,糖尿病患者的黃斑中央周?chē)鷧^(qū)域的GCL厚度與黃斑周?chē)鷧^(qū)域的RNFL 厚度之間存在顯著相關(guān)性。van Dijk等人[26]于2012年對(duì)無(wú)或輕度DR 的2型糖尿病患者進(jìn)行了另一項(xiàng)研究的結(jié)果顯示,和對(duì)照組相比,黃斑中央周?chē)鷧^(qū)域的RNFL、GCL和IPL 變薄,Hb Alc水平與GCL 厚度之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著相關(guān)性。Hegazy A I的研究[27]評(píng)估了一組無(wú)DR 的糖尿病患者的視網(wǎng)膜m GCC的整體丟失體積(GLV%)和局部丟失體積(FLV%)及實(shí)際厚度的損耗,研究發(fā)現(xiàn)糖尿病組中心凹厚度與平均、上、下m GCC 呈正相關(guān),與GLV%和FLV%呈負(fù)相關(guān)。作為視網(wǎng)膜神經(jīng)結(jié)構(gòu)損傷的早期敏感指標(biāo),糖尿病組FLV%明顯高于正常組,并與Hb Alc水平呈負(fù)相關(guān)。表明在血管病變出現(xiàn)之前,糖尿病導(dǎo)致黃斑區(qū)RGCs明顯的局灶性丟失,且與血糖水平高度相關(guān)。張敏等人[28]的研究對(duì)比了早期DR 患者與正常人的視盤(pán)周?chē)鶵NFL厚度,發(fā)現(xiàn)早期DR 患者上方、下方、鼻側(cè)三個(gè)象限的厚度均低于正常對(duì)照組,均與體內(nèi)Hb Alc的水平存在相關(guān)性,即Hb A1c含量越高,視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度越薄。Fahmy R 等人[29]的研究發(fā)現(xiàn),與健康對(duì)照組相比,糖尿病患者上方的視盤(pán)周?chē)鶵NFL 厚度與血糖控制有關(guān),這與上述研究結(jié)果基本一致,研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)高Hb A1c 組比正常Hb A1c 組患者RNFL 厚度減少的更加明顯。熊飛等人[30]的研究在也分析了不同水平Hb Alc組視網(wǎng)膜各象限RNFL厚度,發(fā)現(xiàn)高Hb A1c組各象限RNFL 厚度高于正常Hb A1c組,說(shuō)明血糖控制不佳,Hb A1c高時(shí)可能引起視盤(pán)周?chē)暰W(wǎng)膜RNFL 增厚,并以視盤(pán)上方象限尤為顯著。這一結(jié)果與RANIA 等人的研究結(jié)果存在差異,考慮此研究中可能包含了更多肉眼無(wú)法觀察到的RNFL增厚水腫的病例。Shin JY[31]的研究同樣表明RNFL 的損傷與Hb A1c相關(guān),證實(shí)高糖狀態(tài)啟動(dòng)了氧化應(yīng)激、神經(jīng)細(xì)胞軸漿運(yùn)輸障礙等機(jī)制,致使視網(wǎng)膜神經(jīng)結(jié)構(gòu)受損。

Hb Alc早已被美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)等組織作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn),以Hb Alc與視網(wǎng)膜病變的關(guān)系來(lái)確定獨(dú)立的切點(diǎn)協(xié)助臨床診治,越來(lái)越多的研究也聚焦于此,但不同Hb Alc水平下視網(wǎng)膜各層結(jié)構(gòu)的變化還需要在此后的臨床研究中進(jìn)一步的討論和探索。

綜上所述,Hb A1c作為篩查糖尿病高危人群的預(yù)測(cè)性生化指標(biāo)越來(lái)越受到人們的關(guān)注,但目前的研究對(duì)于Hb A1c對(duì)視網(wǎng)膜各象限神經(jīng)纖維厚度變化的結(jié)果存在不一致的結(jié)論,需要更精確的分組、大樣本的數(shù)據(jù)研究來(lái)證實(shí)。