王煜寧,張?zhí)鹛?王曉申,史曉航,孫維洋,于成龍,邢 健

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院;2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院磁共振科,黑龍江 牡丹江 157011)

根據(jù)全球腫瘤流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(GLOBOCAN)的最新數(shù)據(jù),膀胱癌(bladder cancer,BC)占全球癌癥診斷的3%。90%BC診斷集中在55歲及以上人群中,BC在男性中發(fā)病率是女性四倍[1]。BC的早期診斷一般采用膀胱鏡檢查,但是膀胱鏡檢查不能準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)原位癌(crinoma in situ,CIS),并且是有創(chuàng)檢查。計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed Tomography,CT)有CT和CT尿路造影(CTU)兩種模式用于BC的診斷和分期,然而它們不能區(qū)分T1和T2期BC[2]。由于BC的分期及分級(jí)等因素影響B(tài)C患者的臨床治療方式及預(yù)后,所以選擇合適的檢查手段對(duì)BC患者的診斷與治療十分重要。

1 磁共振在膀胱癌中的應(yīng)用

超聲、CT和MRI等影像學(xué)檢查是BC診斷和分期的一部分。MRI由于其良好的軟組織分辨能力已被證明在診斷BC方面優(yōu)于其他成像方式,尤其是在淺表和多發(fā)性腫瘤的診斷和腫瘤分期方面[3]。目前,MRI在BC分期中的應(yīng)用引起越來越多的關(guān)注,膀胱影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Vesical Imaging Reporting and Data System,VI-RADS)評(píng)分于2018年開發(fā),以規(guī)范膀胱癌MRI的成像和報(bào)告。VI-RADS評(píng)分是一種用于預(yù)測(cè)腫瘤侵襲性和治療反應(yīng)的新診斷模式,許多研究報(bào)告它作為BC局部分期和鑒別非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non-muscle- invasive bladder cancer,NMIBC)和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer,MIBC)的可靠性,并發(fā)現(xiàn)評(píng)分系統(tǒng)適合診斷工作和膀胱惡性腫瘤的管理[4]。此外,引入功能序列的多參數(shù)成像(如DWI和DCE-MRI)進(jìn)一步提高了BC分期的MRI表現(xiàn)[5-7]。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(DCE-MRI)利用快速靜脈注射釓前、中、后獲得的序列,提供與膀胱惡性腫瘤相關(guān)的形態(tài)學(xué)改變和生理改變的有價(jià)值數(shù)據(jù)[8]。MRI還能顯示膀胱周圍脂肪組織的延伸、區(qū)域淋巴結(jié)受累以及盆腔轉(zhuǎn)移的存在。同時(shí)Hunt A[9]等在2020年發(fā)現(xiàn)可以使用1.5T MR-LINAC進(jìn)行全膀胱磁共振圖像引導(dǎo)放射治療,表明MRI在輔助膀胱癌治療方面也有一定價(jià)值。

雖然常規(guī)磁共振成像在膀胱癌領(lǐng)域應(yīng)用已十分廣泛,但其主要停留在觀察病灶形態(tài)等宏觀層面,無法提供圖像中肉眼無法識(shí)別的深層定量特征,而影像組學(xué)的出現(xiàn)則剛好彌補(bǔ)了這一不足。

2 影像組學(xué)概述

組學(xué)數(shù)據(jù)和生物醫(yī)學(xué)圖像的發(fā)展極大地推動(dòng)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在診斷、治療和預(yù)后方面的進(jìn)展。組學(xué)和成像數(shù)據(jù)的融合,即組學(xué)-影像學(xué)融合,為理解復(fù)雜疾病提供了一種新的策略。近年來,影像組學(xué)作為一項(xiàng)新領(lǐng)域得到迅速發(fā)展,該概念最初由Lambin等[10]在2012年提出,這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用大量自動(dòng)化數(shù)據(jù)特征化算法,將感興趣區(qū)域(region of interest,ROI)的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率、可挖掘的特征空間數(shù)據(jù),最終轉(zhuǎn)化為定量數(shù)據(jù),用于描述ROI特征。其核心理論基礎(chǔ)就是通過提取包含有病灶的影像數(shù)據(jù)信息,以無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)及高效的方式為眾多疾病的診斷和個(gè)體化治療提供幫助。

運(yùn)用影像組學(xué)開展臨床研究主要分為以下4個(gè)步驟:(1)采集影像圖像,即收集所研究疾病原始影像數(shù)據(jù);(2)分割ROI,即采用自動(dòng)或手動(dòng)方式對(duì)所研究區(qū)域進(jìn)行分割;(3)提取特征數(shù)據(jù),包括形態(tài)特征、一階統(tǒng)計(jì)量特征、紋理特征、小波變換等,去除所提取出的冗余特征進(jìn)行降維;(4)建立模型,運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)降維后的特征進(jìn)行建模。目前影像組學(xué)已在乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌等許多腫瘤的診斷、鑒別、治療及預(yù)后評(píng)估等方面得到大量應(yīng)用。

3 基于磁共振影像組學(xué)在膀胱癌中的應(yīng)用

3.1 鑒別NMIBC和MIBCXu等[11]研究DWI影像組學(xué)特征在區(qū)分MIBC和NMIBC方面的價(jià)值,回顧性研究包括218名病理確診的膀胱癌患者,患者在通過經(jīng)尿道切除術(shù)(TUR)進(jìn)行活檢前接受DWI,研究發(fā)現(xiàn)將DWI放射組學(xué)特征與TUR相結(jié)合,可以提高鑒別BC中肌肉浸潤(rùn)存在的敏感性和準(zhǔn)確性,以供臨床實(shí)踐。另外Xu等[12]收集106例BC患者的影像數(shù)據(jù),包括T2WI、DWI及ADC圖像數(shù)據(jù),對(duì)所有患者腫瘤區(qū)域進(jìn)行勾勒,從ROI中提取放射組學(xué)特征并將其分為五組,選擇36個(gè)特征所構(gòu)建的Radscore模型,在訓(xùn)練集(準(zhǔn)確率為84.7%,AUC為0.880)和測(cè)試集(準(zhǔn)確率為80.9%,AUC為0.813)中表現(xiàn)出對(duì)BC肌層浸潤(rùn)性狀態(tài)良好的預(yù)測(cè)效能,表明基于術(shù)前多模態(tài)MRI影像組學(xué)的膀胱癌肌層浸潤(rùn)性預(yù)測(cè)研究,對(duì)臨床醫(yī)生制定治療策略具有重要參考價(jià)值。Wang等[13]在高b值DWI圖像上從BC中提取影像組學(xué)特征,通過整合影像組學(xué)特征和VI-RADS建立了臨床-影像組學(xué)模型,使用受試者工作特征曲線分析評(píng)估性能。最后發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)的VI-RADS相比,整合影像組學(xué)和VI-RADS的臨床影像組學(xué)模型進(jìn)一步提高了性能,這對(duì)診斷經(jīng)驗(yàn)較少的醫(yī)師很有幫助。Zheng等[14]回顧性研究185名病理確診的BC患者,旨在基于多參數(shù)MRI(mpMRI)影像組學(xué)特征和VI-RADS評(píng)分構(gòu)建列線圖,用于MIBC與NMIBC術(shù)前鑒別,從位于軸向T2WI上的最大病變和動(dòng)態(tài)對(duì)比度增強(qiáng)圖像中定量提取總共2 436個(gè)放射組學(xué)特征,進(jìn)行特征篩選后使用三個(gè)分類器建立放射組學(xué)模型,包括訓(xùn)練集中的最小絕對(duì)收縮和選擇運(yùn)算符(LASSO),支持向量機(jī)(SVM)和隨機(jī)森林(RF),使用單變量和多變量邏輯回歸來開發(fā)基于最佳放射組學(xué)特征和臨床特征的列線圖,在驗(yàn)證集中評(píng)估和驗(yàn)證放射組學(xué)特征和列線圖的性能。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與RF和SVM分類器相比,LASSO分類器在訓(xùn)練(準(zhǔn)確率:90.7%,AUC:0.934)和驗(yàn)證集(準(zhǔn)確度:87.5%,AUC:0.906)中具有最佳的肌層侵潤(rùn)狀態(tài)鑒別能力,結(jié)合放射組學(xué)特征和VI-RADS評(píng)分,列線圖在訓(xùn)練集(準(zhǔn)確度:93.0%,AUC:0.970)和驗(yàn)證集(準(zhǔn)確度:89.3%,AUC:0.943)中表現(xiàn)出更好的辨別和校準(zhǔn),表明將影像組學(xué)特征與VI-RADS評(píng)分相結(jié)合的列線圖可以進(jìn)一步提高鑒別能力并改善臨床決策。

3.2 預(yù)測(cè)MIBC患者對(duì)新輔助化療的反應(yīng)對(duì)于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌,建議在根治性膀胱切除術(shù)之前進(jìn)行新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)。盡管有5～10%的生存獲益,但一些患者對(duì)NAC沒有反應(yīng),如果對(duì)這部分患者術(shù)前進(jìn)行NAC,會(huì)導(dǎo)致延誤最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)等不良后果,識(shí)別對(duì)NAC無反應(yīng)者可以避免副作用和手術(shù)延誤[15]。Yoshida S等[16]在2012年發(fā)現(xiàn)ADC值是唯一顯著且獨(dú)立的放化療(CRT)敏感性預(yù)測(cè)因子,ADC值較低的MIBC患者可能對(duì)誘導(dǎo)CRT有良好反應(yīng),由于尿液高T2信號(hào)、腫瘤壞死出血等因素可能導(dǎo)致膀胱腫瘤DWI信號(hào)被高估,因此需與其他序列結(jié)合可提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性[17]。Zhang等[18]開發(fā)和評(píng)估基于MRI成像的放射組學(xué)列線圖性能,用于預(yù)測(cè)MIBC患者對(duì)NAC反應(yīng)。該研究共納入70例臨床T2-4aN0M0 MIBC患者,根據(jù)術(shù)后病理T分期,36例(51%)患者被歸類為良好應(yīng)答者(GR),34例(49%)患者被歸類為非良好應(yīng)答者(非GR)。此外,建立3個(gè)單模態(tài)放射組學(xué)模型和4個(gè)組合放射組學(xué)模型,在所有放射組學(xué)模型中,基于T2WI、DWI和ADC的組合放射組學(xué)模型在受試者工作特性曲線(ROC)下產(chǎn)生最大面積(0.967,95%CI:0.930～0.995)。為確定該模型在預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)NAC的反應(yīng)方面的性能是否可以進(jìn)一步提高,開發(fā)放射組學(xué)特征和獨(dú)立的臨床危險(xiǎn)因素結(jié)合的放射組學(xué)列線圖,臨床T分期結(jié)合3個(gè)單模態(tài)放射組學(xué)模型的放射組學(xué)列線圖,其AUC(0.973,95%CI:0.934～0.998)高于其他聯(lián)合放射組學(xué)模型,表明所提出的基于MRI放射組學(xué)列線圖有可能被用作定量預(yù)測(cè)MIBC患者腫瘤對(duì)NAC反應(yīng)的非侵入性工具。

3.3 在病理分級(jí)與基因表達(dá)中的應(yīng)用BC分型中絕大多數(shù)是尿路上皮癌,低級(jí)別尿路上皮癌(low grade urothelial carcinoma,LGUC)與高級(jí)別尿路上皮癌(high grade urothelial carcinoma,HGUC)治療方式及預(yù)后有很大不同。Zhang等[19]發(fā)現(xiàn)DWI和ADC圖紋理特征可以反映高、低級(jí)別BC的差異,尤其是ADC圖的灰度共生矩陣(GLCM)特征,利用這些影像組學(xué)特征與SVM分類器相結(jié)合,可以更準(zhǔn)確進(jìn)行術(shù)前基于圖像的BC分級(jí)。該研究的局限性之一是未評(píng)估驗(yàn)證隊(duì)列,僅分析了DWI和ADC圖。Zhang等[20]發(fā)現(xiàn)基于MRI影像組學(xué)特征的預(yù)測(cè)模型對(duì)鑒別LGUC與HGUC具有較大的應(yīng)用價(jià)值,其中T2WI+DWI+ADC聯(lián)合預(yù)測(cè)模型較單序列預(yù)測(cè)模型顯示出更高的預(yù)測(cè)效能,其在訓(xùn)練組鑒別LGUC與HGUC的敏感度、特異度、AUC分別為100%、80.0%、0.912。Wang等[21]也得到了類似的研究結(jié)果,他們回顧性研究納入了70例BC患者(31例高級(jí)別BC和39例低級(jí)別BC),分別從腫瘤的T2WI、DWI和ADC圖中提取三組放射組學(xué)特征,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)兩種多模態(tài)模型均獲得較高的AUC優(yōu)于單模態(tài)模型,表明基于MRI的多參數(shù)影像組學(xué)方法可以作為BC腫瘤術(shù)前分級(jí)的無創(chuàng)成像工具。

Ki-67是一種存在于細(xì)胞周期不同階段的核蛋白,其通過免疫組化方式廣泛用于評(píng)估各種癌癥中細(xì)胞增殖活性。Ki-67表達(dá)可能與膀胱癌多發(fā)性、高分級(jí)和晚期進(jìn)展有關(guān)[22]。Zheng等[23]回顧性收集179例Ki67表達(dá)和術(shù)前MRI的BC患者,分別從T2WI和DCE圖像中提取1 218個(gè)放射組學(xué)特征,基于九個(gè)特征的SMOTE-LASSO模型在SMOTE訓(xùn)練(AUC,0.859;準(zhǔn)確度,80.3%)和驗(yàn)證集(AUC,0.819;準(zhǔn)確度,81.5%)中實(shí)現(xiàn)最佳預(yù)測(cè)性能,表明SMOTE-LASSO模型可以術(shù)前預(yù)測(cè)BC中的Ki67表達(dá)狀態(tài),具有良好校準(zhǔn)性能和臨床實(shí)用性,從而可能有助于臨床決策。

3.4 術(shù)前預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)膀胱癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)術(shù)前預(yù)測(cè)對(duì)于BC患者的個(gè)體化臨床管理至關(guān)重要。Du等[24]基于多參數(shù)磁共振成像影像組學(xué)特征,構(gòu)建BC復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型,顯示從DWI與ADC中提取的特征對(duì)比T2WI具有更好的復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)效能,構(gòu)建出的SVM復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型具有很高預(yù)測(cè)性能,在評(píng)估患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中具有巨大潛能。Xu等[25]開發(fā)和驗(yàn)證基于放射組學(xué)和臨床預(yù)測(cè)因子的列線圖,用于術(shù)后前2年(TFTY)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)性化預(yù)測(cè),實(shí)驗(yàn)收集71例BC患者(34例復(fù)發(fā))的術(shù)前MRI數(shù)據(jù)集,分為訓(xùn)練(n=50)和驗(yàn)證隊(duì)列(n=21)。從中提取放射組學(xué)特征T2WI、DWI、ADC和DCE圖像,采用基于SVM的遞歸特征消除方法和邏輯回歸模型構(gòu)建Rad_Score模型,結(jié)合患者的年齡、性別、分級(jí)和肌層侵襲狀態(tài)、腫瘤大小和數(shù)量、手術(shù)等重要臨床因素,開發(fā)放射組學(xué)臨床列線圖,并在訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列中評(píng)估其表現(xiàn),通過決策曲線分析是否有助于臨床工作。在1 872個(gè)特征中,選擇受試者工作特性曲線下面積(AUC)最高的32個(gè)特征進(jìn)行Rad_Score計(jì)算。由兩個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子肌肉侵潤(rùn)狀態(tài)和Rad_Score開發(fā)的列線圖在訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列的準(zhǔn)確率分別為88%和80.95%,AUC分別為0.915和0.838,表現(xiàn)出良好的診斷效能。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)閾值大于0.3時(shí),決策曲線顯示,與單獨(dú)使用影像組學(xué)或臨床模型相比,使用影像組學(xué)-臨床列線圖可明顯提高預(yù)測(cè)效能。結(jié)果初步表明,從mpMRI中提取的術(shù)前放射組特征,以及與重要的臨床危險(xiǎn)因素相結(jié)合,在術(shù)前預(yù)測(cè)TFTY BC復(fù)發(fā)方面具有潛力。

4 現(xiàn)存的局限性與展望

新興的影像組學(xué)技術(shù)已廣泛應(yīng)用于BC研究中,在BC精準(zhǔn)診斷和個(gè)體化診療中也已顯現(xiàn)出一定應(yīng)用價(jià)值。但目前影像組學(xué)在BC研究中還存在一些問題:(1)大量研究都在單一機(jī)構(gòu)進(jìn)行,樣本量較少,難以令人信服。(2)由于大多數(shù)涉及放射性組學(xué)應(yīng)用的論文沒有共享代碼,目前還無法準(zhǔn)確評(píng)估結(jié)果的有效性。因此,未來另一個(gè)改進(jìn)方向是基于公開的完整代碼和成像數(shù)據(jù)集實(shí)現(xiàn)預(yù)測(cè)結(jié)果的有效性,以更科學(xué)的方式優(yōu)化模型性能。(3)目前,針對(duì)膀胱癌的自動(dòng)分割存在很多不足,感興趣區(qū)勾畫主要通過手動(dòng)分割,但手動(dòng)分割效率低下且研究者主觀存在差異。

雖然影像組學(xué)目前存在局限性,但它豐富了探索腫瘤生物學(xué)行為的研究方法,影像組學(xué)指標(biāo)很難受到采集或重建方法缺陷的影響,隨著不斷探索和總結(jié),其臨床實(shí)用性和價(jià)值將會(huì)不斷提高,實(shí)現(xiàn)從臨床研究向臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)化,從而減輕醫(yī)生的工作壓力,提高膀胱癌患者的診治效率。