丁洋 竇曉光

摘要： 慢性乙型肝炎 （CHB） 特殊人群要充分衡量肝硬化和肝癌家族史、 年齡、 疾病分期和抗病毒療效等因素。CHB特殊人群選擇合適抗病毒治療時機并及時調(diào)整抗病毒策略， 對于延緩疾病進展和降低肝硬化及肝細(xì)胞癌的發(fā)生起到重要的作用。本文將針對年齡≤30歲且ALT水平正常慢性HBV感染者、 年齡>30歲且ALT水平正常慢性HBV感染孕婦、 慢性HBV感染者兒童和HBeAg陽性低病毒血癥經(jīng)治CHB患者等特殊人群的抗病毒治療時機和治療策略進行闡述， 幫助臨床醫(yī)生對CHB特殊人群選擇更好的抗病毒治療時機和優(yōu)化治療策略。

關(guān)鍵詞： 乙型肝炎， 慢性； 治療學(xué)； 特殊人群

基金項目： 遼寧省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)研究計劃項目 （2022JH2101500009）

Focus on the timing and strategies of antiviral therapy for special populations with chronic hepatitis B

DING Yang， DOU Xiaoguang. （Department of Infectious Diseases， Shengjing Hospital of China Medical University，

Shenyang 110022， China）

Corresponding author： DOU Xiaoguang， guang40@163.com （ORCID： 0000-0003-1856-7331）

Abstract： Several factors need to be considered for special populations with chronic hepatitis B （CHB）， such as the family history of liver cirrhosis and liver cancer， age， disease stage， and antiviral response. It is necessary to select the appropriate timing of antiviral therapy and timely adjust antiviral strategies for CHB populations， which plays an important role in delaying disease progression and reducing the development of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. This article elaborates on the timing and strategies for antiviral therapy in the special populations such as patients with chronic HBV infection who have an age of ≤30 years and a normal alanine aminotransferase （ALT） level， pregnant women with chronic HBV infection who have an age of >30 years and a normal ALT level， children with chronic HBV infection， and treatment-experienced HBeAg-positive CHB patients with low-level viremia， so as to help clinicians choose a better timing of antiviral therapy and optimize the strategies of antiviral therapy for special CHB populations.

Key words： Hepatitis B， Chronic； Therapeutics； Special PopulationResearch funding： Applied Basic Research Program of Liaoning Science and Technology Department （2022JH2101500009）

《慢性乙型肝炎防治指南 （2022版）》（以下簡稱指南） ［1］ 最大的亮點是擴大了抗病毒治療的人群。按照其推薦意見， 超過95%的慢性HBV感染者都需要接受抗病毒治療。但是在臨床實踐中， 仍然會遇到一些慢性HBV感染人群， 不在指南推薦治療的范圍中。例如， 針對年齡≤30歲且ALT水平正常慢性HBV感染者， 是等待還是立即治療； 年齡>30歲且ALT水平正常慢性HBV感染孕婦在妊娠早期還是妊娠24周開始用藥， 產(chǎn)后是否停藥； 兒童期慢性HBV感染者是立即治療還是肝功能異常后再治療； HBeAg陽性慢性乙型肝炎 （CHB） 經(jīng)過一線抗病毒藥物治療后仍有低病毒血癥（low-level viremia，LLV） 的患者， 是換藥還是聯(lián)合治療等問題， 仍然沒有給出明確推薦意見。CHB特殊人群要充分衡量肝硬化和肝癌家族史、 年齡、 疾病分期和抗病毒療效等因素， 選擇合適的抗病毒治療時機并及時調(diào)整抗病毒策略， 對于延緩疾病進展和降低肝硬化及肝細(xì)胞癌 （HCC） 的發(fā)生具有重要意義。本期將聚焦年齡≤30歲ALT水平正常慢性HBV感染者、 年齡>30歲且ALT水平正常慢性HBV感染孕婦、 兒童CHB和HBeAg陽性經(jīng)治CHB伴LLV等特殊人群抗病毒治療時機及治療策略進行闡述， 幫助臨床醫(yī)生為CHB特殊人群選擇更好的抗病毒治療時機和優(yōu)化治療策略。

1 年齡≤30歲且ALT水平正常慢性HBV感染者

《乙型病毒性肝炎全人群管理專家共識 （2023）》 ［2］ 推薦對于年齡>30歲者， 只要血清HBV DNA陽性， 無論ALT水平高低， 均推薦抗病毒治療?！吨改稀?也將>30歲作為慢性HBV感染者是否啟動抗病毒治療的重要的指標(biāo)之一。然而， 年齡≤30歲且ALT水平正常慢性HBV感染者是否需要立即抗病毒治療仍需探討。這類感染者， 如果HBeAg陽性和高病毒載量， 多處于免疫耐受期。免疫耐受期患者肝臟免疫微環(huán)境穩(wěn)定， 疾病進展可能小， 且治療效果不佳， 對延長生存期未見明顯獲益， 不建議啟動抗病毒治療。ALT是反映肝臟炎癥最敏感的指標(biāo)， 但ALT水平與肝臟炎癥、 纖維化程度的并不完全一致。ALT水平正常者仍可能存在明顯的肝臟炎癥壞死和/或纖維化［3］ ， 尤其HBeAg陽性低病毒載量和HBeAg陰性不確定期者， 抗病毒治療可阻止疾病進展、 降低HBV相關(guān)病死率［4-5］ 。魯鳳民團隊［6］ 研究發(fā)現(xiàn)， >30歲和≤30歲組均有50%左右慢性HBV感染者存在中度及以上肝損傷 （50. 22% vs 47. 54%，P=0. 710）。應(yīng)重視ALT水平正常、 年齡≤30歲的HBeAg陰性慢性HBV感染者擴大CHB抗病毒治療。因此， 年齡≤30歲且ALT水平正常慢性HBV感染者， 應(yīng)結(jié)合HBsAg定量、 HBeAg狀態(tài)和HBV DNA載量等， 明確患者是否處于免疫耐受期還是不確定期。必要時該特殊人群應(yīng)結(jié)合肝組織學(xué)檢查提示肝臟存在明顯炎癥 （G≥2） 或纖維化（F≥2） 決定是否抗病毒治療。

年齡≤30歲且ALT水平正常免疫耐受期慢性HBV感染者治療方案的選擇仍需進一步探索， 立即啟動抗病毒治療可能面臨LLV和耐藥風(fēng)險［7］ ， 需要更多前瞻性研究來證實獲益。年齡≤30歲且ALT水平正常不確定期慢性HBV感染者接受替諾福韋富馬酸二異丙酚 （TDF） 和富馬酸替諾福韋 （TAF） 治療均可獲得較好的療效［8］ ， 接受聚乙二醇干擾素α （PEG-IFN-α） 單藥或者聯(lián)合TDF可達到較高的HBsAg清除率和血清轉(zhuǎn)換率［9］ 。

2 年齡>30歲且ALT水平正常慢性HBV感染孕婦

HBV主要的傳播方式是母嬰傳播 （mother-to-child transmission， MTCT）， 也是造成HBV慢性感染的主要原因。加強慢性HBV感染孕婦的規(guī)范化管理是切斷HBV MTCT的最有效措施［10］ 。我國孕產(chǎn)婦中HBsAg陽性率約為6. 3%［11］ ， 大多數(shù)慢性HBV感染孕婦都處于免疫耐受期， ALT水平正常、 HBeAg陽性和HBV DNA高載量［12］?！吨改稀?推薦對于妊娠期間首次診斷CHB的患者， 其治療適應(yīng)證同普通CHB患者， 可使用TDF抗病毒治療。指南擴大了抗病毒治療人群， 推薦年齡>30歲， 血清HBV DNA陽性者， 無論ALT水平高低均進行抗病毒治療。但對于孕婦， 年齡和ALT不應(yīng)是開始治療的唯一依據(jù)， 應(yīng)根據(jù)孕婦抗病毒治療的目的， 決定不同的治療時機。

年齡>30歲， ALT水平正常的慢性HBV感染孕婦中包括有CHB患者和免疫耐受性慢性HBV攜帶者。慢性HBV攜帶者和CHB患者妊娠期抗病毒治療目的并不相同：（1） 妊娠期CHB患者肝臟炎癥發(fā)作， 抗病毒治療目的是盡快控制HBV激活引起的肝臟炎癥壞死， 減少重癥肝病的發(fā)生； 同時完成足月妊娠， 還可降低新生兒感染HBV的風(fēng)險， 保證母嬰安全。因此若判斷孕婦存在肝炎發(fā)作，則無需考慮年齡， 無需考慮孕周， 立即開始抗病毒治療。（2） 免疫耐受期慢性HBV攜帶孕婦則通常HBV DNA載量高， MTCT風(fēng)險高， 但無肝臟炎癥活動， 抗病毒治療主要目的是降低HBV DNA， 減少HBV MTCT， 因此從妊娠第24～28周開始抗病毒治療［13-15］ 。免疫耐受期慢性HBV攜帶孕婦抗病毒治療可以有效阻斷HBV MTCT， 實現(xiàn)新生兒零感染［16-17］ 。CHB孕婦行抗病毒治療也可保證母嬰的安全性和有效的阻斷HBV MTCT［18-19］ 。對于HBeAg陽性、ALT水平正常不確定期的慢性HBV感染孕婦， 可以在充分溝通和知情同意情況下開始抗病毒治療， 也可以在孕期增加隨訪的頻率， 發(fā)生肝炎后再開始抗病毒治療［20］ 。HBeAg陰性慢性HBV感染孕婦， 多伴有HBV DNA低載量 （<2 000 IU/mL） 和HBsAg低水平 （<1 000 IU/mL）， 如果尚未完全接受孕期的核苷 （酸） 類似物 （NAs） 治療， 可以在密切監(jiān)測ALT的情況下隨訪， 分娩后再開始治療［21］ 。但從另一個治療效果的角度考慮， 低病毒載量孕婦妊娠期抗病毒治療后， 容易獲得更好的病毒學(xué)應(yīng)答， 進一步降低HBV MTCT的風(fēng)險。該類孕婦HBsAg水平較低， 分娩后序貫或轉(zhuǎn)換為PEG-IFN-α治療， 可能獲得更多的臨床治愈［22］ 。

綜上， 盡管 《指南》 擴大了CHB抗病毒適應(yīng)證， 但年齡>30歲、 ALT水平正常的慢性HBV感染孕婦抗病毒治療是立即還是孕24周開始， 需要結(jié)合患者的HBsAg定量、 HBeAg狀態(tài)、 HBV DNA定量和抗病毒治療效果綜合分析， 識別出慢性HBV攜帶者和CHB患者的不同疾病嚴(yán)重程度， 從而明確治療目的， 決定開始治療時機。應(yīng)個體化和全程管理年齡>30歲且ALT水平正常慢性HBV感染孕婦。

3 兒童期慢性HBV感染者

我國1～4歲和5～14歲兒童HBsAg流行率分別為0. 32%、 0. 94%， 約有近200萬兒童為HBsAg陽性者［23］ 。兒童自發(fā)HBsAg清除率低， 僅為0. 6%～1%/年［24］ 。CHB患者在兒童時期沒有癥狀， 在成年前發(fā)展為肝硬化和HCC的風(fēng)險分別為 3%～5% 和 0. 01%～0. 03%［25］。在慢性HBV感染兒童的肝細(xì)胞內(nèi)存在著高水平的HBV DNA整合和克隆性肝細(xì)胞擴增， 提示即使在HBV感染早期即有可能發(fā)生肝硬化和HCC。早期抗病毒治療可以減少被HBV感染的肝細(xì)胞數(shù)量及HBV DNA的整合［26］ 。兒童期慢性HBV感染者可能存在嚴(yán)重的肝組織病理進展， 肝組織病理提示： 63. 7%～64. 6%存在顯著肝臟炎癥， 33. 5%～65. 3%存在顯著纖維化［27-28］。因此， 兒童期慢性HBV感染者應(yīng)做到早診早治， 通過積極抗病毒治療降低疾病進展至肝硬化、 HCC的風(fēng)險。

《指南》 指出： 對于HBV DNA陽性、 ALT水平正?；純盒柽M行肝組織學(xué)評估， 如肝組織學(xué)分級G≥1， 應(yīng)該抗病毒治療； 對于年齡1～7歲的患兒， 即使缺少肝臟病理學(xué)檢查結(jié)果， 在充分溝通及知情同意的前提下， 也可考慮抗病毒治療。高病毒載量、 ALT水平正?；蜉p度升高的CHB兒童接受IFN為基礎(chǔ)的抗病毒治療可以獲得20%以上的HBsAg血清陰轉(zhuǎn)率［29-31］ 。Zhu等［32］ 評估了1～7歲CHB兒童的抗病毒治療效果， 1～3歲組與3～7歲組HBsAg清除率分別為73%、 9%， HBsAg清除率僅與年齡相關(guān)， 與基線ALT、 HBV DNA和肝纖維化程度均無顯著相關(guān)性。Pan等［33］ 研究也證實年齡<3歲是CHB患兒獲得治愈的獨立預(yù)測因素。因此， 兒童期慢性HBV感染者年齡越小， 抗病毒治療后HBsAg陰轉(zhuǎn)率越高。嬰幼兒期間肝臟迅速生長、 免疫系統(tǒng)迅速發(fā)育， HBV整合和包含病毒片段的克隆肝細(xì)胞絕對水平較低、 強大的肝細(xì)胞增殖促進cccDNA喪失； 嬰幼兒能產(chǎn)生HBV特異性免疫反應(yīng)， 形成HBV特異性記憶T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞庫； 嬰幼兒期的HBV特異性T淋巴細(xì)胞可能不易疲勞， 可以輕易恢復(fù)活力［34-36］ 。因此， 對慢性HBV感染的低齡兒童進行積極的抗病毒治療可延緩病情， 若能在兒童時期獲得臨床治愈， 可幫助更多的患者獲得持久應(yīng)答， 降低成年期的疾病進展風(fēng)險。

4 HBeAg陽性經(jīng)治CHB伴LLV

LLV指接受恩替卡韋 （ETV）、 TDF、 TAF或艾米替諾福韋 （TMF） 且依從性良好的CHB患者， 治療48周及以上， 仍可檢測到HBV DNA （<2 000 IU/mL）。CHB患者經(jīng)長期抗病毒治療后， 仍然有20%～40%患者出現(xiàn)持續(xù)或間歇性的LLV［37］ ?？共《局委熀驦LV與CHB肝纖維化進展、 發(fā)生失代償期肝硬化及HCC風(fēng)險， 以及長期生存率降低密切相關(guān)［38-40］ 。目前， LLV的機制可能與抗病毒藥物、 機體免疫狀態(tài)和cccDNA等因素有關(guān)［41］。有研究［42］表明， HBV DNA 水平≥8 log10 IU/mL（OR=3. 727，95%CI： 1. 851～7. 505， P<0. 001）、 抗-HBc<3 log10 IU/mL（OR=2. 384， 95%CI： 1. 223～4. 645， P=0. 011）和 HBeAg陽性 （OR=2. 871， 95%CI： 1. 563～5. 272， P<0. 001） 是LLV發(fā)生的相關(guān)因素。因此， 對于HBeAg陽性高病毒載量慢性HBV感染者抗病毒治療前的疾病狀態(tài)綜合評估和治療期間的密切監(jiān)測尤為重要。高靈敏度HBV DNA檢測可以發(fā)現(xiàn)更多LLV患者， 應(yīng)盡早調(diào)整治療方案。

AASLD指南［43］ 建議接受ETV或TDF單藥治療的LLV患者應(yīng)繼續(xù)單藥治療。EASL指南［44］ 不建議對HBV DNA水平較低 （HBV DNA<69 IU/mL） 和/或強效NAs單藥治療LLV患者改變初始治療策略； 如果HBV DNA水平趨于穩(wěn)定 （HBV DNA 69～2 000 IU/mL）， 則應(yīng)考慮切換到其他藥物或聯(lián)合應(yīng)用ETV+TDF/TAF?！吨改稀?推薦： CHB患者應(yīng)用ETV、 TDF、 TAF或TMF治療48周， HBV DNA可檢出者 （HBV DNA>20 IU/mL）， 排除依從性和檢測誤差后， 可調(diào)整治療 （應(yīng)用ETV者換用TDF或TAF， 應(yīng)用TDF或TAF者換用ETV， 或兩種藥物聯(lián)合使用）， 也可以聯(lián)合PEG-IFN-α治療。對LLV患者換用或聯(lián)合另一種NAs藥物有助于提高LLV人群的病毒學(xué)應(yīng)答［45-47］ ?？傊?， 隨著 《指南》 擴大了CHB抗病毒治療適應(yīng)證，CHB特殊人群要充分衡量肝硬化和肝癌家族史、 年齡、疾病分期和進展和抗病毒治療的依從性和療效等因素，選擇合適的抗病毒治療時機并及時調(diào)整抗病毒策略， 對于延緩疾病進展和降低肝硬化及HCC的發(fā)生發(fā)揮重要的作用。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明： 丁洋負(fù)責(zé)撰寫修改文章； 竇曉光負(fù)責(zé)擬定文章思路并最后定稿。

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收稿日期：2024-02-29； 錄用日期：2024-03-10

本文編輯：王瑩