邵寶興 綜述,陳良華 審校

(山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院心內科,山東 濟南 250021)

心房顫動(AF)是最常見的心律失常,影響著全球數(shù)百萬人,其發(fā)病率預計在未來50年內會以驚人的速度增長。此外,AF患者出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥的風險會增加,包括心力衰竭、癡呆和早期死亡[1-2]。目前,AF的主要機制尚不清楚。AF的重要危險因素包括年齡、性別、高血壓、吸煙和糖尿病等。然而,生物標志物在AF風險評估中的作用很小。因此,識別有助于AF風險預測及探索潛在病理、生理機制的新生物標志物具有重要意義。同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫氨基酸,是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物。近年來,多項臨床研究表明,Hcy水平與AF發(fā)生及復發(fā)風險呈正相關[3-5]。然而,有研究認為,Hcy水平與AF之間無因果關系[6-7]。本文對Hcy和AF的流行病學和發(fā)病機制及二者之間的關系進行了綜述,旨在為臨床提供參考。

1 Hcy簡介

Hcy是人體內蛋氨酸去甲基生成的一種含硫氨基酸,其在體內主要通過再甲基化途徑和轉硫化途徑進行代謝。血漿Hcy水平的異常升高被定義為高同型半胱氨酸血癥(HHcy)。在禁食的情況下,HHcy通常分為輕度(15～30 μmol/L)、中度(31～100 μmol/L)和重度(>100 μmol/L)。一種或多種遺傳、生理、病理和營養(yǎng)因素可導致Hcy水平升高。與HHcy水平相關的常見因素包括B族維生素缺乏、男性、高齡、吸煙、咖啡和飲酒、富含蛋氨酸飲食、缺乏運動、絕經(jīng)后激素狀況、慢性疾病、藥物等。缺乏葉酸及參與蛋氨酸代謝途徑的維生素B6和B12會導致HHcy。腎功能在Hcy水平的調節(jié)中也起著重要作用。高水平的Hcy可以通過產(chǎn)生氧化應激、降低NO的產(chǎn)生和生物利用度及誘導炎癥反應,直接或間接地對血管內皮細胞產(chǎn)生生物損傷。Hcy水平升高還可通過增加組織因子的釋放、降低抗凝血酶的親和力和抑制血栓調節(jié)蛋白C復合物的表達,導致內皮凝血及止血特性失衡。高水平Hcy可激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3/多聚ADP核糖聚合酶途徑,導致內皮細胞凋亡。HHcy會氧化修飾低密度脂蛋白,降低高密度脂蛋白水平,引起血脂代謝異常。HHcy會干擾DNA甲基化過程,異常調控基因表達。Hcy水平升高會增加膠原/彈性蛋白比例,并激活潛在基質金屬蛋白酶(MMPs)。Hcy水平升高還可能導致心房肌細胞離子通道的電重構[8-10]。因此,HHcy與血管疾病密切相關,包括腦和心血管疾病、靜脈和動脈血栓栓塞、糖尿病血管損傷等。最近,越來越多的證據(jù)證實了Hcy在AF患者血栓栓塞事件和心律結果中的重要作用,擴大了其對血管疾病的影響。

2 Hcy與AF的相關性

2.1Hcy與AF的發(fā)生、發(fā)展 近年來,越來越多的證據(jù)證明了Hcy與AF之間的密切關系。SVENNINGSSON等[11]納入3 535例既往無AF病史患者,在7.4年的中位隨訪期間內發(fā)現(xiàn),392例患者(10.2%)登記有AF事件,與無心律失?；颊呦啾?AF患者Hcy和半胱氨酸水平較高。半胱氨酸水平與AF發(fā)生率無關,WANG等[12]也得出類似結論。SHI等[13]招募了132例合并高血壓的AF患者(78例為陣發(fā)性AF,84例為持續(xù)性AF)和136例高血壓患者,結果顯示,與陣發(fā)性AF患者相比,持續(xù)性AF患者血清Hcy水平更高,左心房長徑更大(P<0.05)。該研究還發(fā)現(xiàn),在高血壓患者中,AF的存在與動脈硬化有關。血清Hcy水平可能反映了這種關聯(lián)背后的機制。2項約7 000例參與者的大型人群研究結果顯示,Hcy是AF的獨立危險因素,且Hcy水平升高1個對數(shù)單位會使AF風險增加27%[3]。最近的2項薈萃分析表明,Hcy水平與AF之間存在顯著相關性,臨床上不應忽視Hcy在AF患者中的作用[4-5]。然而,也有研究認為,Hcy水平與AF之間沒有因果關系[6-7]。因此,Hcy水平與AF的關系仍需大規(guī)模隨機試驗證實。

2.2Hcy與血栓栓塞 血栓栓塞是增加AF患者死亡率和發(fā)病率的最嚴重并發(fā)癥。AF相關缺血性腦卒中主要歸因于左心房血栓,尤其是左心耳血栓。Hcy水平升高是腦卒中的一個強大的獨立風險因素,其是否會增加AF相關缺血性腦卒中風險的問題,已引起了許多研究人員的注意。HHcy是促進靜脈和動脈血栓形成的一個因素,Hcy不是凝血的直接參與者,也不是血栓形成或纖溶的中間產(chǎn)物。高水平Hcy可直接或間接損害血管內皮。HHcy還可通過增加組織因子的產(chǎn)生、降低抗凝血酶的親和力和抑制血栓調節(jié)蛋白C復合物,導致內皮的凝血和血栓形成特性失衡。所有這些變化都降低了血管壁對血栓形成和高凝狀態(tài)的抵抗力,這與Virchow三聯(lián)征象對應,是AF患者血栓形成機制的基礎。

MARINOU等[14]首先報道,合并腦卒中的AF患者血漿Hcy水平高于未合并腦卒中患者,并且AF患者腦卒中比例的增加與75歲以上患者Hcy水平急劇上升平行,這表明高水平Hcy可能是老年AF患者腦卒中增加的一個可能解釋。LOFFREDO等[15]對163例AF患者和40例有缺血性腦卒中史的AF患者進行了為期2年的研究,結果顯示,在調整了傳統(tǒng)的心血管和血栓栓塞風險因素后,Hcy水平與缺血性腦卒中獨立相關。AY等[16]前瞻性研究了AF相關急性缺血性腦卒中患者Hcy水平與左心房血栓之間的關系,結果顯示,左心房血栓患者Hcy水平明顯高于無左心房血栓患者。此外,Hcy水平升高的影響與其他已知會增加左心房血栓風險的臨床因素無關。POLI等[17]前瞻性的研究發(fā)現(xiàn),盡管患者接受了良好的口服抗凝治療,但其人群中Hcy水平高于第90百分位會使缺血性腦卒中事件風險顯著增加4倍以上(OR=4.7)。YAO等[18]評估了CHA2DS2-VASc評分為0～1分的AF患者血漿Hcy水平與左心房血栓的相關性和預測價值,結果顯示,與無血栓患者相比,血栓患者血漿Hcy水平顯著升高。在多變量分析中,Hcy水平與左心房血栓獨立相關(OR=1.048,95%CI:1.007～1.0903),其曲線下面積為0.722(95%CI:0.662～0.781),具有顯著的預測價值。與Hcy<13.5 mmol/L患者相比,Hcy≥13.5 mmol/L患者左心房血栓發(fā)生率更高(6.1%vs.2.1%)。在CHA2DS2-VASc評分為0分和1分的患者中,Hcy水平升高顯著增加了左心房/左心耳血栓風險(OR=11.789,95%CI:1.437～96.746;OR=2.256,95%CI:1.007～5.155)。因此,在CHA2DS2-VASc評分較低的AF患者中,血漿Hcy水平升高會增加左心房/左心耳血栓形成風險,因此在預測血栓栓塞時應將其考慮在內。

2.3Hcy與AF的復發(fā) 雖然近年來有關AF的臨床治療手段取得進步,但AF治療后復發(fā)仍是臨床關注的主要問題。SHIMANO等[19]研究發(fā)現(xiàn),持續(xù)性AF患者血漿Hcy水平顯著升高,在(2.1±1.5)年的隨訪中觀察到,Hcy水平與導管消融后的長期AF復發(fā)無關,但與消融后的心血管事件有關,如心肌梗死、缺血性腦卒中等。NAJI等[20]對持續(xù)性AF患者進行研究時發(fā)現(xiàn),基線Hcy>14.4 μmol/L準確估計了1.5年隨訪期間的AF復發(fā)。NASSO等[21]關于微創(chuàng)心外膜消融后AF患者的研究結果顯示,在18.5個月的隨訪中,Hcy水平升高可以獨立預測AF復發(fā),以16 μmol/L為臨界值時,Hcy具有良好的診斷性能,其曲線下面積為0.807。YAO等[22]納入了導管消融成功后的持續(xù)性AF患者,并隨訪3個月,結果顯示,早期復發(fā)患者Hcy水平顯著升高,并且在單變量和多變量分析中,Hcy仍然是早期復發(fā)的獨立風險預測因子。Hcy≥14 μmol/L患者早期復發(fā)率高于Hcy<14 μmol/L患者?？傊?Hcy水平升高似乎對早期復發(fā)和晚期復發(fā)均有預測價值,因此可以在預測AF復發(fā)時予以考慮。然而,作為一種新發(fā)現(xiàn)的AF復發(fā)危險因素,Hcy尚未得到充分重視和深入探索。因此,了解Hcy的代謝過程并探索Hcy介導的AF復發(fā)作用機制尤為重要。

3 Hcy與AF的機制研究

3.1Hcy誘導心房結構重構 心房結構重構是AF發(fā)生、發(fā)展和維持的關鍵病理、生理學機制。有研究表明,Hcy參與AF心房結構重構的發(fā)生[23]。血清Hcy水平與左心房尺寸和第一型膠原C末端肽水平呈正相關,這表明Hcy水平升高與心房結構重構之間可能存在關系。有研究表明,Hcy水平升高與膠原/彈性蛋白比率增加和MMPs活性升高有關。MMPs的激活與心房重構具有很大關系。研究發(fā)現(xiàn),MMPs激活可導致細胞間蛋白(連接蛋白43)的降解和心肌細胞間傳導途徑的改變,從而促進心房重構[8]。此外,Hcy可以通過加劇血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)刺激鈣調磷酸酶和活化T細胞核因子的表達來促進心臟炎癥和纖維化[24]。HHcy還會引起心房細胞外基質的生物化學損傷,導致纖維化和結構重構,為再入基質創(chuàng)造條件[25]。Hcy可以與G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)結合,激活磷脂酶C(PLC)產(chǎn)生細胞內信使1,2-二?；视?DAG)。DAG募集蛋白激酶C(PKC),PKC磷酸化直接激活瞬時受體電位3(TRPC3)[26]。TRPC3通道的激活水平與心房纖維化的程度和AF發(fā)病率密切相關。有研究發(fā)現(xiàn),Hcy通過觸發(fā)TRPC3信號通路的激活介導心房纖維化[27]。TRPC3是調節(jié)纖維化發(fā)展機制和促進成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞的不可或缺因素,對膠原的調節(jié)有不利影響[28]。因此,較高水平Hcy可與GPCR結合,從而激活下游PKC/TRPC3信號通路,促進心房纖維化形成。另一方面,HHcy誘導的心房纖維化也由TRPC3通道和沉默信息調節(jié)因子2相關酶1(SIRT1)之間的相互作用介導。TRPC3是SIRT1的負調節(jié)器。在Hcy的刺激下,TRPC3可以直接與SIRT1相互作用,導致轉化生長因子-β信號通路的激活,從而誘導膠原積聚并形成心房纖維化[27]。此外,SIRT1的過表達和TRPC3的敲除可以有效地控制Hcy介導的小鼠心房纖維化。與竇性心律組相比,AF患者TRPC3 RNA水平升高,而SIRT1 RNA水平降低?？傊?Hcy可以與GPCR結合,提高TPRC3的蛋白水平,促進心房成纖維細胞的增殖和分化。HHcy與心肌纖維化之間存在關系,但這些機制很復雜,研究尚不足。

3.2Hcy誘導心房電重構 Hcy可影響心房肌細胞的鈉、鉀及鈣通道,從而增加興奮性,促進心律失常的發(fā)生。Hcy通過其氧化還原狀態(tài)調節(jié)離子通道活性[29]。Hcy水平升高可通過增加鈉電流和改變快速鈉通道的功能、增加內向鉀電流和減少快速鉀通道的數(shù)量來調節(jié)心肌細胞的電重構。Hcy水平升高也會導致動作電位的縮短、動作電位的速率適應性喪失和返回波的持續(xù)循環(huán)。這表明Hcy水平升高會引起心律失常[8]。HHcy與P波離散度增加有關,P波離散度是心房不均勻傳導的特征,也是AF的危險因素[25]。有研究還表明,HHcy對離子通道有直接影響[30]。這會導致早期的去極化和局灶性異位活動的激發(fā)。韓璐等[31]研究發(fā)現(xiàn),HHcy可誘導小鼠心房肌細胞鈣超載,從而為AF重構的發(fā)生和維持奠定基礎。綜上所述,Hcy水平升高可引起心房肌細胞離子通道電重構。然而,目前有關Hcy水平升高引起心房肌細胞離子通道電重構的分子機制研究較少見。

3.3Hcy參與氧化應激和炎癥反應 目前,越來越多的證據(jù)表明,氧化應激和炎癥在AF的發(fā)病機制中具有潛在作用,參與AF的發(fā)生和維持[32]。Hcy具有反應性巰基,是一種重要的助氧化劑。Hcy會形成各種性質的二硫化物,包括Hcy-Hcy、Hcy-半胱氨酸、Hcy-谷胱甘肽。這種二硫化物的形成導致活性氧(ROS)的釋放,從而導致與其他細胞成分的進一步下游反應,并最終破壞細胞功能[33]。Hcy還與蛋白質的半胱氨酸殘基的游離-SH基團形成穩(wěn)定的二硫化物鍵,使蛋白質和酶的功能受損。

有研究揭示了血管緊張素轉換酶(ACE)和AngⅡ信號通路在激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和增加O2-中的作用[34]。HUANG等[35]描述了Hcy在ACE激活中的作用。Hcy通過ACE/AngⅡ/血管緊張素Ⅰ型受體信號通路的轉導增加,NADPH氧化酶的激活增加,從而產(chǎn)生O2-。另一方面,Hcy誘導不同形式的NADPH氧化酶表達增加,導致O2-含量增加[9]。有研究表明,在HHcy小鼠中切除Toll樣受體4(TLR4)可以減少Hcy水平升高引起的變化,如左心室肥大、氧化應激增加和抗氧化能力下降及線粒體分裂[36]。在HHcy期間,TLR4介導了內皮細胞中線粒體分裂的主導作用,以及隨之而來的氧化應激、內皮細胞損失和功能障礙、膠原沉積增加[37]。有研究表明,Hcy和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體之間存在聯(lián)系。NMDA受體屬于離子型谷氨酸受體的異質家族,其作用在神經(jīng)系統(tǒng)的功能中最顯著。功能性NMDA受體在各種非神經(jīng)元細胞中表達,尤其是在心血管系統(tǒng)的細胞中。Hcy可以激活NMDA受體,導致Ca2+穩(wěn)態(tài)破壞及線粒體功能紊亂和細胞中的促凋亡環(huán)境[9]。

BORKOWSKA等[38]首次證明,Hcy誘導細胞抗氧化應激能力下降是由Akt失活介導的,并且Akt激酶激活劑能夠逆轉Hcy誘導的氧化應激和炎癥反應,以及絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)級聯(lián)反應[39],這為臨床提供了一個有吸引力的靶點。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)了Hcy誘導氧化應激的一條新途徑,即氧化還原調節(jié)的血紅素蛋白可能主要參與Hcy相關的氧化應激有關[40]。因此,可以通過以上機制調節(jié)Hcy水平,減少ROS的產(chǎn)生及氧化應激,降低AF發(fā)生的易感性。此外,HHcy伴隨著幾種促炎細胞因子的上調,包括白細胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)和細胞內黏附分子-1,引起級聯(lián)式炎癥反應,影響AF發(fā)生、發(fā)展過程[9]。因此,ROS和炎癥可能是調控AF發(fā)生的上游機制,是防治AF的重要靶點,具有重要的臨床價值。

4 針對Hcy和AF的藥物治療方法

目前,尚無治療Hcy和AF的特異性藥物。最近的meta分析顯示,經(jīng)他汀類藥物治療后,血漿Hcy水平顯著降低[41-42]。WU等[43]觀察到,長期采用阿托伐他汀治療后,Hcy水平降低(P<0.05)。他汀類藥物有助于降低心臟手術后AF的發(fā)生率(P<0.01)[9]。一項meta分析證實,他汀類藥物通過降低氧化應激和炎癥標志物如C-反應蛋白和TNF-α來改善AF[44]。他汀類藥物預防AF的機制尚不明確,但可能與炎癥和氧化應激有關。此外,他汀類藥物可提高血清脂聯(lián)素水平,這可能是降低AF發(fā)生率的另一個原因[45]。沙庫巴曲纈沙坦鈉片可降低射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭(NYHA Ⅱ～Ⅳ級)成人患者心血管死亡和心力衰竭住院的風險。近年來,許多研究證明了沙庫巴曲纈沙坦鈉片在治療AF中的作用[46-47]。然而,有研究結果顯示,沙庫巴曲纈沙坦鈉片并沒有降低AF的發(fā)生風險[48-49]。因此,需要進一步的大規(guī)模的隨機對照試驗證實。沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療AF的作用機制主要為改善心房結構和電重構[49-53]。然而,沙庫巴曲纈沙坦鈉片降低Hcy的相關研究較少見。FAN等[54]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療后,Hcy水平顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[54]。一項研究指出,沙庫巴曲纈沙坦鈉片通過降低丙二醛和谷胱甘肽來改善氧化應激。此外,沙庫巴曲纈沙坦鈉片在mRNA和蛋白水平上下調了IL-6和TNF-α的過度釋放[55]。

5 小結與展望

AF是最常見的心律失常,與腦卒中、心力衰竭、生活質量下降和死亡率增加有關。目前,AF及其相關并發(fā)癥的預防和治療存在巨大挑戰(zhàn)。因此,認識AF的新危險因素并對其進行有效管理,有助于減輕AF患者負擔。有研究表明,Hcy水平升高在AF發(fā)生、發(fā)展及預后中起著重要作用,其通過不同機制增加了AF的發(fā)生風險,包括炎癥、氧化應激、左心房和離子通道的重構、血栓形成。然而,AF發(fā)病機制復雜,不能用單一的生物標志物來解釋。未來還需要進一步的隨機前瞻性臨床試驗來確定降低Hcy水平是否能降低AF患者腦卒中發(fā)生率和長期維持竇性心律。此外,需要進一步研究和開發(fā)HHcy的藥物治療方法來預防和減緩AF的發(fā)展。