李星,沈燕,彭?yè)碥?/p>

1.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 301617; 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津 300183; 3.國(guó)家中醫(yī)針灸 臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300183; 4.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,江蘇 南京 210004

偏頭痛是一種臨床常見(jiàn)的慢性發(fā)作性神經(jīng)血管疾病,其特征是疼痛、多因素、致殘和復(fù)發(fā)性[1]。一般臨床表現(xiàn)為頭部單側(cè)或雙側(cè)搏動(dòng)性的疼痛,中度或重度,持續(xù)4～72 h,其嚴(yán)重程度隨著身體活動(dòng)而增加,同時(shí)常伴有惡心、嘔吐、畏光或者恐聲等癥狀[2]。流行病學(xué)研究表明[3],全球偏頭痛發(fā)病率為14%,女性為17%,男性為8.6%。根據(jù)2019年全球疾病負(fù)擔(dān)(GBD2019)研究顯示,以疾病所致傷殘壽命損失年為衡量指標(biāo),偏頭痛為第二大致殘?jiān)?在50歲以下的婦女中排名第一[4]。偏頭痛機(jī)制尚未研究清楚,目前較公認(rèn)的觀點(diǎn)是,皮層擴(kuò)散性抑制(cortical spreading depression,CSD)參與偏頭痛的先兆發(fā)生,并可能進(jìn)一步激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)(trigeminovascular system,TVS),三叉神經(jīng)節(jié)及其纖維受刺激釋放血管活性神經(jīng)肽,通過(guò)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)促使血管舒張和通透性增加,血漿蛋白滲出,產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥,激活分布在硬腦膜和腦膜血管的傷害性感受器,經(jīng)三叉神經(jīng)痛覺(jué)傳入纖維將痛覺(jué)信號(hào)傳遞至腦干、丘腦和大腦皮層等高級(jí)中樞,并促進(jìn)多種血管活性物質(zhì)的釋放,共同參與偏頭痛發(fā)作。

目前,西醫(yī)治療偏頭痛方式種類(lèi)繁多,但多有較嚴(yán)重的不良反應(yīng),而針灸治療偏頭痛可辨證論治,療效顯著、不良反應(yīng)較少。本文對(duì)針灸治療偏頭痛的作用機(jī)制進(jìn)行綜述,以期為偏頭痛的治療提供新的思路。

1 調(diào)節(jié)腦部血流速度

1963年,Graham和Wolff在研究中觀察到,注射酒石酸麥角胺后,隨著顳動(dòng)脈搏動(dòng)幅度的減小,偏頭痛的嚴(yán)重程度減輕,故而認(rèn)為血管的異常舒縮是引起偏頭痛的原因[5]。梁曉瑜等[6]針刺四關(guān)穴后發(fā)現(xiàn),大腦前動(dòng)脈(anterior cerebral artery,ACA)、大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery,MCA)、大腦后動(dòng)脈(posterior cerebral artery,PCA)、椎動(dòng)脈(vertebral artery,VA)、基底動(dòng)脈(basilar artery,BA)平均血流速度均較治療前顯著下降,證實(shí)偏頭痛和腦血管舒縮功能異常有關(guān),其作用機(jī)制可能是針灸可以糾正偏頭痛患者平均血流速度,抑制腦部高反應(yīng)狀態(tài),從而緩解偏頭痛。鄧凱烽等[7]針刺絲竹空、率谷、風(fēng)池等穴位后同樣發(fā)現(xiàn)這一效果,表明針灸可能通過(guò)調(diào)節(jié)腦部血流速度、降低腦血管內(nèi)壁壓力、改善腦部血液運(yùn)輸、緩解腦血管痙攣來(lái)改善疼痛程度。

2 影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放

偏頭痛的發(fā)作與血管周?chē)窠?jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)的異常釋放有關(guān),這些神經(jīng)遞質(zhì)參與了偏頭痛的病理生理過(guò)程。當(dāng)支配硬腦膜和大腦動(dòng)脈的外周三叉神經(jīng)傳入神經(jīng)元受到刺激時(shí),釋放出多種具有致炎、致痛和血管活性作用的神經(jīng)肽,如降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)、P物質(zhì)(substance P,SP)、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽(pituitary adenylate cyclase activating polypeptide,PACAP)和血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)等,通過(guò)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng),產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥,激活分布在硬腦膜和腦膜血管的傷害性感受器,并向三叉神經(jīng)脊束尾核傳遞疼痛信號(hào)。來(lái)自三叉神經(jīng)脊束尾核和C1-C2頸髓背側(cè)核的疼痛信號(hào)在三叉神經(jīng)頸髓復(fù)合體(trigeminal cervicomedullary complex,TCC)匯聚,然后傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)[8-9],引發(fā)偏頭痛。

2.1 減少CGRP、PACAP、VIP、SP、一氧化氮(nitric oxide,NO)、內(nèi)皮素(endothelin,ET)釋放研究發(fā)現(xiàn),CGRP、PACAP、VIP均參與了偏頭痛的發(fā)生。它們同屬于血管舒張肽,當(dāng)三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)被激活時(shí)可釋放CGRP、PACAP、VIP,通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活肥大細(xì)胞脫顆粒和神經(jīng)源性炎性反應(yīng),使血管舒張,引發(fā)偏頭痛。黃麗霞等[10]發(fā)現(xiàn),疏肝調(diào)神和胃針?lè)ńM與普通針刺組血漿中CGRP、VIP的含量明顯低于未處理偏頭痛大鼠組,提示針刺治療偏頭痛與CGRP、VIP有關(guān),其機(jī)制可能為針灸可以通過(guò)抑制CGRP、VIP的釋放從而抑制由CGRP、VIP誘導(dǎo)的血管擴(kuò)張、血漿蛋白外滲等,抑制痛覺(jué)敏化和傳導(dǎo)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),電針風(fēng)池穴與陽(yáng)陵泉穴顯著降低了復(fù)發(fā)性偏頭痛模型大鼠CGRP、VIP、PACAP的表達(dá),并且,顯著改善機(jī)械和熱痛覺(jué)過(guò)敏,表明電針可以通過(guò)降低CGRP、VIP、PACAP的表達(dá)減少偏頭痛發(fā)作[11]。

SP參與疼痛知覺(jué)的調(diào)節(jié),既能引起疼痛,又能緩解神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛。SP可以通過(guò)與特異性受體結(jié)合來(lái)刺激炎癥因子的分泌,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞興奮和敏感性增加,從而誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥。CGRP和SP在感覺(jué)神經(jīng)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞中共存并且相互作用,從而加強(qiáng)疼痛信號(hào)的傳遞[12]。趙振等[13]采用通玄針?lè)ㄖ委熐巴バ云^痛患者發(fā)現(xiàn),針刺治療4周后,SP水平較治療前變化明顯,提示針灸可以通過(guò)下調(diào)SP水平緩解偏頭痛大鼠癥狀,其原因可能是因?yàn)獒樉目梢酝ㄟ^(guò)下調(diào)SP水平減輕神經(jīng)源性炎癥反應(yīng),減弱痛覺(jué)傳遞,從而緩解偏頭痛大鼠癥狀。

內(nèi)皮素和一氧化氮由血管內(nèi)皮釋放,可以通過(guò)調(diào)節(jié)血管的舒縮來(lái)調(diào)節(jié)血流量[14]。NO可以誘發(fā)血管擴(kuò)張并能激活三叉神經(jīng)傷害性纖維,增強(qiáng)中樞敏感性,引發(fā)偏頭痛。ET直接收縮血管的同時(shí)可以激活炎性細(xì)胞。偏頭痛患者在不同病程階段中血漿ET含量均明顯升高,發(fā)作期血漿ET含量高于間歇期。劉秋佳[15]研究發(fā)現(xiàn),電針少陽(yáng)經(jīng)穴能夠有效下調(diào)ET、NO等血管活性物質(zhì)的表達(dá),從而直接減少血管舒縮,降低中樞敏感性,抑制炎癥反應(yīng)以緩解偏頭痛。

谷氨酸是偏頭痛中樞致敏的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì),可以使三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)中的傷害性神經(jīng)元產(chǎn)生興奮。在偏頭痛患者發(fā)作期和發(fā)作間期中谷氨酸水平均升高。研究顯示,針刺女性偏頭痛患者百會(huì)穴、神庭穴、本神穴、率谷穴、風(fēng)池穴4周后,谷氨酸水平下降,表明針灸可以通過(guò)減少谷氨酸釋放來(lái)預(yù)防治療偏頭痛[16]。

2.2 增加5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、β-內(nèi)啡肽(β-endorphin,β-EP)釋放5-HT在人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周組織中廣泛分布,參與中樞和外周偏頭痛的發(fā)生,是腦循環(huán)中最有效的收縮血管物質(zhì),與不同受體結(jié)合后會(huì)引起血管收縮、通透性增加,誘發(fā)炎癥反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致頭痛。而偏頭痛發(fā)作會(huì)誘發(fā)血管反跳性擴(kuò)張,導(dǎo)致頭痛[17]。黃麗霞等[10]發(fā)現(xiàn),疏肝調(diào)神和胃針?lè)ńM與普通針刺組血漿中5-HT的含量明顯高于未處理偏頭痛大鼠組,提示針刺治療偏頭痛與5-HT有關(guān)。王乾娜[18]采用電針針刺少陽(yáng)經(jīng)穴后同樣發(fā)現(xiàn)這一效果,提示針灸可通過(guò)增加5-HT的含量減輕腦血管舒縮的變化,恢復(fù)下行抑制/易化系統(tǒng)失衡,緩解腦血管痙攣來(lái)治療偏頭痛。

β-EP是體內(nèi)主要的內(nèi)阿片肽之一,是機(jī)體內(nèi)一種重要的神經(jīng)內(nèi)分泌激素,可調(diào)節(jié)感覺(jué)神經(jīng)元對(duì)傷害性刺激的感受程度。偏頭痛患者發(fā)作期或間歇期身體釋放β-EP的能力下降導(dǎo)致血管活性物質(zhì)增加,對(duì)疼痛的敏感性增強(qiáng)[19]。馮衛(wèi)星等[20]發(fā)現(xiàn),艾灸百會(huì)穴和大椎穴后,偏頭痛大鼠血清β-EP含量增加,提示針灸可通過(guò)增加β-EP的釋放,減少神經(jīng)源性炎癥反應(yīng),減輕痛覺(jué)傳遞,從而緩解偏頭痛大鼠癥狀。

3 抑制炎性反應(yīng)

研究表明,顱內(nèi)腦膜中的神經(jīng)源性炎癥(neurogenic inflammation,NI)可能是導(dǎo)致偏頭痛三叉神經(jīng)腦膜傷害感受器致敏的關(guān)鍵因素[21]。NI在偏頭痛病理學(xué)中的意義已經(jīng)在臨床前偏頭痛模型中得到了清楚的證實(shí)。硬腦膜的三叉神經(jīng)元受到刺激后,傷害性纖維在外周釋放神經(jīng)介質(zhì)(特別是神經(jīng)肽),導(dǎo)致血管擴(kuò)張,血漿蛋白外滲,肥大細(xì)胞脫顆粒在局部產(chǎn)生急性無(wú)菌性炎癥,同時(shí)釋放白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF) -α、IL-1等炎性及促炎物質(zhì),之后疼痛信號(hào)傳遞到CNS,引發(fā)偏頭痛。

3.1 下調(diào)前列腺素(prostaglandin,PG)、環(huán)氧化酶(cyclooxidase,COX)-2PG是非常重要的致痛炎性介質(zhì),與相應(yīng)受體結(jié)合,易產(chǎn)生疼痛信號(hào)且傳遞給大腦,從而使人感到疼痛。PGE2是炎癥發(fā)生的重要標(biāo)注物之一,也是治療神經(jīng)性疼痛的有效靶點(diǎn)。PGE2可以增強(qiáng)炎癥性疼痛和傷害性感受器致敏作用,增加CGRP 的釋放。王國(guó)鎮(zhèn)等[22]發(fā)現(xiàn),電針聯(lián)合藥物治療偏頭痛患者后,其PGE2水平顯著低于藥物組,表明針刺可以通過(guò)抑制PGE2水平抑制NI,減少痛覺(jué)傳遞,緩解偏頭痛。當(dāng)過(guò)量的前列腺素F2α釋放進(jìn)入血液循環(huán),隨血液循環(huán)上行至腦時(shí),腦血管收縮導(dǎo)致腦血流量減少,會(huì)引發(fā)或加重頭痛。顏家興[23]發(fā)現(xiàn),頭穴透刺結(jié)合壯醫(yī)藥線點(diǎn)灸療法在改善患者的頭痛癥狀,降低血清前列腺素F2α含量方面效果優(yōu)于口服西藥,表明頭穴透刺結(jié)合壯醫(yī)藥線點(diǎn)灸療可有效降低前列腺素F2α含量,調(diào)節(jié)血管舒縮功能,改善頭部的血液循環(huán),發(fā)揮有效的止痛作用。COX-2是機(jī)體合成PGE2的關(guān)鍵酶,在傷害性應(yīng)激條件下可立即被合成,介導(dǎo)NI反應(yīng),參與疼痛傳遞。馮衛(wèi)星等[20]發(fā)現(xiàn),艾灸百會(huì)穴、大椎穴可降低偏頭痛大鼠COX-2蛋白的表達(dá),表明艾灸可以通過(guò)抑制COX-2水平,抑制NI,減少痛覺(jué)傳遞,緩解偏頭痛。

3.2 下調(diào)促炎因子高表達(dá)一項(xiàng)用硬腦膜電刺激誘導(dǎo)大鼠的偏頭痛模型中發(fā)現(xiàn),治療后,大鼠的 IL-1β、TNF-α和IL-6等血清炎癥因子水平升高[24]。IL-6、TNF-α是關(guān)鍵的炎癥介質(zhì)和潛在的疼痛介質(zhì),在神經(jīng)系統(tǒng)中主要由神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。IL-1主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞活化并分泌IL-1β。IL-1β在正常腦組織內(nèi)的含量幾乎為零,從腦血管疾病的早期開(kāi)始,IL-1β的表達(dá)也會(huì)不斷提升[25]。張亞蘭[26]研究發(fā)現(xiàn),針刺風(fēng)池穴、外關(guān)穴、陽(yáng)陵泉穴后,大鼠腦干IL-6、TNF-α水平降低。另有研究發(fā)現(xiàn),疏肝調(diào)神針刺法組與常規(guī)針刺治療偏頭痛大鼠后,其血清IL-1β、IL-6和TNF-α含量較針刺前顯著降低[27],提示針刺可能是通過(guò)減少腦干炎性因子釋放,減輕NI,從而緩解慢性偏頭痛。促炎因子干擾素-γ(interferon,IFN-γ)可由激活后的星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌,參與NI和痛覺(jué)敏化。研究發(fā)現(xiàn),模型組大鼠三叉神經(jīng)脊束尾核神經(jīng)元上IFN-γR明顯增加,而經(jīng)針刺治療后,神經(jīng)元S上IFN-γR明顯降低,提示針刺可以通過(guò)下調(diào)IFN-γR釋放水平,降低神經(jīng)元興奮性,緩解痛覺(jué)敏化,從而達(dá)到對(duì)偏頭痛大鼠的鎮(zhèn)痛目的[28]。

3.3 下調(diào)趨化因子趨化因子可以誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致神經(jīng)性和炎癥疼痛的發(fā)展。多種趨化因子在偏頭痛動(dòng)物模型中被發(fā)現(xiàn)[29],如C-C配體2[Chemokine(C-C Motif)Ligand 2,CCL2]、C-X-C基序配體1[Chemokine(C-X-C Motif) Ligand 1,CXCL1]等。研究顯示,針刺降低了三叉神經(jīng)脊束核尾側(cè)亞核(Sp5C)中CCL2和CXCL1的表達(dá)水平,表明針刺可以通過(guò)抑制趨化因子從而發(fā)揮對(duì)慢性偏頭痛大鼠的鎮(zhèn)痛作用[30]。

3.4 調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB信號(hào)通路核轉(zhuǎn)錄因子-κB (nuclear factor-κB,NF-κB)是Toll樣受體(toll like receptor,TLR)4的下游分子,TLR4參與啟動(dòng)和維持小鼠偏頭痛樣行為。TLR4/NF-κB 信號(hào)通路可以刺激促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活來(lái)促進(jìn)偏頭痛大鼠模型中痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)展[31],因此活化三叉神經(jīng)脊束尾核的小膠質(zhì)細(xì)胞中 TLR4/NF-κB表達(dá)的增加可能與偏頭痛有關(guān)。研究觀察到,電針治療后偏頭痛樣小鼠模型三叉神經(jīng)脊束尾核中TLR4/NF-κB 的表達(dá)顯著降低,表明針灸可以通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中的TLR4/NF-κB 信號(hào)通路傳導(dǎo)途徑來(lái)減輕炎癥反應(yīng),從而減輕偏頭痛[32]。

最后，提高利用新媒體傳遞信息的能力，要對(duì)其大學(xué)生使用新媒體的現(xiàn)狀進(jìn)行分析，有效的與學(xué)生進(jìn)行溝通，更好的引導(dǎo)學(xué)生、管理學(xué)生、關(guān)注學(xué)生。高校輔導(dǎo)員學(xué)會(huì)合理使用網(wǎng)絡(luò)語(yǔ)言以及網(wǎng)絡(luò)表情，注意自身的形象，運(yùn)用新媒體平臺(tái)做好大學(xué)生的日常管理工作。

3.5 調(diào)節(jié)miR-34a-5p/SIRT1信號(hào)通路miR-34a/SIRT1是參與炎性疼痛的重要信號(hào)傳導(dǎo)通路。無(wú)先兆偏頭痛患者血清和唾液中miR-34a-5p水平顯著高于健康人,經(jīng)藥物治療后,偏頭痛患者miR-34a-5p水平顯著降低[33]。張慧等[34]采用電針預(yù)處理偏頭痛大鼠發(fā)現(xiàn),大鼠三叉神經(jīng)節(jié) miR-34a-5p表達(dá)及SIRT1表達(dá)增加,表明電針可以通過(guò)調(diào)節(jié)miR-34a/SIRT1信號(hào)通路預(yù)防偏頭痛發(fā)作,提示電針可能通過(guò)調(diào)節(jié)miR-34a/SIRT1信號(hào)通路減少I(mǎi)L-1β轉(zhuǎn)錄,抑制炎性反應(yīng)信號(hào)通路表達(dá),預(yù)防偏頭痛發(fā)作。

4 調(diào)節(jié)中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制

偏頭痛發(fā)作時(shí),大腦能量代謝異常或抗氧化能力有限。研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)能量需求超過(guò)閾值水平時(shí),可能會(huì)達(dá)到偏頭痛代謝的先決條件,從而引發(fā)偏頭痛的發(fā)生。改善能量代謝可能會(huì)降低偏頭痛的易感性。研究結(jié)果表明[16],針灸治療無(wú)先兆偏頭痛時(shí)刺激了精氨酸和能量代謝相關(guān)途徑的系統(tǒng)性變化。研究發(fā)現(xiàn)[35],針灸治療后,參與疼痛處理的大腦區(qū)域的腦代謝物增強(qiáng),如疼痛情感處理(島葉、小腦和腦干)、認(rèn)知疼痛處理(眶額葉皮層)和下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)(descending pain regulation system,DPMS)(腹側(cè)延髓、TCC)。同時(shí)發(fā)現(xiàn),海馬體、后扣帶回皮層、中央后回等大腦區(qū)域中腦代謝物增強(qiáng),針灸治療偏頭痛可能是通過(guò)增加抗氧化劑水平,降低氧化應(yīng)激,下調(diào)神經(jīng)元反應(yīng),從而減少大腦的能量需求,增加線粒體生物合成,恢復(fù)大腦能量平衡[16]。

徐玲玲等[36]發(fā)現(xiàn),無(wú)先兆偏頭痛患者較健康受試者右皮質(zhì)脊髓束、右弓形束部分節(jié)點(diǎn)各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy,FA)值下降,表明無(wú)先兆偏頭痛患者存在廣泛白質(zhì)纖維束受損,經(jīng)過(guò)針刺后,右皮質(zhì)脊髓束、右弓形束、左扣帶束扣帶回相應(yīng)部位節(jié)點(diǎn)FA值上升,表明針刺能促進(jìn)受損的腦白質(zhì)纖維恢復(fù),從而改善偏頭痛。

鐘書(shū)君等[37]發(fā)現(xiàn),在正中神經(jīng)軀體感覺(jué)刺激狀態(tài)下,與健康人對(duì)比,偏頭痛患者腦皮質(zhì)的腦電圖功能連接發(fā)生了顯著改變,表現(xiàn)在額葉、顳葉、頂葉和枕葉功能連接異常。有研究發(fā)現(xiàn)[38],電針治療無(wú)先兆偏頭痛患者之后,在下丘腦和島葉觀察到功能連接顯著降低,經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期針灸治療后,默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)、額上回和額內(nèi)側(cè)回、左中央前回、左中央后回、左頂下小葉和后扣帶皮層之間連接增強(qiáng)[35],顯示了針刺干預(yù)對(duì)于腦區(qū)功能連接的良性調(diào)節(jié)作用,表明針灸可以改變DMN和幾個(gè)相關(guān)的皮層下區(qū)域的異常功能活動(dòng)和連接,對(duì)痛覺(jué)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)具有一定調(diào)控作用。

5 抑制神經(jīng)元激活

偏頭痛的發(fā)作與神經(jīng)元興奮性異常有關(guān),研究顯示,其發(fā)作與大腦神經(jīng)元對(duì)不良刺激的高反應(yīng)性有關(guān)[39]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)參與促進(jìn)神經(jīng)元的增殖、存活、突觸形成,也可直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞,發(fā)揮舒張血管作用,從而激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)誘發(fā)疼痛。柯洪奎等[40]發(fā)現(xiàn),與服用西藥的患者比較,采用朱璉針灸抑制Ⅱ型手法治療后,患者的血清VEGF水平明顯降低,疼痛程度減輕,提示針灸可以抑制VEGF的表達(dá),從而緩解偏頭痛。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)可以促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng)發(fā)育,并且已被公認(rèn)為是增強(qiáng)中樞和外周傷害性通路突觸功效的重要調(diào)節(jié)劑。研究表明,電針風(fēng)池穴和陽(yáng)陵泉穴后抑制了血清BDNF表達(dá)水平,疼痛程度緩解,提示針灸可能通過(guò)降低細(xì)胞因子水平,緩解偏頭痛相關(guān)大腦區(qū)域的神經(jīng)元激活來(lái)減少神經(jīng)元致敏,達(dá)到鎮(zhèn)痛目的[24]。

6 抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與中樞炎癥水平密切相關(guān),膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)NI反應(yīng)參與偏頭痛的發(fā)生。

6.1 抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化小膠質(zhì)細(xì)胞廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng),在慢性偏頭痛階段發(fā)現(xiàn)了小膠質(zhì)細(xì)胞活化的跡象[41]?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞具有很強(qiáng)的吞噬能力,可以釋放大量炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子,如IL-1β和TNF-α等,進(jìn)一步加劇了中樞致敏。大鼠疼痛過(guò)敏的緩解通常與其有關(guān),這意味著痛覺(jué)過(guò)敏狀態(tài)可以通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞及其介導(dǎo)的炎癥來(lái)改善。研究發(fā)現(xiàn),與電針前比較,電針后大鼠中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞顯著活化,小膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志物、 IL-1β和P2X7R蛋白表達(dá)水平顯著升高,表明電針可以通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化、炎癥反應(yīng)而發(fā)揮調(diào)節(jié)中樞致敏的作用[42]。

6.2 抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化在偏頭痛大鼠中發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)纖維酸性蛋白標(biāo)記的星形膠質(zhì)細(xì)胞明顯活化,同時(shí)Cx43在星形膠質(zhì)細(xì)胞膜表面及突起部位表達(dá)增多。針刺后,星形膠質(zhì)細(xì)胞胞體腫脹程度較輕,表明針刺干預(yù)抑制了Cx43的表達(dá)及星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化[28],提示針刺減輕偏頭痛大鼠的疼痛反應(yīng)可能與其抑制三叉神經(jīng)脊束尾核中Cx43的表達(dá)以及星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化抑制NI,減少中樞致敏有關(guān)。

7 促進(jìn)阿片類(lèi)受體表達(dá)

研究發(fā)現(xiàn),針刺后偏頭痛大鼠的前扣帶皮層中阿片受體μ、δ和κ(OPRM、OPRD、OPRK)MRNA和蛋白的表達(dá)水平增加,表明針灸緩解偏頭痛可能與其上調(diào)阿片受體(尤其是OPRM)表達(dá)有關(guān)[27]。

8 調(diào)節(jié)腦-腸-菌軸

腦-腸-菌軸包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)免疫,在大腦與胃腸道之間形成雙向信息傳遞網(wǎng)絡(luò)[43]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),患有偏頭痛的高齡女性的腸道微生物與健康對(duì)照組相比,其腸道菌群的α多樣性在種、屬水平上明顯低于健康對(duì)照組;健康對(duì)照組中有益菌群較多,而偏頭痛組中有害菌群更為豐富[44]。當(dāng)有害菌增多時(shí),胃腸道通透性增大,細(xì)菌產(chǎn)生的多種神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)入血液傳送至大腦,而這些神經(jīng)遞質(zhì)與偏頭痛的發(fā)病密切相關(guān)[45]。付晨露[46]研究發(fā)現(xiàn),針刺后小鼠紊亂的腸道菌群水平有所回調(diào),益生菌增多,菌種多樣性增加。吳帆等[47]應(yīng)用絕對(duì)熒光定量PCR法檢測(cè)后發(fā)現(xiàn),常規(guī)針刺組和標(biāo)本配穴針刺組都能減少大鼠大腸桿菌、腸球菌、擬桿菌、消化鏈球菌等有害菌的含量,增加乳酸桿菌、雙歧桿菌、芽孢桿菌等有益菌的含量。由于缺乏對(duì)偏頭痛小鼠的腸道菌群實(shí)驗(yàn),因此推測(cè),針刺可以通過(guò)調(diào)節(jié)腦-腸-菌軸來(lái)緩解偏頭痛,未來(lái)可增加對(duì)偏頭痛小鼠腸道菌群實(shí)驗(yàn),為治療偏頭痛提供更多的方法。

9 結(jié)語(yǔ)

針灸治療偏頭痛的機(jī)制研究已在多方面取得一定進(jìn)展,主要包括調(diào)節(jié)腦部血流速度、影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放、抑制炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制、抑制神經(jīng)元激活、抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化、促進(jìn)阿片類(lèi)受體、調(diào)節(jié)腦-腸-菌軸等,并且證明針灸的干預(yù)作用并不是單方面的,而是多靶點(diǎn)、多層次共同作用的結(jié)果。這與目前強(qiáng)調(diào)的應(yīng)加強(qiáng)對(duì)偏頭痛多靶點(diǎn)藥物的研究、提倡聯(lián)合用藥、充分發(fā)揮對(duì)偏頭痛的整體調(diào)節(jié)作用的觀點(diǎn)相合。雖然針灸治療偏頭痛具有療效顯著、不良反應(yīng)少、依從度和滿(mǎn)意度高等優(yōu)點(diǎn),且臨床研究逐漸豐富,但無(wú)論機(jī)制研究還是臨床研究仍存在問(wèn)題,如治法相對(duì)單一,主要集中在針刺研究方面;沒(méi)有區(qū)別證型,未發(fā)揮最大療效;缺乏對(duì)機(jī)制之間聯(lián)系及整體的研究等。今后,可加強(qiáng)對(duì)灸法治療偏頭痛機(jī)制的研究,促進(jìn)臨床治療多樣性,充分發(fā)揮針灸治療偏頭痛的作用;研究針灸治療不同證型偏頭痛機(jī)制的區(qū)別,充分考慮患者個(gè)體差異性,提高臨床療效;進(jìn)一步深入挖掘不同機(jī)制之間的內(nèi)在聯(lián)系,促進(jìn)針灸治療偏頭痛的整體機(jī)制的發(fā)展。