鞏賀，任慶發(fā)，徐東昊，殷志杰，王靜，徐璐夢，李祥林*

作者單位 1.濱州醫(yī)學院醫(yī)學影像學院，煙臺 264003；2.濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院放射科，濱州256600

0 引言

據(jù)統(tǒng)計，2020 年全球早產發(fā)病率為9.9%，其中2010～2020 年胎齡在32 周以下的早產發(fā)病率占總發(fā)病率的15%[1]，我國早產的發(fā)病率約為5%[2]。隨著新生兒護理水平、診療技術提高，早產兒存活率明顯提升，但目前早產仍是導致5歲以下兒童死亡的主要原因[3]。研究顯示，妊娠晚期是大腦發(fā)育的關鍵時期，期間發(fā)生神經(jīng)元遷移、髓鞘形成、網(wǎng)絡連接等重要活動，過早暴露于宮外環(huán)境可能會破壞正常發(fā)育過程，即使在無明顯腦結構損傷的情況下，早產兒仍存在神經(jīng)發(fā)育障礙的風險。目前針對早產兒腦發(fā)育的研究主要聚焦于大腦。但小腦在協(xié)調運動方面扮演著重要角色，且隨著研究的逐漸深入，神經(jīng)影像學和心理學發(fā)現(xiàn)，小腦在學習、認知功能中也發(fā)揮著重要作用，其結構功能異?？赡軙е伦⒁馊毕菖c多動障礙、孤獨癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病[4-6]。因此，研究早產對小腦發(fā)育的影響具有重要意義。盡管已有相關研究從組織學、動物模型等角度闡明小腦的發(fā)育及早產對小腦發(fā)育的影響，但仍不能將小腦動態(tài)發(fā)育過程與神經(jīng)發(fā)育結果較好地聯(lián)系起來。MRI 技術作為一種無創(chuàng)的影像學工具，可提供結構、代謝、功能等相關信息，有助于我們進一步了解早產兒小腦結構與功能的動態(tài)變化。本文擬綜述不同MRI技術在早產兒小腦發(fā)育中的應用研究，旨在尋找早產兒小腦發(fā)育的生物學標志物，為早產兒小腦發(fā)育的病理生理學機制提供影像學依據(jù)。

1 小腦的結構與發(fā)育過程

小腦由后腦背側發(fā)育而來，擁有復雜的解剖結構與功能，其神經(jīng)發(fā)生的主要區(qū)域為心室區(qū)及菱形唇，心室區(qū)后期產生抑制性神經(jīng)元，菱形唇則產生興奮性神經(jīng)元[7]。小腦內部解剖結構包括表面皮層和深部髓質，皮層由外向里可分為分子層、梨狀細胞層、顆粒細胞層，內含不同類型神經(jīng)元，其中浦肯野細胞是小腦主要抑制性神經(jīng)元，顆粒細胞是皮層中唯一的興奮性神經(jīng)元。髓質分為神經(jīng)纖維和深部核團，深部核團包括頂核、齒狀核、栓狀核和球狀核，其中齒狀核是最大的核團，且是小腦與其他區(qū)域形成解剖通路的中心結構[8]，因此小腦深部核團的相關研究主要集中于齒狀核。此外，小腦還包含豐富的神經(jīng)膠質細胞，主要為星形膠質細胞、少突膠質細胞、小膠質細胞，在腦發(fā)育過程中神經(jīng)膠質細胞與神經(jīng)元之間的相互作用至關重要，多種疾病都涉及小腦神經(jīng)膠質細胞功能障礙[9-11]。妊娠晚期和出生后前幾個月是小腦發(fā)育的重要時期，基礎研究表明，早產會導致部分調節(jié)因子數(shù)量下降，從而破壞顆粒細胞的前體細胞增殖過程、減少神經(jīng)膠質細胞數(shù)量，阻礙小腦發(fā)育[12]。全身炎癥的早產小鼠模型研究顯示，炎癥可引起小腦小膠質細胞特異性激活導致小腦體積改變[13]。另外，早產并發(fā)癥及早產兒治療過程中用藥情況也會對小腦發(fā)育產生不良影響[14]。因此，早產對小腦發(fā)育的影響可能與多種生物因子、細胞作用機制及臨床因素有關。

2 MRI技術在評估早產兒小腦發(fā)育中的研究

2.1 結構MRI

結構MRI 常通過組織分割、皮層重建等方式對腦體積、皮層厚度、面積等進行分析比較。有研究顯示，在發(fā)育早期小腦體積和表面積會隨著年齡的增長而出現(xiàn)不同程度的增加[15]，揭示小腦結構早期動態(tài)發(fā)展過程有助于探討相關的神經(jīng)發(fā)育障礙[16]。一項關于早產兒體積變化的縱向研究顯示[17]，從出生到校正足月期間早產兒小腦體積增加，且剛出生時小腦絕對體積與相對體積均與胎齡呈正相關。這意味著小腦的縱向生長軌跡易受到胎齡的影響。MATTHEWS 等[18]比較校正足月早期早產兒和足月新生兒的小腦體積差異，并在7歲時再次計算小腦體積，同時評估其生長發(fā)育狀況。結果表明，早產兒在兩個時間點的小腦體積均小于足月新生兒且與多種神經(jīng)發(fā)育不良結果具有相關性。

先前對小腦解剖結構的研究多局限于整體，但隨著高分辨力磁共振成像及后處理技術的發(fā)展，小腦體積的研究逐漸聚焦于亞區(qū)。BROSSARD-RACINE等[19]將小腦分為左右小腦半球，前后新小腦蚓五個亞區(qū)并計算體積。結果顯示，與同齡胎兒和足月新生兒相比，早產兒左右小腦半球體積較小，前后新小腦蚓體積較大。此研究表明，在沒有明顯腦損傷的情況下，小腦的正常發(fā)育過程因早產發(fā)生了改變。隨后，WU 等[20]將小腦進一步細分為左右小腦半球、前后新小腦蚓、左右齒狀核，發(fā)現(xiàn)早產兒左右小腦半球和齒狀核體積小于同齡胎兒和足月新生兒，前后新小腦蚓在胎齡36周后大于同齡胎兒和足月新生兒。因小腦認知區(qū)域通過齒狀核投射，研究者認為與運動區(qū)域相比，早產對小腦認知區(qū)域的生長影響更大。

結構MRI結果表明早產會導致小腦體積發(fā)生改變，且體積改變與后期神經(jīng)發(fā)育不良結果相關。然而因小腦皮層折疊程度較為復雜且尺寸相對大腦較小，結構MRI 在早產兒小腦中的應用大多集中于體積計算，對皮層及細微結構的研究較少，未來應使用更精細的測量方法研究早產兒小腦皮層及細微結構的變化，以不斷豐富早產兒小腦發(fā)育結果。

2.2 擴散成像

擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是一種通過檢測組織中水分子的擴散情況來反映白質微結構變化的磁共振成像技術，常見參數(shù)有各向異性分數(shù)（fractional anisotropy, FA）、平均擴散系數(shù)（mean diffusivity, MD）、軸向擴散系數(shù)（axial diffusivity, AD）、橫向擴散系數(shù)（radial diffusivity, RD）、表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC），DTI 在新生兒早期就可以觀察到白質結構變化，有利于臨床盡早識別神經(jīng)發(fā)育障礙風險[21-23]。

為研究早產兒不同胎齡對大腦微結構影響，THOMPSON 等[24]將早產兒分為早期早產兒、中期早產兒、晚期早產兒三個亞組并分別與足月新生兒比較，結果表明與同齡足月新生兒相比，早產兒三個亞組小腦都具有較高的FA 和較低的MD、RD 及AD。參數(shù)發(fā)生變化的原因可能與過早暴露于宮外環(huán)境，早產兒受到不同刺激較多有關。BOBBA等[25]在新生兒出生后三個月內進行DTI 檢查，結果顯示早產兒的小腦白質和小腦蚓FA 隨著掃描時胎齡的增加而增加，而MD隨著掃描時胎齡的增加而降低。大腦成熟過程的基本模式是隨著年齡的增加，F(xiàn)A 的升高和MD 的降低[26]，因此，上述結果表明早產兒的小腦仍是在不斷發(fā)育成熟的。作為小腦白質主要的通路之一，小腦中腳包含將小腦連接到對側大腦皮層的傳入纖維[27]，其損傷多與髓鞘疾病有關。郭莉莉等[28]使用DTI 評估新生兒腦髓鞘發(fā)育情況發(fā)現(xiàn)，與足月新生兒相比，早產兒小腦中腳 FA 較低，提示早產兒小腦髓鞘的成熟晚于足月兒。隨后，CHOI 等[29]納入胎齡24～32 周極低體質量早產兒，在36～41 周時進行DTI 掃描并在18 個月時評估神經(jīng)發(fā)育結果。結果發(fā)現(xiàn)與足月新生兒相比，早產兒小腦中腳FA 降低，且小腦中腳FA 與18 個月時認知、運動評分呈正相關。腦室出血是早產兒常見并發(fā)癥之一并可能影響早產兒的正常腦發(fā)育，為研究低級別腦室出血對早產兒小腦微觀結構的改變，MORITA 等[30]利用DTI評估低級別腦室出血的早產兒小腦發(fā)育，結果發(fā)現(xiàn)在胎齡26 周以下的早產兒組別中，患有低級別腦室出血的早產兒小腦中腳的ADC值大于正常組。

然而早產對小腦發(fā)育的影響不只存在于出生早期，相關研究表明早產兒在6～12 歲時的小腦白質FA值與胎齡呈負相關[31]。此外，DISSELHOFF 等[32]使用基于網(wǎng)絡的統(tǒng)計（network-based statistic, NBS）分析早期早產兒兒童時期腦結構的連接程度，發(fā)現(xiàn)早期早產兒的整體結構連接強度低于足月新生兒，而小腦正是其中差異較大的區(qū)域之一。

此外，隨著人工智能的不斷發(fā)展，目前深度學習結合MRI圖像預測新生兒大腦年齡及神經(jīng)發(fā)育結果逐漸成為研究熱點，為臨床早期干預治療提供可靠的預測工具。SAHA 等[33]基于擴散磁共振圖像使用深度學習卷積神經(jīng)網(wǎng)絡預測早產兒長期運動發(fā)育結果，研究表明該模型能較好地預測神經(jīng)運動結果并識別與異常結果相關的腦區(qū)，其中部分小腦區(qū)域被認為是與異常結果相關的腦區(qū)之一。

DTI 在體內獲得的信息可以用來評估早產兒小腦白質組織微觀結構變化及發(fā)育完整性。然而，DTI只能顯示每個位置一個主要的纖維方向，而人腦白質中大多體素包含多個相互交叉的纖維束，需要更先進的擴散磁共振成像技術和圖像處理方法[34]來深入研究早產兒小腦發(fā)育，獲取小腦更加細微的組織結構信息。擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）在DTI的基礎上可量化更加細微的白質微觀結構變化，常用參數(shù)包括軸向峰度（axial kurtosis, AK）、徑向峰度（radial kurtosis, RK）和平均峰度（mean kurtosis,MK）。ZHANG 等[35]利用DKI 技術研究患低級別腦室出血早產兒在校正足月時的大腦微觀結構變化和神經(jīng)發(fā)育結果。研究結果表明，早產兒小腦RK 低于對照組且與神經(jīng)發(fā)育評分具有正相關性。神經(jīng)突方向離散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）相對于DTI能單獨分析神經(jīng)突密度和纖維方向離散度[36]，一項使用NODDI評估大腦微結構發(fā)育的研究已證明小腦的局部連接與早產程度相關[37]，為更高級別擴散MRI 技術在評估早產兒小腦發(fā)育中的應用提供了相關依據(jù)。

2.3 磁共振波譜

磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy,MRS）是一種可以無創(chuàng)檢測體內特定代謝物濃度的定量磁共振成像技術，主要檢測不同腦區(qū)N-乙酰天門冬氨酸（N-acetyl aspartate, NAA）、膽堿類化合物（choline, Cho）、肌酸類化合物（creatine, Cr）、乳酸（lactate, Lac）、谷氨酸（glutamate, Glu）、谷氨酰胺（glutamine, Gln）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）等濃度變化。既往關于早產兒MRS 研究發(fā)現(xiàn)不同腦區(qū)代謝物濃度不同[38-40]，但對于小腦代謝物濃度研究相對較少。

BROSSARD-RACINE 等[41]對足月新生兒和同齡早期早產兒進行MRS 比較發(fā)現(xiàn)，早產兒小腦中的總NAA 降低，總Cho 升高，Cr 無明顯差異。NAA 是神經(jīng)元完整性的標志，濃度的降低與神經(jīng)元損傷和不成熟有關，Cho濃度升高表明在小腦中可能存在細胞等微結構過度生長或表達。BASU等[42]使用MRS研究早期早產兒小腦中的代謝物變化，發(fā)現(xiàn)小腦中NAA、Cr、Cho濃度與校正胎齡（post-menstrual age, PMA）呈正相關，Cho/Cr 與PMA 呈負相關。隨后，為了增加對GABA的研究，BASU等[43]使用Meshcher-Garwood點分辨光譜法（Meshcher-Garwood point resolved spectroscopy,MEGA-PRESS）對無腦結構損傷的早產兒小腦代謝物濃度進行分析，因大分子（macromolecule, MM）的存在，MEGA-PRESS 測量得到的GABA 信號中包含大分子信號，用GABA+表示，結果顯示小腦中GABA+、NAA、Cr 濃度與PMA 呈正相關。以上代謝物濃度隨年齡的變化可能與神經(jīng)元功能活動和細胞增殖相關。為進一步探究小腦代謝物濃度與后期神經(jīng)發(fā)育結果之間的相關性，VAN KOOIJ 等[44]通過MRS 獲取早產兒校正足月后的小腦代謝物濃度，并在其2歲時進行發(fā)育評分，結果發(fā)現(xiàn)早產兒胎齡與小腦NAA/Cho、Lac/Cho 和Lac/NAA 之間存在顯著的正相關，其中NAA/Cho與2歲時認知評分呈正相關。

以上結果表明，MRS 通過分析早產兒小腦中不同代謝物濃度變化在組織微結構代謝和神經(jīng)遞質傳遞方面為早產兒腦發(fā)育評估提供了精細的方法，但由于MRS 體素較大、小腦結構較為復雜，MRS 研究大多將小腦作為一個整體，在研究早產兒小腦發(fā)育中具有一定的局限性。

2.4 血氧水平依賴功能MRI

血氧水平依賴功能MRI（blood oxygenation level dependent-functional MRI, BOLD-fMRI）已成為研究早產兒功能腦網(wǎng)絡成熟過程及神經(jīng)發(fā)育結果的有效工具之一，它是依賴靜止或者激活狀態(tài)下血氧水平變化反映腦組織神經(jīng)元活動功能的一種成像方法，分為靜息態(tài)和任務態(tài)。由于早產兒出生早期通過指令進行任務態(tài)功能MRI 難度較大[45]，所以早產兒早期功能MRI的研究大多使用靜息態(tài)。一項評估早期早產兒小腦功能網(wǎng)絡動態(tài)發(fā)育過程的研究發(fā)現(xiàn)[46]，在32 周時早期早產兒小腦靜息態(tài)網(wǎng)絡（resting-state network, RSN）已經(jīng)形成，并明確覆蓋小腦皮層，小腦功能連接從32 周到39 周、52 周都沒有變化，表明小腦功能網(wǎng)絡在早期早產兒中相對穩(wěn)定。當早期早產兒的小腦功能網(wǎng)絡與足月新生兒進行比較時發(fā)現(xiàn)[47]，早期早產兒小腦網(wǎng)絡拓撲結構與足月新生兒相似，但是早期早產兒的RSNs內和RSNs之間的相關程度降低，這提示早產兒的小腦功能網(wǎng)絡結構在出生后到校正足月期間經(jīng)歷了一個關鍵的發(fā)育期。

隨著發(fā)育的成熟，早產兒對指令做出反應的難度降低，因此，在其兒童期、青春期、成人期的功能成像普遍使用任務態(tài)功能MRI。UUSITALO 等[48]在早期早產兒13 歲時進行手部協(xié)調任務態(tài)功能MRI 檢查，結果發(fā)現(xiàn)雖然早期早產兒組與對照組行為表現(xiàn)相似，但在早期早產兒左手進行手指相對任務時，可觀察到部分小腦的激活和胎齡呈負相關。同樣，LIND 等[49]在早期早產兒12 歲時進行視覺任務態(tài)功能MRI 檢查，也發(fā)現(xiàn)早期早產兒組與對照組在執(zhí)行任務時行為表現(xiàn)無差異，但在進行視覺閉合任務時MRI 結果表明早期早產兒組中的部分小腦區(qū)域激活強度增加。以上結果表明，與足月新生兒相比，早產兒即使在行為表現(xiàn)中無明顯異常，但在功能MRI 上小腦區(qū)域仍然存在差異，這提示小腦可能與某些運動協(xié)調相關且早產可能會影響其功能改變。

功能MRI 對早產兒小腦功能網(wǎng)絡連接、腦區(qū)激活的監(jiān)測有助于更好地理解早產兒腦發(fā)育中腦網(wǎng)絡形成過程。但目前功能MRI研究主要針對小腦獨立網(wǎng)絡，而小腦與大腦皮層及高級功能區(qū)域也存在重要連接關系，未來仍需進一步探究早產對小腦-大腦功能連接的影響。

2.5 動脈自旋標記

動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）可以在不使用對比劑的情況下獲取腦血流量（cerebral blood flow, CBF）。ASL 在新生兒中的應用主要為診斷新生兒腦損傷[50-51]、評估早產兒腦血流模式[52-53]。ZUN 等[54]利用ASL 比較早期早產兒和足月新生兒不同腦區(qū)的CBF，結果發(fā)現(xiàn)校正足月的早期早產兒小腦CBF顯著高于足月新生兒。但此研究僅納入早期早產兒，并未關注其他時期的早產兒。TORTORA 等[55]納入三組新生兒，分別為：MRI 上無腦損傷的早產兒（preterm neonates without brain lesions at MRI, PN）、患有腦室周圍白質損傷的早產兒（preterm neonates with periventricular white matter lesions at MRI, PNp）和足月新生兒（term neonates with normal MRI, TN），對三組新生兒進行ASL成像，結果表明，PN組的小腦灰質CBF 高于TN 組，PN 組與PNp 組相比無顯著差異。早產兒CBF 高于足月新生兒可能與暴露在子宮外環(huán)境中小腦對氧氣、營養(yǎng)物質需求增加和小腦體積快速增加有關。未來的工作應聚焦在評估CBF 變化與長期神經(jīng)發(fā)育結果之間的關系，以便我們更加全面地了解早期血液動力學紊亂帶來的病理生理學機制。

3 總結與展望

綜上所述，MRI 技術觀察到早產兒小腦在形態(tài)、微觀結構、物質代謝、功能連接、血流灌注等多方面發(fā)生改變，為臨床早期診斷、監(jiān)測疾病進展、跟蹤治療反應以及長期精神發(fā)育障礙早期預測都提供了相關影像學依據(jù)。但目前，人們對早產如何影響小腦發(fā)育的影像研究仍存在一些局限性。首先因神經(jīng)的不良發(fā)育結果與胎齡相關，早期早產兒出現(xiàn)認知、語言、行為和運動障礙的風險更大，因而有些研究著重關注早期早產兒，而不包含中晚期早產兒，但即使是中晚期早產兒，其神經(jīng)發(fā)育障礙的風險也明顯高于足月新生兒，未來對早產兒小腦發(fā)育的研究應包括各時期的早產兒。其次，隨著研究不斷深入，早產兒在新生兒重癥監(jiān)護病房中藥物使用、營養(yǎng)攝入情況、母體因素（如宮內環(huán)境、生活習慣、心理健康、認知程度等）等也可能影響早產兒腦發(fā)育，但此類研究在小腦中比較少見，今后仍需不斷探索，結合先進MRI技術持續(xù)研究不同因素對早產兒小腦發(fā)育的影響。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：李祥林參與本綜述的設計和選題，對本稿的重要內容進行了修改、審核，獲得了山東省重點研發(fā)計劃項目的資助；鞏賀起草和撰寫本綜述，查閱相關文獻；任慶發(fā)、徐東昊、殷志杰、王靜、徐璐夢參與本綜述重要內容的分析和解釋；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。