王兵兵，羅與，白巖，吳亞平，申雨，王梅云*

作者單位 1.鄭州大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，鄭州 450003；2.河南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，鄭州 450003

0 引言

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是以認(rèn)知功能減退為主要癥狀的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其具有年齡依賴性，患病率隨著人口老齡化的加劇而逐年激增，是危害老年人健康的主要疾病。目前，AD 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為β-淀粉樣蛋白（β-amyloid, Aβ）過度沉積、tau 蛋白過度磷酸化、神經(jīng)炎癥、載脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）、腦內(nèi)淋巴系統(tǒng)功能障礙等都與其發(fā)病緊密相關(guān)[1-2]。血腦屏障（blood-brain barrier, BBB）作為腦組織與外周血液之間的保護(hù)性屏障，對于維持腦內(nèi)生理穩(wěn)態(tài)具有重要意義，其結(jié)構(gòu)及功能異常參與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展[3]。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，BBB損傷在AD發(fā)病進(jìn)程中具有重要作用[4-6]，而其與AD 病理學(xué)的關(guān)聯(lián)有助于闡明其作用機(jī)制。目前，尚無能逆轉(zhuǎn)AD 疾病進(jìn)程的有效方法，因而早期識別AD 并進(jìn)行干預(yù)可能是延緩疾病發(fā)展的有效措施。

影像學(xué)技術(shù)可以在體反映BBB 結(jié)構(gòu)及功能改變，是研究BBB 損傷與AD 病理學(xué)關(guān)聯(lián)的重要方法。動態(tài)對比增強(qiáng)MRI（dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI）、動脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling,ASL）以及血管-水交換成像（vascular-water-exchange imaging, VEXI）可以定量檢測BBB滲透性的改變，不同于DCE-MRI需要使用外源性對比劑，ASL及VEXI均以內(nèi)源性水分子為對比劑，屬于完全無創(chuàng)的MRI檢查新技術(shù)。正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography, PET）可以通過應(yīng)用不同類型的放射性示蹤劑反映BBB轉(zhuǎn)運功能異常。而新近發(fā)展起來的磁共振引導(dǎo)聚焦超聲（magnetic resonance-guided focused ultrasound, MRgFUS）則能可逆性打開血腦屏障，有可能為AD的治療開辟路徑。

1 BBB的組成

BBB 主要由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（cerebral micro vascular endothelial cell, BMEC）、緊密連接（tight jointions, TJ）、周細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞組成。BMEC是BBB 的主要結(jié)構(gòu)，其排列相對緊密，胞飲活性較低，但其細(xì)胞上鑲嵌有多種轉(zhuǎn)運蛋白，胞內(nèi)含有多種酶，因而可以選擇性介導(dǎo)血液中的營養(yǎng)物質(zhì)輸送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，同時清除代謝廢物及其他有害物質(zhì)[7-8]。TJ 是由細(xì)胞骨架蛋白、胞質(zhì)附著蛋白及跨膜蛋白共同組成的復(fù)合物，位于BMEC 之間，與BMEC一起構(gòu)成BBB 選擇通透性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[9-10]。周細(xì)胞位于BMEC 外，不僅參與緊密連接蛋白的表達(dá)的調(diào)控，而且能夠誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞末端足突極化[11-13]。星形膠質(zhì)細(xì)胞覆蓋于腦毛細(xì)血管外，能夠分泌多種體液分子，表達(dá)轉(zhuǎn)運蛋白，參與維持腦內(nèi)離子及酸堿平衡并介導(dǎo)腦內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[14-16]。以上結(jié)構(gòu)相互作用，協(xié)同運轉(zhuǎn)，對進(jìn)出腦組織的物質(zhì)進(jìn)行嚴(yán)格調(diào)控，從而保持腦組織內(nèi)環(huán)境的基本穩(wěn)定。

2 BBB損傷與AD病理學(xué)

BBB 損傷主要包括結(jié)構(gòu)及功能的改變，滲透性增加、轉(zhuǎn)運功能異常是其主要方面，相關(guān)任何節(jié)點發(fā)生紊亂，都可能引起腦組織病理改變，與AD 的病理學(xué)改變密切相關(guān)[17]。

2.1 Aβ

BBB上含有多種Aβ相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白，對Aβ的清除至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者BBB上介導(dǎo)Aβ向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運的晚期糖基化終末產(chǎn)物受體表達(dá)增高，而介導(dǎo)Aβ從腦內(nèi)清除的磷酸-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1 表達(dá)減低，從而加劇了Aβ 在腦內(nèi)病理性積聚[4]。而其他與葡萄糖、氨基酸相關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白的異?？梢酝ㄟ^影響腦物質(zhì)及能量代謝加重Aβ病理性沉積。同時，具有細(xì)胞毒性的Aβ 可以通過氧化應(yīng)激等途徑破壞TJ相關(guān)蛋白，引起AD患者BBB滲透性增加[18]。

2.2 tau蛋白

病理性tau 蛋白積累可通過線粒體損傷及慢性神經(jīng)炎癥促進(jìn)BBB 損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，海馬血管周圍tau 蛋白水平與BBB 功能障礙相關(guān)，而tau 蛋白水平減低有助于抑制BBB 的損傷[19]。病理性tau 蛋白可以影響線粒體的分布及功能狀態(tài)，引起能量代謝障礙，促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌炎性因子，有助于慢性神經(jīng)炎癥的發(fā)生、發(fā)展，從而引起B(yǎng)BB損傷[20]。

2.3 神經(jīng)炎癥

顱內(nèi)神經(jīng)炎癥主要由小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)，小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子及內(nèi)皮細(xì)胞C3a受體的激活引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高通過破壞BBB上TJ復(fù)合體的結(jié)構(gòu)引起B(yǎng)BB 滲透性增加[21]。BBB 滲透性增加使得血液中的炎癥、免疫細(xì)胞等進(jìn)入腦實質(zhì)，尤其是海馬、顳葉皮層等區(qū)域，并釋放促炎細(xì)胞因子等神經(jīng)毒性物質(zhì)，加劇腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起神經(jīng)元的損傷甚至死亡[22]。

2.4 APOE風(fēng)險基因

APOE4 等位基因是遲發(fā)型AD 的最普遍的遺傳高風(fēng)險因素，能夠強(qiáng)烈驅(qū)動腦內(nèi)Aβ 及tau 相關(guān)病理學(xué)進(jìn)展和神經(jīng)炎癥等的發(fā)生。APOE4主要在腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，可以通過損傷TJ 復(fù)合體及周細(xì)胞引起B(yǎng)BB滲透性增加[23]。

2.5 淋巴系統(tǒng)

近年來，腦內(nèi)淋巴系統(tǒng)在AD 發(fā)病機(jī)制中的作用越來越受到關(guān)注。水通道蛋白4（aquaporin-4, AQP4）不僅是水分子跨膜轉(zhuǎn)運的主要蛋白，也是淋巴系統(tǒng)介導(dǎo)Aβ腦內(nèi)清除的主要通道，主要存在于BBB 星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上，其表達(dá)及定位異常不僅影響B(tài)BB上的水交換，而且阻礙了Aβ經(jīng)淋巴通路的腦內(nèi)清除[24]。

3 影像學(xué)技術(shù)在AD的BBB損傷中的應(yīng)用

3.1 DCE-MRI

DCE-MRI 是目前評估BBB 滲透性的標(biāo)準(zhǔn)影像方法，通過靜脈注射對比劑后腦組織的T1 信號變化來反映不同區(qū)域腦組織灌注及毛細(xì)血管通透性。釓噴酸葡胺是臨床上最常用的對比劑，其分子質(zhì)量大于水，正常情況下BBB 對其不通透，但當(dāng)BBB 滲透性增加時，它可以通過BBB進(jìn)入細(xì)胞外間隙，使得相應(yīng)組織信號增高。Ktrans值是評估對比劑通過細(xì)胞旁途徑從血管內(nèi)向組織間隙透過能力的主要參數(shù)，是評估BBB滲透性的直接指標(biāo)。

DCE-MRI 是檢測神經(jīng)系統(tǒng)疾病BBB 異常應(yīng)用最廣泛的影像學(xué)技術(shù)，已經(jīng)被應(yīng)用于AD、腦卒中、腦腫瘤等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究中[25]。目前，其在探索BBB 損傷與AD 的關(guān)聯(lián)上已經(jīng)取得了一定進(jìn)展。MONTAGNE 等[26-27]采用DCE-MRI 聯(lián)合Patlak 分析模型探索不同年齡輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment, MCI）患者和正常對照者（normal control,NC）BBB 滲透性變化，發(fā)現(xiàn)兩組受試者海馬CA1 亞區(qū)和齒狀回的Ktrans值均隨著年齡呈線性增長，且MCI組Ktrans值上升速度更快，增幅達(dá)60%，提示海馬BBB滲透性增加具有年齡依賴性，與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生有關(guān)，可能是AD 早期診斷的敏感生物學(xué)標(biāo)記物。而另一項研究發(fā)現(xiàn)MCI 及AD 患者BBB 滲透性增加與Aβ 淀粉樣蛋白的腦內(nèi)沉積嚴(yán)重程度及海馬萎縮程度呈正相關(guān)[28]，說明BBB滲透性增加與AD的病理學(xué)相關(guān)，其嚴(yán)重程度可能反映AD 的疾病進(jìn)程。APOE4 等位基因被認(rèn)為是遲發(fā)型AD 的最敏感的遺傳風(fēng)險因素，MONTAGNE 等[29]應(yīng)用DCE-MRI 發(fā)現(xiàn)APOE4 等位基因攜帶者（無論是MCI 還是NC）內(nèi)側(cè)顳葉BBB 滲透性增加，內(nèi)側(cè)顳葉是與認(rèn)知功能相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)，是AD 最早出現(xiàn)異常的區(qū)域，其BBB 損傷可能是APOE4 促進(jìn)AD 進(jìn)展的機(jī)制之一，而且這種機(jī)制在AD的前驅(qū)期就已發(fā)揮作用。

基于DCE-MRI 的研究表明，BBB 滲透性增加可能參與AD 早期發(fā)生，同時與AD 的病理學(xué)進(jìn)程密切相關(guān)，而海馬BBB 滲透性增加有作為早期認(rèn)知功能下降的生物標(biāo)記物的潛力，可能是AD 的早期診斷的敏感成像標(biāo)記物。DCE-MRI作為迄今為止識別及定量檢測早期BBB 滲透性變化的最靈敏技術(shù)，具有重要的臨床應(yīng)用價值，但由于所用對比劑分子量稍大，可能對BBB 滲透性的更細(xì)微變化檢測效能較低，且對比劑輸注的風(fēng)險也不能忽略，未來新的敏感、安全的對比劑的研制可能是其研究方向。

3.2 ASL

ASL 是一種間接測量BBB 水交換率的無創(chuàng)MRI技術(shù)。它以磁性標(biāo)記的水作為內(nèi)源性示蹤劑對腦組織進(jìn)行成像，通過比較毛細(xì)血管和腦組織中磁化水?dāng)U散系數(shù)的差異反映BBB 對水的滲透性。相差動脈自旋標(biāo)記（water extraction with phase contrast ASL, WEPCASL）及擴(kuò)散制備動脈自旋標(biāo)記（diffusion-prepared ASL,DP-ASL）是基于ASL 一般原理量化全腦水提取分?jǐn)?shù)的新技術(shù)。WEPCAST 可以選擇性地測量上矢狀竇中標(biāo)記的水而避免組織灌注的混雜影響[30]。DP-ASL則使用多個擴(kuò)散權(quán)重區(qū)分毛細(xì)血管和腦實質(zhì)磁性標(biāo)記的水信號的差異，其信噪比相較于傳統(tǒng)ASL 技術(shù)顯著提高，但掃描時間相對延長[31]。

LIN等[32]用WEPCASL對MCI組及NC組進(jìn)行成像，發(fā)現(xiàn)MCI 組BBB 水交換率增加，不僅能反映Aβ病理及tau 病理的嚴(yán)重程度，而且可以預(yù)測認(rèn)知功能，這與DCE-MRI 研究結(jié)果一致，而對白蛋白的通透性方面，則與MONTAGNE 等[27]得出的結(jié)果不同，研究者認(rèn)為這可能是因為水分子作為小分子物質(zhì)，可以在BBB損傷達(dá)容許白蛋白通過之前檢測到滲透性的細(xì)微變化，佐證了ASL 檢測BBB 滲透性變化的敏感性。而一項基于DP-ASL 的研究則發(fā)現(xiàn)認(rèn)知正常老年人BBB 水交換率減低，并與腦內(nèi)Aβ病理嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，但缺乏與認(rèn)知功能的相關(guān)性，研究者認(rèn)為這可能與BBB 上AQP4 異常相關(guān)，其作為淋巴系統(tǒng)清除Aβ 的主要通道，其表達(dá)及定位異常不僅影響水分子的跨膜交換，而且影響Aβ 的清除[33]。水分子的跨膜交換主要通過細(xì)胞旁途徑自由擴(kuò)散、經(jīng)AQP4 介導(dǎo)及與離子共同轉(zhuǎn)運三種途徑，AD 不同階段水跨膜轉(zhuǎn)運的異?？赡芡ㄟ^不同途徑介導(dǎo)，因而可能造成試驗結(jié)果的差異，如何正確解讀這些差異也許是ASL相關(guān)研究面臨的挑戰(zhàn)。

相較于DCE-MRI，ASL 可以檢測BBB 滲透性更細(xì)微變化，是研究AD 相關(guān)BBB 損傷的更敏感成像方式。但ASL 是基于全腦水滲透性變化的測量，不能反映特定腦區(qū)的BBB損傷，因而具有一定局限性；在AD 的不同階段，引起B(yǎng)BB 水滲透性變化的主導(dǎo)途徑也許不同，未來需進(jìn)行大樣本縱向隊列研究探究這種階段性改變及其與AD病理學(xué)之間的關(guān)聯(lián)。

3.3 VEXI

VEXI 是在擴(kuò)散加權(quán)成像的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的MRI技術(shù)，能夠無創(chuàng)定量監(jiān)測血管內(nèi)外空間的水交換能力，從而對BBB滲透性變化進(jìn)行評估[34]。其主要參數(shù)是表觀交換速率（apparent exchange rate, AXR）。

VEXI已經(jīng)應(yīng)用于BBB滲透性異常的研究中，它可以反映區(qū)域BBB 水滲透性的變化，并表現(xiàn)出與DCE-MRI 相媲美的檢測效能[35-36]。ZHANG 等[37]對AD 連續(xù)體進(jìn)行VEXI，發(fā)現(xiàn)海馬AXR 值在NC-MCI、MCI-AD 階段均顯著增高，與認(rèn)知功能障礙呈負(fù)相關(guān)，且海馬CA1 亞區(qū)是最早出現(xiàn)AXR 變異的腦區(qū)，而丘腦及內(nèi)側(cè)眶額葉皮層在MCI-AD 階段才受到累及，這與LIN 等[32]運用DCE-MRI得出的結(jié)論一致，說明海馬AXR 值可能對早期識別AD 有重要意義，具有作為AD 早期診斷成像標(biāo)記物的潛力。而丘腦、內(nèi)側(cè)眶額葉皮作為與記憶、注意力及執(zhí)行功能相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)，其BBB 損傷可能是AD 介導(dǎo)相關(guān)認(rèn)知功能下降的機(jī)制之一[38-40]。

VEXI 兼具DCE-MRI 及ASL 的優(yōu)點，可以在AD前驅(qū)期發(fā)現(xiàn)區(qū)域BBB 滲透性的微小變化，且能預(yù)測認(rèn)知功能，從而有望使AD 的診斷治療窗口前移，具有巨大的臨床應(yīng)用潛力。目前其針對AD 相關(guān)BBB損傷的研究仍處于初始階段，樣本量相對較小，結(jié)果可靠性有待進(jìn)一步驗證，未來可加大樣本量并聯(lián)合AD病理學(xué)指標(biāo)對其檢測效能進(jìn)一步評估。

3.4 PET

PET是一種分子影像學(xué)成像技術(shù)，通過使用不同類型的放射性示蹤劑對腦組織進(jìn)行成像，可視化反映腦內(nèi)多種生化過程，從而為疾病的診斷和治療提供幫助。目前已有多種不同類型的示蹤劑應(yīng)用于AD的研究，從物質(zhì)代謝及轉(zhuǎn)運方面反映BBB的功能異常。

18F-脫氧葡萄糖是一種常用來檢測組織的葡萄糖代謝水平的放射性示蹤劑，已經(jīng)在科研及臨床上得到了廣泛應(yīng)用。葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白l 是介導(dǎo)葡萄糖從血液進(jìn)入腦組織的主要轉(zhuǎn)運蛋白，主要在BMEC 及星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突上表達(dá)，可以顯著提高葡萄糖的轉(zhuǎn)運速率，對保證腦組織能量供應(yīng)十分重要[41]。多項研究使用18F-脫氧葡萄糖作為葡萄糖的替代分子對MCI和早期AD患者進(jìn)行PET成像，發(fā)現(xiàn)在腦結(jié)構(gòu)改變及臨床癥狀出現(xiàn)之前，腦組織就表現(xiàn)出特征區(qū)域的葡萄糖代謝減低[42-43]，這與AD 腦組織微血管上的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1 表達(dá)減少以及BBB 轉(zhuǎn)運功能受損有關(guān)。內(nèi)側(cè)顳葉、頂葉及海馬的葡萄糖代謝率表現(xiàn)出隨病情進(jìn)展?jié)u進(jìn)性下降的趨勢[44]，說明BBB 轉(zhuǎn)運功能可能對AD 疾病進(jìn)展具有預(yù)測作用。P-gp 是BBB 上介導(dǎo)Aβ 從腦內(nèi)清除的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運蛋白，有研究用P-gp 特異性示蹤劑（R)-[11C]維拉帕米對AD 患者及NC 進(jìn)行PET 成像，發(fā)現(xiàn)與NC 組相比，AD 組全腦皮質(zhì)區(qū)域P-gp 功能減低，尤其在后扣帶回減幅更大，說明BBB 的轉(zhuǎn)運功能受損可能是AD 患者腦內(nèi)Aβ病理性沉積的機(jī)制之一[45]。（R）-[11C]維拉帕米是P-gp的高親和底物，對P-gp 功能的微小變化不敏感，而[11C]甲氧氯普胺和[18F]MC225 作為新近研發(fā)的敏感示蹤劑已經(jīng)應(yīng)用于動物實驗，并表現(xiàn)出良好效果，有助于探索BBB上P-gp功能區(qū)域性差異及這種差異與Aβ病理學(xué)的關(guān)聯(lián)[46]。

BBB 的轉(zhuǎn)運功能異常與AD病理學(xué)密切相關(guān)，應(yīng)用不同類型的特異性示蹤劑對AD 患者進(jìn)行PET 成像，可以反映BBB上不同轉(zhuǎn)運蛋白的水平，并能可視化其區(qū)域性差異，不僅有助于發(fā)現(xiàn)前驅(qū)期AD患者，且有助于預(yù)測疾病進(jìn)展。另外，BBB 相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白的異常有望作為AD治療的靶點，需要深入研究探討。

4 MRgFUS介導(dǎo)BBB開放在AD中的應(yīng)用

雖然BBB 作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)性屏障，對大腦穩(wěn)態(tài)具有重要作用，但它同時也成為治療性藥物輸送入腦組織的主要障礙?，F(xiàn)階段已經(jīng)提出多種方法以克服這種桎梏，例如直接顱內(nèi)注射、甘露醇給藥等，但效果欠佳。MRgFUS 通過MRI 精確定位引導(dǎo)超聲靶向大腦特定區(qū)域，使靜脈內(nèi)注射的微泡對比劑震蕩，產(chǎn)生的機(jī)械應(yīng)力使得區(qū)域BBB 內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接分離，從而打開目標(biāo)區(qū)域的BBB。

多項AD 動物模型實驗已經(jīng)證明借助MRgFUS打開BBB 后，靶向腦組織的藥物治療使得腦內(nèi)Aβ沉積減少，進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)即使不進(jìn)行藥物輸送，單一行MRgFUS 同樣能減少Aβ 的腦內(nèi)沉積，從而改善AD，但其機(jī)制尚不清楚[47-48]。為了驗證MRgFUS臨床效用及安全性，LIPSMAN 等[49]對5名輕中度AD 患者實行MRgFUS，選取背外側(cè)前額葉為目標(biāo)區(qū)域，并結(jié)合DCE-MRI 評估BBB 的功能狀態(tài)，分別在行MRgFUS操作前，操作后即刻及24 h后行DCE-MRI，發(fā)現(xiàn)背外側(cè)前額葉在行MRgFUS 操作后立即出現(xiàn)明顯對比劑滲漏，而24 h 后這種外滲消失，表現(xiàn)與基線水平類似，且在后續(xù)隨訪中未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)及后遺癥，證實了MRgFUS無創(chuàng)打開AD患者BBB的臨床可行性。隨后有研究應(yīng)用MRgFUS 技術(shù)成功打開了AD受試者海馬、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)的血腦屏障，進(jìn)一步說明了其打開大腦深部區(qū)域BBB的效用[50-51]。但針對單一行MRgFUS操作是否有助于AD患者腦內(nèi)病理性蛋白沉積的減少及認(rèn)知功能的改善結(jié)果并不統(tǒng)一，尚需進(jìn)一步探究。綜上，MRgFUS作為一種安全、無創(chuàng)打開血腦屏障的技術(shù)手段，為AD的相關(guān)治療，如靶向遞送藥物、免疫療法、基因療法等提供了途徑。

5 總結(jié)與展望

BBB 損傷與AD 病理學(xué)密切相關(guān)，其在AD 發(fā)病機(jī)制中的作用越來越受到關(guān)注，影像學(xué)技術(shù)已經(jīng)成為檢測BBB 損傷及研究其參與AD 進(jìn)程相關(guān)機(jī)制的主要方法。DCE-MRI、ASL、VEXI 是檢測AD 相關(guān)BBB 滲透性變化的非侵入性手段，VEXI在早期敏感檢測區(qū)域性BBB 滲透性變化方面顯示出更大優(yōu)勢。PET是檢測AD相關(guān)BBB轉(zhuǎn)運功能異常的有效手段，不僅有助于AD 發(fā)病機(jī)制的研究，并有可能為AD 的治療提供新的靶點。MRgFUS是靶向打開BBB的無創(chuàng)技術(shù)，為AD 的治療提供可行路徑。但目前影像學(xué)技術(shù)在研究AD 相關(guān)血腦屏障損傷方面仍面臨一些挑戰(zhàn)：（1）多種途徑參與水分子的跨BBB交換，AD不同階段不同途徑對BBB水滲透性異常的貢獻(xiàn)可能不同，需要大樣本縱向隊列研究探索其階段性差異；（2）現(xiàn)階段針對轉(zhuǎn)運蛋白的示蹤劑有待進(jìn)一步開發(fā)，以提高PET檢測BBB轉(zhuǎn)運功能的敏感性及特異性，并有助于探索不同轉(zhuǎn)運蛋白異常在AD 發(fā)病中的貢獻(xiàn)；（3）多項研究采用小樣本橫向斷面設(shè)計，縱向隊列研究更是鮮見，未來需要進(jìn)行大樣本研究對不同檢測方法的可靠性進(jìn)行驗證，同時探索AD連續(xù)進(jìn)程中BBB的異常參與疾病發(fā)展的機(jī)制。相信隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，其在AD領(lǐng)域的研究將進(jìn)一步深入，有望為AD 的早期診斷提供可靠依據(jù)，并為治療提供有意義的靶點及可行路徑，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王梅云確定本研究的方向并設(shè)計本研究的方案，對稿件的重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計劃項目的資助；王兵兵起草和撰寫稿件，獲取、分析并解釋了本研究的相關(guān)文獻(xiàn)及資料；羅與、白巖、吳亞平、申雨獲取、分析或解釋本研究的相關(guān)文獻(xiàn)及資料，對稿件的重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。