連雪梅 張英 高永紅

恙蟲病是一種急性自然疫源性傳染病，主要由恙蟲病東方體感染引起。其主要傳染源及儲(chǔ)存宿主是鼠類，如黃毛鼠、黑線姬鼠，其次為兔、豬、貓和禽類。該病的主要傳播媒介是恙螨，通過被攜帶恙蟲病東方體的恙螨幼蟲叮咬而傳播[1]。恙蟲病的臨床表現(xiàn)多樣，高熱、皮疹、焦痂、淋巴結(jié)腫大是該病的主要表現(xiàn)，而被恙蟲病東方體恙螨幼蟲叮咬所致的焦痂對(duì)于恙蟲病的診斷具有較高特異性[2]。但部分恙蟲病患者身體無典型焦痂，或焦痂比較隱秘未被發(fā)現(xiàn)，加之外斐試驗(yàn)陰性，且部分醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室檢查條件受限，極易引起誤診、漏診，延誤治療。本研究分析我院1 例以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀的老年恙蟲病患者的診療經(jīng)過，重點(diǎn)介紹了宏基因組高通量測(cè)序（mNGS）在診治中的重要作用，以提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)恙蟲病的認(rèn)知及重視，現(xiàn)報(bào)道如下。

患者劉某，女，73 歲，因“反應(yīng)遲鈍1 個(gè)月，言語不利10 天”于2022 年11 月10 日入院?；颊哂谌朐呵? 個(gè)月無誘因出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，淡漠，理解能力下降。入院前10 天出現(xiàn)言語不利，伴頭暈、乏力，無頭痛、飲水嗆咳等不適。入院前2 天出現(xiàn)惡心、嘔吐1 次，無頭痛，擬診“急性腦梗死”收入我科。既往2 型糖尿病；高血壓；泌尿系感染病史，多次中段尿培養(yǎng)為大腸桿菌；1 個(gè)月前出現(xiàn)全身皮疹，未診治。個(gè)人史：長(zhǎng)期居住北京郊區(qū)，有喂養(yǎng)野貓習(xí)慣。

入院查體：T 36.4℃，P 92 次/min，R 20 次/min，BP 154/90mmHg，面部、胸前、腹部、四肢可見散在紅色皮疹，心肺腹查體陰性。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，反應(yīng)淡漠，躁動(dòng)不安，口角無歪斜，左側(cè)針刺覺減弱，雙上肢肌力Ⅳ級(jí)，雙下肢肌力Ⅳ級(jí)，右側(cè)巴氏征陽(yáng)性。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果如下，尿常規(guī)：亞硝酸鹽 陽(yáng)性，尿蛋白 1.0（2+）g/L，尿糖 28（3+）mmol/L，白細(xì)胞（鏡檢）滿視野/HP，紅細(xì)胞（鏡檢）1～3/HP。降鈣素原 0.67ng/mL。血常規(guī)：白細(xì)胞 7.92×109/L、中性粒細(xì)胞77.7%、淋巴細(xì)胞16.9%、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù) 0.00×109/L；快速C 反應(yīng)蛋白：84.9mg/L。血沉：42mm/h。肝腎功能未見明顯異常。肺部CT：雙肺陳舊病變。淺表淋巴結(jié)超聲：雙側(cè)腹股溝可見多發(fā)淋巴結(jié)（較大者約1.2cm×0.6cm），余淺表淋巴結(jié)未見明顯腫大。腹部超聲：肝膽胰脾未見異常。頭顱MRI：腦內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)：缺血、梗死灶，右側(cè)顳枕病灶新發(fā)；老年性腦改變。脊柱核磁提示：腰椎、胸椎退行性骨關(guān)節(jié)病，頸椎病。

治療及轉(zhuǎn)歸：初步診斷急性腦梗死，給予鹽酸川芎嗪注射液、丁苯肽注射液改善循環(huán)，阿托伐他汀鈣片降脂，阿司匹林腸溶片抗血小板治療。經(jīng)上述治療后患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀未改善，且入院4h 后出現(xiàn)體溫升高，最高體溫達(dá)38.8℃?；颊哂蟹磸?fù)泌尿系感染史，結(jié)合入院尿常規(guī)后診斷泌尿系感染，根據(jù)既往中段尿培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，給予美羅培南抗感染治療。經(jīng)美羅培南1g q8h 抗感染治療72h 后患者體溫峰值未下降?？紤]患者發(fā)熱、皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀伴淺表淋巴結(jié)腫大，因廣譜抗生素治療無效，因此需積極排查中樞系統(tǒng)感染或特殊病原體感染。于11 月14 日行腰椎穿刺術(shù)，結(jié)果示：腦脊液壓力80cmH2O；腦脊液生化：氯 119.1mmol/L，葡萄糖 3.57mmol/L；腦脊液常規(guī)：蛋白定性試驗(yàn) ++，白細(xì)胞總數(shù) 2×106/L，紅細(xì)胞總數(shù) 12×106/L，外觀 無色透明。腦脊液自身免疫性腦炎抗體、副瘤綜合征未見異常。腦脊液mNGS：人類皰疹病毒4 型，序列數(shù)為928。外周血清mNGS：恙蟲病東方體，序列數(shù)為107；人類皰疹病毒4 型，序列數(shù)為971；細(xì)環(huán)病毒，序列數(shù)為161，遂診斷恙蟲病，11 月15 日開始口服鹽酸多西環(huán)素腸溶膠囊0.1g q12h 治療，11 月16 日患者體溫降至正常，皮疹逐漸消退，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善，11 月25 日出院。

討論我國(guó)恙蟲病以南方地區(qū)多見，主要流行于熱帶、亞熱帶地區(qū)，高發(fā)地區(qū)主要位于云南、福建等地，近年來我國(guó)恙蟲病的流行地區(qū)逐漸由南向北擴(kuò)展[3]。恙蟲病主要由于患者在野外或草地上被恙蟲叮咬導(dǎo)致。本研究中患者長(zhǎng)期身處北方，居住郊區(qū)，院外有草坪，且有長(zhǎng)期喂養(yǎng)野貓史，存在接觸致病因素可能。由于恙蟲病發(fā)病早期臨床表現(xiàn)不典型，且北方發(fā)病率低，容易漏診，導(dǎo)致病情延誤，易發(fā)生并發(fā)癥，嚴(yán)重者可能造成多臟器損害，甚至死亡[4～6]。目前臨床上多采用外斐實(shí)驗(yàn)、間接免疫熒光抗體等血清學(xué)檢測(cè)來診斷恙蟲病，但檢測(cè)靈敏度和特異性偏低，易造成誤診或漏診[7]。基于目前的小樣本研究，mNGS 檢測(cè)可以使恙蟲病的漏診率降低，該檢測(cè)技術(shù)尤其適用于無典型焦痂、潰瘍的患者，能夠提高恙蟲病診斷的敏感性[8]。本例患者以神經(jīng)系統(tǒng)受損為主要表現(xiàn)，伴有發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大，無特異性焦痂，廣譜抗生素治療無效，考慮為特殊病原體感染，傳統(tǒng)檢測(cè)方法很難確診，積極完善外周靜脈血mNGS 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)恙蟲病東方體，而人體本身不攜帶恙蟲病東方體，因此只要檢測(cè)到，就具有較大的臨床致病意義，且結(jié)合流行病學(xué)史、皮疹、淋巴結(jié)腫大，故診斷明確。

恙蟲病臨床表現(xiàn)具有多樣性，且無特異性，可表現(xiàn)為高熱、皮疹、焦痂、淋巴結(jié)腫大，部分患者會(huì)伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)。頭痛、惡心、嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、抽搐、譫妄、意識(shí)障礙、精神癥狀是恙蟲病中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的主要表現(xiàn)，血管內(nèi)膜、血管周圍、血管壁的急性炎性反應(yīng)是恙蟲病所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的主要病理改變[9]。本研究中患者以認(rèn)知功能下降、反應(yīng)遲鈍、巴氏征陽(yáng)性為主要表現(xiàn)，頭顱核磁可見顱內(nèi)散在新發(fā)梗死灶，考慮與恙蟲病東方體感染引起全身小血管炎、血管周圍炎，及恙蟲病東方體釋放的有毒物質(zhì)引起腦內(nèi)循環(huán)障礙，導(dǎo)致顱內(nèi)缺血梗死有關(guān)。恙蟲病東方體經(jīng)過以上多種作用機(jī)制，會(huì)引起患者認(rèn)知功能障礙。

恙蟲病的治療以抗感染為主，常用抗生素有四環(huán)素、氯霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、喹諾酮類等，四環(huán)素類抗生素對(duì)于恙蟲病的治療療效良好，且早期應(yīng)用治療效果更為顯著，可以有效縮短病程，降低死亡率[10]。本例患者加用多西環(huán)素抗感染治療第2 天后體溫逐漸降至正常，且皮疹消退，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀好轉(zhuǎn)。多西環(huán)素具有廣譜抑菌作用，當(dāng)體內(nèi)呈現(xiàn)高濃度時(shí)，對(duì)多種細(xì)菌具有較高的敏感性，可特異性結(jié)合細(xì)菌核糖體30S 亞基，抑制細(xì)菌蛋白體的合成，起到抑菌作用[11]。

綜上，恙蟲病的臨床表現(xiàn)多樣，準(zhǔn)確用藥則效果顯著，診斷較困難。當(dāng)患者無特異性臨床表現(xiàn)，且傳統(tǒng)血清學(xué)檢測(cè)不能明確診斷時(shí)，推薦使用mNGS，恙蟲病實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)規(guī)范專家共識(shí)及多項(xiàng)臨床病例均顯示mNGS 在明確致病菌中發(fā)揮重要作用，且結(jié)果快速、準(zhǔn)確。