程曉菲 李名立△

作為一種重性精神障礙，雙相障礙以反復(fù)地（輕）躁狂和抑郁發(fā)作為特征，是15～44 歲人群致殘的第4 大原因[1]。認(rèn)知功能損害是雙相障礙的核心癥狀之一，給患者的社會(huì)心理功能造成了不良影響[2]。然而，用于治療雙相障礙的藥物對(duì)認(rèn)知功能的改善并不顯著[3]，在一定程度上是因?yàn)槿狈?duì)雙相障礙認(rèn)知功能損害生物學(xué)機(jī)制的認(rèn)識(shí)。近年來(lái)，越來(lái)越多證據(jù)表明外周炎癥參與雙相障礙的病理生理過(guò)程[4-5]，但外周炎癥與雙相障礙認(rèn)知功能損害之間的關(guān)系仍有待進(jìn)一步闡明。本文對(duì)近年來(lái)探索雙相障礙認(rèn)知功能損害與外周炎癥之間關(guān)系，以及其生物學(xué)機(jī)制的研究進(jìn)行綜述，以期為將來(lái)的研究及臨床診療提供依據(jù)。

1 雙相障礙的認(rèn)知功能損害

目前國(guó)際雙相障礙學(xué)會(huì)認(rèn)可用于雙相障礙認(rèn)知功能評(píng)估的工具可分兩大類(lèi)：①簡(jiǎn)短的認(rèn)知功能篩查，如精神病學(xué)認(rèn)知障礙篩查（the screen for cognitive impairment in psychiatry，SCIP）；②神經(jīng)心理綜合測(cè)驗(yàn)，如MATRICS 成套認(rèn)知測(cè)驗(yàn)（MATRICS consensus cognitive battery，MCCB）、劍橋自動(dòng)化成套神經(jīng)心理測(cè)試（Cambridge neuropsychological test automatic battery，CANTAB），由多個(gè)測(cè)試組合而成，可評(píng)估患者在處理速度、注意力/警覺(jué)性、學(xué)習(xí)、記憶、推理和解決問(wèn)題等多個(gè)領(lǐng)域的認(rèn)知功能[6]。研究顯示，40%～60%的雙相障礙患者存在認(rèn)知功能損害[7]，但其范圍和嚴(yán)重程度存在異質(zhì)性：POLETTI 等[8]評(píng)估76 例處于抑郁發(fā)作的雙相障礙患者在言語(yǔ)/工作記憶、精神運(yùn)動(dòng)速度和協(xié)調(diào)性、持續(xù)性注意力、語(yǔ)義/字母流暢性和執(zhí)行功能7個(gè)領(lǐng)域的認(rèn)知表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)12%的患者所有認(rèn)知域受損，50%患者存在3～6個(gè)認(rèn)知域受損，25%患者存在1～2 個(gè)認(rèn)知域受損，僅12%患者7 個(gè)認(rèn)知域均正常。以平穩(wěn)期雙相障礙患者為對(duì)象的研究則發(fā)現(xiàn)，23.4%的患者表現(xiàn)為認(rèn)知功能全面受損，31.0%患者部分認(rèn)知域受損，45.6%患者認(rèn)知功能完好[9]。平穩(wěn)期認(rèn)知功能完好的雙相障礙患者較心境發(fā)作期多，表明認(rèn)知功能損害在雙相障礙患者的病程中并非一成不變，這和既往研究結(jié)果一致，即部分認(rèn)知功能損害（如語(yǔ)言學(xué)習(xí)和記憶）可隨著病情穩(wěn)定而改善，而另一些認(rèn)知功能損害（如精神運(yùn)動(dòng)性速度、工作記憶）則持續(xù)存在[10]。然而，影響雙相障礙患者認(rèn)知功能預(yù)后的因素仍不明確，為了更加有針對(duì)性地改善雙相障礙患者的認(rèn)知功能，了解其背后的生物學(xué)機(jī)制至關(guān)重要。

2 雙相障礙的認(rèn)知功能損害與外周炎癥的關(guān)系

研究提示，外周炎癥可能是雙相障礙認(rèn)知功能損害的關(guān)鍵機(jī)制之一[11]。MISIAK 等[12]系統(tǒng)回顧細(xì)胞因子和C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）改變與精神障礙患者認(rèn)知表現(xiàn)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-1 受體拮抗劑（interleukin-1 receptor antagonist，IL-1RA）、CRP、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及其受體與雙相障礙患者的認(rèn)知功能損害有關(guān)。該結(jié)論在隨后的研究中被進(jìn)一步證實(shí)并擴(kuò)展，即較高水平的IL-6[13-15]、CRP[16-18]、TNF-α[15,19-20]、可溶性腫瘤壞死因子受體-1（soluble tumor necrosis factor receptor-1，sTNF-R1）[5]、IL-18[11]，以及較低水平的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C（vascular endothelial growth factor-C，VEGF-C）和IL-7[21]，與雙相障礙患者的認(rèn)知功能損害有關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者血清IL-6/IL-10、CRP/IL-10 比值與神經(jīng)靈活性測(cè)試表現(xiàn)呈正相關(guān)[22]，sTNF-R2 水平與執(zhí)行功能和工作記憶表現(xiàn)也呈正相關(guān)[23]。此外，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值作為新的炎癥指標(biāo)，也被發(fā)現(xiàn)與雙相障礙患者的認(rèn)知表現(xiàn)有關(guān)[24-25]。但研究結(jié)果并不完全一致：CHAKRABARTY 等[20]未發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-1α、IL-4 或IL-10 水平和雙相I 型障礙患者的認(rèn)知功能有關(guān)；另一項(xiàng)研究也表明，血清TNF-α、IL-6 水平與雙相障礙患者（32 例處于躁狂發(fā)作期，52 例處于平穩(wěn)期）的認(rèn)知表現(xiàn)無(wú)關(guān)[26]。

上述研究結(jié)果的差異性可能與患者不同的臨床特征（如年齡、疾病發(fā)展階段、治療方案及病程）、測(cè)量標(biāo)志物使用的生物材料（血清、血漿和mRNA 水平）以及評(píng)估認(rèn)知功能的工具和指標(biāo)有關(guān)。除此之外，橫斷面評(píng)估不足以檢測(cè)外周炎癥對(duì)患者認(rèn)知功能的長(zhǎng)期影響。綜上，盡管研究結(jié)果存在一定的差異性，大量證據(jù)表明外周炎癥與雙相障礙患者的認(rèn)知功能損害有關(guān)，未來(lái)可在更大樣本量及縱向隨訪研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 外周炎癥影響雙相障礙認(rèn)知功能的可能生物學(xué)機(jī)制

盡管外周炎癥影響雙相障礙認(rèn)知功能的機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索，臨床和臨床前研究已提出一些可能的生物學(xué)假說(shuō)，包括神經(jīng)遞質(zhì)改變、下丘腦- 垂體- 腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）軸過(guò)度激活以及微生物-腸-腦軸異常等。

3.1 神經(jīng)遞質(zhì)改變 研究表明，外周炎癥（尤其是促炎細(xì)胞因子）可直接或間接影響大腦神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，尤其是單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)[27]，與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)[28]。此外，色氨酸的犬尿氨酸代謝通路異常與雙相抑郁患者較差的認(rèn)知表現(xiàn)有關(guān)[29]。犬尿氨酸代謝通路可能在雙相障礙患者的外周炎癥和神經(jīng)功能紊亂之間起中介作用[30]，即外周炎癥導(dǎo)致喹啉酸等神經(jīng)毒性副產(chǎn)物過(guò)量產(chǎn)生，打破神經(jīng)保護(hù)/神經(jīng)毒性平衡，損傷神經(jīng)元，進(jìn)而引起認(rèn)知功能損害[31]。尸檢結(jié)果顯示喹啉酸在雙相障礙患者的額葉皮質(zhì)中顯著增加，支持了犬尿氨酸通路異常所致的神經(jīng)毒性作用[32]。這些發(fā)現(xiàn)都提示神經(jīng)遞質(zhì)改變可能是外周炎癥與雙相障礙認(rèn)知功能損害的中介因素。

3.2 HPA 軸過(guò)度激活 反復(fù)情緒發(fā)作導(dǎo)致的慢性炎癥刺激使HPA 軸過(guò)度激活，下丘腦和垂體糖皮質(zhì)激素受體的水平和敏感性下降，引起高皮質(zhì)醇血癥。血液中較高的皮質(zhì)醇水平可通過(guò)多種途徑影響雙相障礙患者的認(rèn)知功能[27]：①通過(guò)神經(jīng)毒性作用導(dǎo)致神經(jīng)可塑性受損；②促進(jìn)色氨酸分解，導(dǎo)致犬尿氨酸通路代謝異常，繼而引發(fā)神經(jīng)毒性和細(xì)胞凋亡；③導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙等。研究顯示，基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平較高與雙相障礙患者視覺(jué)聯(lián)想記憶功能較差有關(guān)[33]。藥物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑米非司酮可改善雙相障礙患者的認(rèn)知功能[34]。上述證據(jù)表明，外周炎癥可能通過(guò)HPA軸影響雙相障礙患者的認(rèn)知功能。

3.3 微生物-腸-腦軸異常 腸道和大腦可通過(guò)多種途徑實(shí)現(xiàn)雙向交流，包括自主神經(jīng)系統(tǒng)（主要為迷走神經(jīng)）、腸神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)（如HPA 軸）、循環(huán)系統(tǒng)（傳遞腸道產(chǎn)生的神經(jīng)活性代謝產(chǎn)物及神經(jīng)遞質(zhì)）及免疫系統(tǒng)[35]。研究發(fā)現(xiàn)，外周炎癥水平升高可使腸道微生物群發(fā)生改變，腸上皮屏障和血腦屏障的完整性受損、通透性增加，微生物代謝產(chǎn)物和細(xì)胞因子等多種信號(hào)分子進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[36]，并異常激活小膠質(zhì)細(xì)胞、誘發(fā)皮質(zhì)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，影響大腦功能，最終導(dǎo)致個(gè)體的認(rèn)知功能損害[37]。臨床試驗(yàn)表明，TNF-α拮抗劑英夫利昔單抗可通過(guò)調(diào)節(jié)sTNF-R2降低血漿瘦素（一種腸-腦激素）水平，進(jìn)而改善雙相障礙患者的認(rèn)知功能[38]。綜上所述，外周炎癥可能通過(guò)微生物-腸-腦軸導(dǎo)致雙相障礙認(rèn)知功能損害。

4 外周炎癥作為治療靶點(diǎn)改善雙相障礙認(rèn)知功能損害的前景

外周炎癥與雙相障礙認(rèn)知功能損害之間的相關(guān)性為抗炎治療改善認(rèn)知功能提供了依據(jù)。動(dòng)物研究表明：多西環(huán)素（一種四環(huán)素類(lèi)抗生素）單獨(dú)或與鋰鹽聯(lián)合可降低炎癥水平，改善躁狂小鼠（D-苯丙胺誘導(dǎo)的動(dòng)物模型）的認(rèn)知表現(xiàn)[39]；外周脂多糖注射可誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致小鼠的認(rèn)知功能損害[40]。盡管樣本量較?。╪=23），臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)美金剛作為輔助用藥可減輕中老年雙相Ⅱ型障礙患者的炎癥水平，并在一定程度上改善其認(rèn)知功能[41]。除此之外，現(xiàn)有證據(jù)提示，針對(duì)炎癥/免疫系統(tǒng)-神經(jīng)系統(tǒng)作用通路的靶向治療，如調(diào)整HPA 軸[35]或腸道微生物群[37]，也有望使雙相障礙患者在認(rèn)知功能方面獲益。未來(lái)可通過(guò)更多高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)或臨床真實(shí)世界研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證以上針對(duì)性治療在改善雙相障礙認(rèn)知功能損害中的作用。

5 總結(jié)與展望

綜上，雙相障礙的認(rèn)知功能損害與外周炎癥存在關(guān)聯(lián)，潛在的生物學(xué)機(jī)制包括神經(jīng)遞質(zhì)改變、HPA 軸過(guò)度激活及微生物-腸-腦軸異常等，這為雙相障礙認(rèn)知功能損害的治療提供了新的思路。然而，目前大多數(shù)研究為橫斷面研究，缺少始于病程早期的前瞻性研究驗(yàn)證外周炎癥與認(rèn)知功能損害之間的因果關(guān)系；且研究對(duì)象的異質(zhì)性較高，不能完全排除藥物、病程等因素對(duì)認(rèn)知功能的影響。未來(lái)需要更多前瞻性及設(shè)計(jì)更佳的研究進(jìn)一步揭示外周炎癥影響雙相障礙認(rèn)知功能的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，以及更多高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)探索外周炎癥作為治療靶點(diǎn)改善雙相障礙認(rèn)知功能損害的應(yīng)用前景，以期更有針對(duì)性地對(duì)認(rèn)知功能損害進(jìn)行干預(yù)，進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量和社會(huì)功能。