肖仁哲,王寧,劉謙,劉玉林

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,2020年的全球發(fā)病率及病死率均位于第3位[1]。肝臟是CRC最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位,約15%～25%的CRC患者在初診時(shí)即伴有肝轉(zhuǎn)移(colorectal cancer liver metastases,CRCLM)[2]。盡管手術(shù)切除是CRCLM的重要治療手段,適用于原發(fā)灶可以或已經(jīng)切除、肝轉(zhuǎn)移灶可切除且能保留足夠的肝功能、全身狀況良好且無(wú)肝外轉(zhuǎn)移的患者[3],但仍有部分患者不符合手術(shù)條件。新輔助化療聯(lián)合靶向治療為腫瘤縮小帶來(lái)了新的希望,可將無(wú)法切除的轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化為可切除?；谀[瘤大小的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response eva-luation criteriain solid tumors,RECIST)是目前應(yīng)用最廣泛的評(píng)估實(shí)體腫瘤治療效果的標(biāo)準(zhǔn),該標(biāo)準(zhǔn)中通常選擇直徑最大的病灶作為靶病灶,而且每個(gè)器官中最多只能選擇兩個(gè)病灶;此外,從基線測(cè)量到第一次隨訪的最小間隔時(shí)間為6～8周[4]。但是該標(biāo)準(zhǔn)中仍存在一些不足之處,如由于腫瘤具有時(shí)空異質(zhì)性,不同的患者可能有不同的治療反應(yīng),僅僅通過(guò)腫瘤直徑的變化來(lái)評(píng)估藥物治療的反應(yīng)和預(yù)測(cè)無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)或總生存期(overall survival,OS)可能存在局限性[5],尤其是在以貝伐單抗為代表的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)靶向藥物方面[6]。貝伐單抗是一種VEGF的人源化單克隆抗體,它通過(guò)阻止VEGF與其受體結(jié)合來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng),導(dǎo)致現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)退化,并阻止新血管的形成。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)可以調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖,還參與腫瘤血管的新生,以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移,以西妥昔單抗為代表的抗EGFR藥物也是目前臨床常用的靶向藥物之一。對(duì)于Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog,KRAS)/神經(jīng)母細(xì)胞瘤病毒癌基因RAS同系物(Neuroblastom RAS viral oncogene homolog,NRAS)/絲氨酸/蘇氨酸鼠類肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B1基因(V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog,BRAF)基因野生型的患者,貝伐單抗更適用于右半結(jié)腸腫瘤,而西妥昔單抗更適用于左半結(jié)腸腫瘤[3]。事實(shí)上,基于貝伐珠單抗或西妥昔單抗的治療方案在早期使腫瘤血流灌注減少、抑制腫瘤細(xì)胞增殖,而不會(huì)顯著改變腫瘤的大小。另一方面,靶向治療的費(fèi)用非常昂貴,還可能產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。因此,有效預(yù)測(cè)或早期評(píng)估療效是非常必要的,以便準(zhǔn)確區(qū)分治療受益和不受益的患者。本文對(duì)各種影像學(xué)檢查在評(píng)估CRC肝轉(zhuǎn)移靶向治療效果和預(yù)后方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

CT檢查

CT檢查具有密度分辨率高、成像快和患者配合度高等優(yōu)點(diǎn),可以從腫瘤的大小、形態(tài)、密度和強(qiáng)化等方面的變化對(duì)靶向治療療效做出評(píng)估。Mazard等[6]在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn),早期腫瘤收縮(early tumor shrinkage,ETS)和反應(yīng)深度(deepness of response,DpR)等形態(tài)學(xué)指標(biāo)可能比RECIST能更好地預(yù)測(cè)PFS。然而,ETS常常是根據(jù)直徑測(cè)量值計(jì)算的,忽略了腫瘤可能會(huì)不對(duì)稱縮小的特點(diǎn)。所以,Hofmann等[7]為了評(píng)估體積ETS在預(yù)測(cè)療效上是否較直徑ETS更準(zhǔn)確,通過(guò)分析253例接受FOLFIRI(基于5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣及伊利替康的二聯(lián)化療方案)聯(lián)合西妥昔單抗或貝伐單抗的CRCLM患者的直徑和體積ETS,發(fā)現(xiàn)以體積測(cè)量代替標(biāo)準(zhǔn)直徑測(cè)量并沒(méi)有提高對(duì)ETS的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。腫瘤密度的變化也可能是評(píng)估抗血管生成治療后腫瘤改變的客觀方法。Froelich等[8]在一項(xiàng)前瞻性研究中對(duì)347例采用FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗或貝伐單抗治療的CRCLM患者的基線CT增強(qiáng)掃描圖像進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)靶向治療前肝轉(zhuǎn)移瘤的門(mén)靜脈期CT值≥61.62 HU是預(yù)測(cè)OS延長(zhǎng)、ETS和DpR增加的最佳臨界值,即轉(zhuǎn)移瘤的基線CT強(qiáng)化值高可預(yù)示治療反應(yīng)好。Mazard等[9]回顧性分析了分別用貝伐單抗和非貝伐單抗治療的CRCLM患者的基線CT圖像,為了補(bǔ)償肝臟對(duì)比劑增強(qiáng)的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的異質(zhì)性,以門(mén)靜脈期腫瘤密度與肝臟密度的比值(tumour-to-liver density,TTLD)的下降率為評(píng)價(jià)指標(biāo),TTLD下降率低于10%的患者組PFS和OS更長(zhǎng),中位PFS和OS較高于10%的患者組分別延長(zhǎng)了1.2和10.3個(gè)月,但這種相關(guān)性僅見(jiàn)于貝伐單抗組中,表明該指標(biāo)能夠更好地識(shí)別對(duì)貝伐單抗抗腫瘤作用敏感的CRCLM。此外,有學(xué)者發(fā)現(xiàn),在靶向藥物治療過(guò)程中,第三腰椎椎體層面骨骼肌質(zhì)量的損失與PFS和OS的縮短具有相關(guān)性[10,11],K?stek等[10]發(fā)現(xiàn)在接受一線和二線抗EGFR藥物聯(lián)合化療方案的RAS野生型CRCLM患者中,在疾病進(jìn)展前的CT圖像上骨骼肌損失2%以上與患者的預(yù)后顯著相關(guān),其中骨骼肌損失組患者的中位PFS和中位OS較骨骼肌穩(wěn)定組患者分別減少4.8和4.3個(gè)月。Miyamoto等[11]發(fā)現(xiàn)對(duì)于接受挽救性抗VEGF治療的CRCLM患者,低骨骼肌質(zhì)量與PFS和OS呈負(fù)相關(guān)。

MRI檢查

MRI具有軟組織分辨力高、可多平面和多參數(shù)成像、且無(wú)電離輻射等優(yōu)點(diǎn)。在一項(xiàng)回顧性研究中Thuring等[12]發(fā)現(xiàn)與常規(guī)化療相比,聯(lián)合貝伐單抗治療后,轉(zhuǎn)移瘤在T2WI上呈明顯低信號(hào)改變,表明T2WI可以反映貝伐單抗的治療作用。對(duì)于有CT對(duì)比劑過(guò)敏或者心、腎功能不全的患者而言,動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(DCE-MRI)在評(píng)估腫瘤血管異質(zhì)性和早期抗血管生成療效方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。Khan等[13]發(fā)現(xiàn)DCE-MRI定量參數(shù)中容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans) 和增強(qiáng)分?jǐn)?shù)(enhancing fraction,EF)的乘積KEF能夠在在瑞格菲尼治療2周后確定具有臨床意義的應(yīng)答者。擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)技術(shù)可以無(wú)創(chuàng)檢測(cè)水分子的擴(kuò)散,并可通過(guò)測(cè)量表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)值來(lái)間接反映組織和器官的微觀結(jié)構(gòu)變化。ADC值可以提供有關(guān)腫瘤血管和血管生成藥物誘導(dǎo)的殘余腫瘤活性的信息。靶向治療可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和壞死,從而使得腫瘤結(jié)構(gòu)完整性喪失和細(xì)胞密度降低,最終使得腫瘤間的水分子擴(kuò)散增加。最近的一項(xiàng)研究中指出治療后轉(zhuǎn)移瘤的平均ADC值的變化可以準(zhǔn)確反映貝伐單抗治療的療效,并預(yù)測(cè)患者的生存率[14]。也有研究結(jié)果顯示在CRCLM中,較低的ADC值(≤986×10-6mm2/s,病灶最大直徑的層面上病灶整體ROI的ADC值)和ADCmean值(≤823×10-6mm2/s,以常規(guī)T2WI、DWI及增強(qiáng)掃描門(mén)脈期圖像為參考,確定病灶的實(shí)性成分,在實(shí)性成分的三個(gè)不同部位放置ROI,計(jì)算3個(gè)ROI的平均ADC值)與KRAS突變存在相關(guān)性,這可能與腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)緊密和血管過(guò)多有關(guān)[15]。但是這些研究?jī)H僅局限于測(cè)量轉(zhuǎn)移瘤的ADC值,并沒(méi)有關(guān)注靶向治療后殘留癌細(xì)胞更豐富的周邊區(qū)域。Wagner等[16]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)靶向治療有明顯反應(yīng)的CRCLM患者的周邊ADC值和真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)D較部分反應(yīng)者和無(wú)反應(yīng)者明顯更高。然而,水分子在組織中的運(yùn)動(dòng)不是簡(jiǎn)單的擴(kuò)散,而是受到組織屏障和血液灌注產(chǎn)生的非相干運(yùn)動(dòng)的限制,體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)DWI(IVIM-DWI)是Le Bihan等[17]于1986年首次提出的一種成像技術(shù),Wu等[18]利用IVIM-DWI參數(shù)(灌注分?jǐn)?shù)f和真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)D)可以早期評(píng)估CAPOX(基于卡培他濱及奧沙利鉑的化療方案)聯(lián)合貝伐單抗對(duì)CRCLM患者的治療效果。等效交叉松弛率成像(equivalent cross relaxation rate imaging,ECRI)是一種細(xì)胞加權(quán)MRI技術(shù),可以定量評(píng)估蛋白質(zhì)-水相互作用的變化,量化腫瘤組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞密度的變化。ECR與腫瘤細(xì)胞密度相關(guān),ECR值降低常常提示腫瘤壞死[19,20],Matsushima等[21]發(fā)現(xiàn)治療前ECR值和開(kāi)始化療2周后ECR值的變化率是預(yù)測(cè)接受貝伐單抗治療的CRCLM患者早期療效的有效參數(shù),貝伐單抗治療有效組的ECR值下降率超過(guò)24.5%,但該研究中樣本量太小,需要進(jìn)一步納入更多的病例來(lái)驗(yàn)證CRCLM患者中ECR值變化率與貝伐單抗治療療效的關(guān)系。

PET檢查

PET采用正電子核素作為示蹤劑,通過(guò)病灶部位對(duì)示蹤劑的攝取了解病灶的功能代謝狀態(tài),可以全面評(píng)估全身各臟器的功能和代謝狀況等病理生理特征。18F-FDG是目前臨床上最常用的糖代謝顯像劑,廣泛用于腫瘤診斷以及療效評(píng)估。在臨床實(shí)踐中通常采用的評(píng)估指標(biāo)是標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value,SUV),尤其是SUVmax(感興趣區(qū)域內(nèi)的最大攝取)或SUVpeak(通過(guò)將1 cm3的球形ROI移動(dòng)到示蹤劑攝取增加的區(qū)域來(lái)獲得病灶內(nèi)球形ROI的最大平均攝取值,不一定符合精確的腫瘤輪廓),這是因?yàn)檫@項(xiàng)指標(biāo)的計(jì)算方法相對(duì)簡(jiǎn)單,不需要精確地分割腫瘤[22]。但是目前在確定CRCLM早期治療反應(yīng)時(shí),對(duì)于SUVmax值的最佳下降百分比不同文獻(xiàn)中的差異較大,普遍認(rèn)為病變部位治療后早期SUVmax下降15%～50%是腫瘤反應(yīng)良好的表現(xiàn)[23-25]。有研究表明,PET在預(yù)測(cè)后續(xù)RECIST-1.1治療反應(yīng)方面的敏感度很高(100%),但特異度較低,僅為53%～57%[25,26]。

外周血中循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumour cell,CTC)的定量也是預(yù)測(cè)CRCLM療效的生物標(biāo)記物,但其預(yù)測(cè)基于RECIST1.1的腫瘤治療反應(yīng)的敏感度相對(duì)較低,僅為30%[27]。Ma等[28]聯(lián)合PET-CT檢查和CTC檢測(cè)對(duì)CRCLM患者的化療療效進(jìn)行評(píng)估,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合評(píng)估比單獨(dú)使用其中的一種方法能更好地預(yù)測(cè)PFS,但是對(duì)OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)預(yù)測(cè)價(jià)值。Woff等[29]在最近的一項(xiàng)前瞻性研究中指出,無(wú)論接受何種治療,CRCLM患者的基線腫瘤內(nèi)代謝活躍區(qū)的總體積(whole-body metabolically active tumor volume,WB-MATV)和早期代謝反應(yīng)(metabolic response,mR)都是PFS/OS的強(qiáng)獨(dú)立預(yù)后因子。在許多癌癥中,血管化程度與患者生存率呈負(fù)相關(guān),可以預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移的進(jìn)展和腫瘤的生長(zhǎng),腫瘤血管生成常常與腫瘤缺氧密切相關(guān)。用于檢測(cè)缺氧的最有效的放射性示蹤劑是18F-氟硝基咪唑丙醇(18F-Fluoromisonidazole,18F-FMISO),Lee等[30]通過(guò)18F-FMISO PET掃描來(lái)無(wú)創(chuàng)性評(píng)估結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移灶的缺氧狀況,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌對(duì)FMISO的攝取也與糖代謝指標(biāo)顯著相關(guān),并可有效預(yù)測(cè)PFS和OS,這表明18F-FMISO也有望用于CRCLM患者抗血管生成治療的療效評(píng)估。

影像組學(xué)

影像組學(xué)(radiomics)的概念最早是由Lambin等[31]于2012年提出,影像組學(xué)可以從各類影像資料中提取大量特征,并將數(shù)字醫(yī)學(xué)成像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為用于評(píng)估和決策支持的高維數(shù)據(jù),通過(guò)建立評(píng)估模型,對(duì)腫瘤的表型和異質(zhì)性等深層信息進(jìn)行描述,進(jìn)而可以預(yù)測(cè)腫瘤的治療反應(yīng)以及預(yù)后。Dohan等[32]基于影像組學(xué)特征與腫瘤基線密度和尺寸標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)建了“SPECTRA(survival prediction in patients treated by FOLFIRI and bevacizumab for mCRC using contrast-enhanced CT texture analysis)評(píng)分”,用于在治療后兩個(gè)月評(píng)估FOLFIRI聯(lián)合貝伐單抗的療效以及預(yù)測(cè)OS,結(jié)果顯示采用上述方法與6個(gè)月后基于RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的準(zhǔn)確性一致。Ravanelli等[33]從增強(qiáng)CT圖像中提取紋理特征進(jìn)行分析,用于預(yù)測(cè)無(wú)法切除的CRCLM對(duì)含貝伐單抗的化療的反應(yīng)和預(yù)后。自2016年以來(lái),國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南認(rèn)為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有KRAS/NRAS/BRAF基因突變的患者,不僅難以從抗EGFR藥物中獲益[34-36],而且預(yù)后較差[37-40]。影像組學(xué)在預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者基因突變方面具有較高的價(jià)值。Yang等[36]的研究結(jié)果顯示CT影像組學(xué)模型能夠預(yù)測(cè)KRAS、NRAS和BRAF突變,AUC分別為0.829、0.857和0.857。Xu等[41]發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶MRI的六種紋理特征(平均值、方差、偏斜度、熵、灰度不均勻性和游程長(zhǎng)度不均勻性)的平均值與KRAS突變顯著相關(guān)(P<0.0001),AUC范圍為0.703～0.813。Pierre等[42]基于18F-FDG PET-CT的研究中,發(fā)現(xiàn)5項(xiàng)組學(xué)特征,SUVmax、SUVmean、偏度、SUVSD(SUVstandard deviation)和SUVcov(SUVcoefficient of variation),與KRAS突變顯著相關(guān),其中SUVcov預(yù)測(cè)KRAS突變的AUC最大。近年來(lái),也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)將影像組學(xué)與臨床特征相結(jié)合所構(gòu)建的影像組學(xué)-臨床聯(lián)合模型在預(yù)測(cè)化療療效或微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)時(shí),較單獨(dú)的影像組學(xué)模型或臨床模型具有更好的預(yù)測(cè)效能[43-45]。但對(duì)影像組學(xué)預(yù)測(cè)靶向治療療效的效能,尚缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行分析和驗(yàn)證。

深度學(xué)習(xí)技術(shù)的應(yīng)用

深度學(xué)習(xí)(deep learning,DL)是一種基于人工智能的機(jī)器學(xué)習(xí)方法,它在生物醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域已引起了廣泛的關(guān)注并取得了顯著的成果。用于處理圖像數(shù)據(jù)的深度學(xué)習(xí)方法的主要架構(gòu)是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks,CNN)。使用CNN的深度學(xué)習(xí)方法尤其擅長(zhǎng)視覺(jué)分類任務(wù),表現(xiàn)出優(yōu)異的性能,具有較高的敏感性和特異性。該方法能夠從具有多個(gè)隱藏層的大量異構(gòu)和高維原始數(shù)據(jù)集中進(jìn)行抽象、識(shí)別和放大重要特征,然后對(duì)這些特征進(jìn)行進(jìn)一步細(xì)化,以實(shí)現(xiàn)可視化任務(wù)。Zhu等[46]構(gòu)建了一個(gè)基于MRI的DL模型,與RECIST1.1相比,該模型在判別治療后反應(yīng)方面取得了更高的符合率(0.875 vs. 0.578)和AUC(0.849 vs. 0.615);而且能更好地區(qū)分肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后的生存結(jié)果,在外部驗(yàn)證集(25例患者共61個(gè)病灶)中的AUC為0.833。Maaref等[47]利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)DL方法構(gòu)建了一種全自動(dòng)框架,在區(qū)分已治療病灶和新發(fā)轉(zhuǎn)移灶時(shí)的符合率達(dá)91%,在預(yù)測(cè)基于FOLFOX(基于5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣及奧沙利鉑的二聯(lián)化療方案)的化療方案的療效方面也有78%的符合率,可以早期檢出對(duì)化療無(wú)反應(yīng)的患者。Wei等[48]基于治療前的CT圖像采用 DL方法構(gòu)建的影像組學(xué)模型,在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中均表現(xiàn)出較好的對(duì)CRCLM化療反應(yīng)的預(yù)測(cè)效能,AUC分別為0.935和0.830。DL算法自學(xué)習(xí)定量特征可以補(bǔ)充常規(guī)組學(xué)特征之外的未揭示的圖像特征,從而可提高預(yù)測(cè)效能。DL算法避免了耗時(shí)的精確人工分割ROI,這可能極大地促進(jìn)影像組學(xué)方法在臨床環(huán)境中的實(shí)用性。此外,有研究結(jié)果表明[49],DL在用于圖像重建時(shí),可以在降低65%輻射劑量的同時(shí)提高CT圖像質(zhì)量,肝轉(zhuǎn)移灶的平均對(duì)比噪聲比由基于標(biāo)準(zhǔn)劑量濾波反投影法時(shí)的(3.5±1.4)提高到(3.9±1.7),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

展望與小結(jié)

靶向治療為無(wú)法手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)了新的希望,但臨床需要在靶向治療前、后對(duì)受益人群進(jìn)行預(yù)測(cè)和評(píng)估,近年來(lái)不斷有學(xué)者在探索新的基于影像學(xué)的生物學(xué)標(biāo)志物能應(yīng)用于早期預(yù)測(cè)或評(píng)價(jià)靶向治療的療效,但受限于研究數(shù)據(jù)量小、掃描設(shè)備參數(shù)差異以及圖像質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)難統(tǒng)一等原因,目前尚沒(méi)有一個(gè)達(dá)成共識(shí)的標(biāo)準(zhǔn)能應(yīng)用于臨床實(shí)踐。但隨著人工智能、多模態(tài)影像等新技術(shù)的不斷發(fā)展及應(yīng)用,未來(lái)影像學(xué)在預(yù)測(cè)腫瘤基因表型、靶向治療療效及判斷預(yù)后等方面有望更進(jìn)一步,為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的精準(zhǔn)治療提供更多幫助。