張小潔，袁 芳，王藤頤，鄭 毅

（1.如皋市人民醫(yī)院，江蘇 如皋 226500；2.瑞萊譜（杭州）醫(yī)療科技有限公司，浙江 杭州 310000）

糖尿病腎臟?。╠iabetic kideny disease，DKD）作為糖尿病常見微血管并發(fā)癥，是引起終末期腎病的重要原因，其晚期病情呈進(jìn)行性發(fā)展，是我國(guó)糖尿病患者死亡的主要原因[1-2]。辨證論治是中醫(yī)體系的重要組成部分，其本質(zhì)是窺探疾病某個(gè)節(jié)段的臨床癥狀和表現(xiàn)，通過結(jié)合環(huán)境等因素辨證分析，對(duì)疾病的病因病機(jī)、性質(zhì)和發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行病理概括，也是中醫(yī)遣方用藥的理論基礎(chǔ)。目前，由于個(gè)人辨證水平存在差異，中醫(yī)辨證分型多樣，使得DKD的治療還存在困難，無法實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的對(duì)癥治療。借助現(xiàn)代先進(jìn)技術(shù)建立統(tǒng)一的中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，是解決該問題的關(guān)鍵。當(dāng)前常規(guī)評(píng)估腎臟病變的指標(biāo)均缺乏靈敏性，無法準(zhǔn)確反映早期腎損傷，而當(dāng)前公認(rèn)的DKD診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”——腎活檢組織學(xué)，屬于有創(chuàng)操作，導(dǎo)致其臨床推廣性較差，臨床亟待尋找新的指標(biāo)[3-4]。研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者發(fā)生維生素D缺乏的概率明顯升高，這可能與患者存在胰島素抵抗有關(guān)。維生素D缺乏可能參與了DKD發(fā)生的病理過程。此外，DKD的炎癥反應(yīng)機(jī)制已被逐漸闡明，針對(duì)性的抗炎治療對(duì)DKD炎癥狀態(tài)的緩解有一定的作用。另一方面，中醫(yī)藥也被證實(shí)能夠不同程度地抑制DKD患者微炎癥，從而改善DKD患者腎功能，延緩DKD進(jìn)展[7-8]。蘇保林等[9]研究顯示，隨著DKD進(jìn)展，中醫(yī)證型變化規(guī)律為陰虛燥熱、氣陰兩虛、脾腎氣虛、陰陽兩虛，在此過程中，DKD患者的腎功能指標(biāo)均與中醫(yī)證型存在相關(guān)性。筆者總結(jié)歸納了近幾年對(duì)DKD患者中醫(yī)證型與血清維生素D和炎癥因子關(guān)系的研究進(jìn)展，旨在為中醫(yī)臨床治療提供指導(dǎo)。

1 DKD中醫(yī)證型變化

DKD在中醫(yī)學(xué)中屬于“消渴”“水腫”的范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其病因在于恣食肥甘厚味、情志抑郁、勞累，導(dǎo)致濕熱內(nèi)蘊(yùn)，瘀阻脈絡(luò)，耗氣傷陰。發(fā)病之初氣陰兩虛，漸至肝腎陰虛；病情遷延，陰損及陽，傷及脾腎；病變晚期，腎陽衰敗，陰陽俱虛；或氣血虧損，五臟受損[10-12]。目前，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“陰虛燥熱”為DKD的基本病機(jī)，DKD患者中醫(yī)證候的變化也代表其病情的變化。既往對(duì)DKD患者的中醫(yī)證型研究結(jié)果顯示，早期DKD主要以氣陰兩虛證為主，對(duì)應(yīng)患者微量蛋白尿期；臨床期以陰陽兩虛證為主，對(duì)應(yīng)臨床持續(xù)蛋白尿期；終末期則以陽衰濕濁瘀阻證為主，對(duì)應(yīng)終末期DKD，此時(shí)患者大多診斷為尿毒癥[13-14]。殷佳珍等[15]研究顯示，Ⅲ期DKD患者以氣陰兩虛證和脾腎氣虛證為主，Ⅳ~Ⅴ期DKD患者以脾腎氣虛證為主，部分Ⅴ期患者為陰陽兩虛證，提示隨著DKD病情進(jìn)展，證型變化規(guī)律為氣陰兩虛證-脾腎氣虛證-陰陽兩虛證。研究[16-17]顯示，脾腎氣虛證是DKD主要證型，其幾乎貫穿整個(gè)DKD進(jìn)展?！侗怡o心書》記載：“消渴雖有上中下之分，總由于損耗津液所致，蓋腎為津液之原，脾為津液之本，本原虧而消渴之證從此致矣?！泵鞔_指出脾腎失調(diào)是消渴發(fā)生發(fā)展的重要原因。除此之外，眾醫(yī)家發(fā)現(xiàn)瘀血也貫穿DKD始終，早期血脈運(yùn)行不暢至氣陰兩虛，氣血化生不足，氣虛血瘀，晚期陽衰陰寒則血凝。瘀血作為DKD病情進(jìn)展過程中的病理產(chǎn)物，一旦形成又成為新的致病因素。既往研究[18]顯示，DKD各病理分期中，血瘀證發(fā)生率最高，痰瘀證存活率最低，證明瘀血貫穿DKD發(fā)展始終。

2 DKD中醫(yī)證型與血清炎癥因子的關(guān)系

DKD是一種由先天免疫異常引起的代謝性炎癥疾病，代謝性炎癥與傳統(tǒng)炎癥不同，其主要是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)過多累積和異常代謝產(chǎn)物引起相關(guān)信號(hào)通路改變，繼而發(fā)生的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。與傳統(tǒng)炎癥反應(yīng)一樣，該過程由多種炎癥因子和信號(hào)通路介入，這些因子在DKD的發(fā)生發(fā)展中起到了不可忽視的作用。目前已有大量研究證實(shí)多種炎癥因子參與糖尿病腎臟損害和微炎癥狀態(tài)的多個(gè)階段[19-20]。

2.1 單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1） MCP-1在多種細(xì)胞中產(chǎn)生，是炎癥反應(yīng)的始動(dòng)因子。主要功能為趨化和激活單核巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)其表達(dá)黏附因子，趨化更多炎癥因子集中于病變區(qū)周圍并浸潤(rùn)腎組織，促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化。MCP-1還能夠?qū)Π准?xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子和活性氧自由基（reactive oxide species，ROS）作出應(yīng)答，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損，促進(jìn)DKD形成。DKD發(fā)展過程中痰瘀積聚，產(chǎn)生MCP-1等炎癥因子，導(dǎo)致腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變[21-22]。

2.2 TNF-α TNF-α具有多種生物學(xué)效應(yīng)，可介導(dǎo)包括免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等在內(nèi)的多個(gè)生理病理過程，其介導(dǎo)DKD形成和發(fā)展的機(jī)制主要為誘導(dǎo)合成氧自由基和引發(fā)炎癥反應(yīng)。薛雄燕等[23]研究顯示，隨著DKD病情進(jìn)展，血清TNF-α、IL-6水平隨著分期進(jìn)展明顯升高，血清TNF-α在陰陽兩虛血瘀證中表達(dá)最高。此外，氣陰兩虛血瘀證DKD患者病情進(jìn)展至Ⅴ期時(shí)，血清TNF-α水平也明顯升高，說明TNF-α可能為陰陽兩虛證的特異性指標(biāo)，也有望成為氣陰兩虛證DKD患者病情進(jìn)展的評(píng)估指標(biāo)。安至超等[24]相關(guān)性分析顯示，TNF-α與DKD標(biāo)證中的濕熱證相關(guān)。

2.3 IL-6 部分肝臟固有細(xì)胞分泌IL-6，其最主要生理作用是通過介導(dǎo)免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)炎癥水平參與炎癥反應(yīng)。既往研究顯示，IL-6能直接損傷胰島細(xì)胞，促使患者發(fā)生胰島素抵抗。在慢性高糖水平的刺激下，腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致DKD形成。研究[25]顯示，血清MCP-1、IL-6和TNF-α水平在陰虛燥熱證、氣陰兩虛證、脾腎氣虛證、陰陽兩虛證中依次升高，由于上述證型變化基本代表DKD進(jìn)展過程，因此血清MCP-1、IL-6和TNF-α水平隨DKD進(jìn)展升高。但該研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α水平僅在陰陽兩虛證中明顯升高，其余證型間差異不顯著，說明TNF-α水平可能與陰陽兩虛證的相關(guān)性更高。黃愷琪等[26]研究顯示，DKD濕證與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，IL-6、MCP-1等促炎因子水平既與腎功能進(jìn)展相關(guān)，又在濕證不同亞型中特異性升高，其中MCP-1水平在水濕證中升高，IL-6水平在濕熱證中升高。

2.4 超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP） hs-CRP在急性炎癥狀態(tài)時(shí)，其血液濃度在短時(shí)間內(nèi)明顯上升。針對(duì)CRP水平與DKD相關(guān)性的大量研究證明，CRP是DKD發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素。其通過破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘發(fā)微血管病變，使腎小球通透性增加，導(dǎo)致蛋白質(zhì)進(jìn)入尿液中。研究顯示，hs-CRP水平在陰虛燥熱證DKD患者中表達(dá)水平最高，其次為陰陽兩虛證，說明hs-CRP水平在DKD早期就已明顯升高，較為敏感，然后維持較穩(wěn)定水平，直到進(jìn)展至晚期（陰陽兩虛證）。從標(biāo)證方面看，CRP水平在瘀證中表達(dá)最低，在濕熱證中表達(dá)最高，說明血清CRP水平在具有熱象時(shí)升高，因此在具有“熱”證的證型中高表達(dá)。但是，耿文佳等[27]持有不完全一致的觀點(diǎn)，其研究結(jié)果顯示，本證中血清CRP水平在陰虛燥熱證、脾腎氣虛證、氣陰兩虛證、陰陽兩虛證中逐漸升高，CRP水平正常者主要為氣陰兩虛證，CRP水平升高組主要以陰陽兩虛證為主。但標(biāo)證中CRP水平在痰瘀證患者中表達(dá)最高。

2.5 腫瘤壞死樣凋亡微弱誘導(dǎo)因子（tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，TWEAK） TWEAK表達(dá)于外周淋巴器官，通過與受體結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和炎癥細(xì)胞因子分泌。在腎臟中，TWEAK能夠促進(jìn)炎性趨化因子分泌，從而誘導(dǎo)腎小管和腎小球細(xì)胞凋亡。宋群利等[28]研究顯示，陰虛燥熱證患者血TWEAK水平明顯高于其他證型，其次為氣陰兩虛證，其在脾腎氣虛證和陰陽兩虛證中水平接近。在標(biāo)證中，痰瘀證患者TWEAK水平最低。尿TWEAK水平變化也呈現(xiàn)上述規(guī)律，分別對(duì)應(yīng)了患者無蛋白尿、微量蛋白尿、大量蛋白尿和腎功能不全四個(gè)時(shí)期，說明TWEAK水平與DKD中醫(yī)證型變化規(guī)律相關(guān)，與DKD疾病進(jìn)展也有關(guān)系。

3 DKD中醫(yī)證型與血清維生素D的關(guān)系

自1920年維生素D被發(fā)現(xiàn)起，其功能與作用的研究就在不斷開展。腎臟作為維生素D的主要靶器官之一，維生素D相應(yīng)受體也選擇性地在腎小管上皮細(xì)胞、腎小球旁器和足細(xì)胞等處高表達(dá)。已有多項(xiàng)研究[29-30]顯示，維生素D對(duì)腎臟具有保護(hù)作用，維生素D缺乏增加了DKD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。維生素D對(duì)腎臟的保護(hù)作用主要通過抑制腎素基因轉(zhuǎn)錄、抑制氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能、減少足細(xì)胞凋亡和抗炎等作用實(shí)現(xiàn)。當(dāng)本證從陰虛燥熱證、脾腎氣虛證、氣陰兩虛證變化至陰陽兩虛證時(shí)，25羥-維生素D水平也逐漸降低，即DKD患者正常蛋白尿和微量尿期間以陰虛燥熱證為主，進(jìn)展到大量蛋白尿階段后，中醫(yī)本證以氣陰兩虛證為主，提示維生素D水平在中醫(yī)證型的動(dòng)態(tài)變化過程中也發(fā)生改變，能夠?yàn)镈KD辨證分型提供依據(jù)。從中醫(yī)標(biāo)證角度看，在無蛋白尿到大量蛋白尿期間，患者均以血瘀證為主，其次為痰證。隨著DKD患者尿蛋白量增加，濕熱證和寒濕證也具有增加趨勢(shì)。研究顯示，DKD患者25羥-維生素D3水平在陰虛熱盛證、氣陰兩虛證、陰陽兩虛證和血瘀水停證中逐漸減少，除了在陰虛熱盛證中水平明顯較高外，在其余證型中只顯示出下降趨勢(shì)，但兩兩比較差異并不顯著。

4 總結(jié)與展望

目前DKD發(fā)生發(fā)展中證型變化規(guī)律還無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，使得中醫(yī)遣方用藥方面還存在困難。建立統(tǒng)一的中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，是完善DKD中醫(yī)辨證治療的關(guān)鍵。就目前研究而言，炎癥因子和維生素D水平一定程度上能夠反映DKD病情進(jìn)展，并且其變化規(guī)律與DKD中醫(yī)證型變化也存在關(guān)聯(lián)。監(jiān)測(cè)其水平變化能夠?yàn)橹嗅t(yī)辨證論治確立客觀指標(biāo)，更好地指導(dǎo)臨床辨證用藥。目前，眾醫(yī)家對(duì)DKD辨證分型和對(duì)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)還不夠完善，尚存在分歧與爭(zhēng)議，仍需通過更多研究建立DKD中醫(yī)辨證分型的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。此外，炎癥反應(yīng)往往是由多個(gè)信號(hào)通路、多種細(xì)胞因子共同調(diào)節(jié)的過程，本研究?jī)H歸納總結(jié)了DKD中醫(yī)證型與常見炎癥因子的關(guān)系，有關(guān)DKD中醫(yī)證型與炎癥反應(yīng)相關(guān)的信號(hào)通路的關(guān)系還有待未來更進(jìn)一步的研究。