潘緯榕，姚成增，李 穎

（1.上海市靜安區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 200072；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 200021）

射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是指左心室和心肌松弛能力及順應(yīng)性降低，導(dǎo)致其在舒張期充盈受限，舒張末期血壓增高而左心室射血分?jǐn)?shù)并不降低，通常射血分?jǐn)?shù)（EF）≥50%的一種臨床綜合征[1]。HFpEF患病率約占所有心力衰竭的50%。隨著HFpEF發(fā)病率逐年上升，死亡率也相對(duì)較高[2]，臨床治療具有挑戰(zhàn)性。研究發(fā)現(xiàn)HFpEF與炎癥反應(yīng)、微血管功能障礙、脂質(zhì)代謝紊亂、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)密切相關(guān)，伴有不同程度的炎癥和代謝并發(fā)癥，如肥胖、糖尿病、代謝綜合征等[3]。由于HFpEF發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，西醫(yī)對(duì)HFpEF治療雖有推薦治療方案，但仍缺乏理想效果。

心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）是位于心臟表面的一種特殊內(nèi)臟脂肪組織，具有較強(qiáng)的攝取和釋放游離脂肪酸能力。心外膜脂肪組可為心臟提供能量代謝底物，同時(shí)保護(hù)心臟免受脂質(zhì)蓄積引起的脂毒性損傷。在代謝性疾病中，EAT異常沉積導(dǎo)致過(guò)多的脂質(zhì)蓄積心臟，影響心肌糖脂代謝，并誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分泌炎癥因子，損傷冠脈微循環(huán)，引發(fā)氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致左心室舒張功能減退、心肌纖維化及心室重構(gòu)[4]。在HFpEF患者中，EAT增加是左心室功能障礙不良預(yù)后的關(guān)鍵因素[5]。因此，改善EAT的結(jié)構(gòu)和功能可能是治療HFpEF的有效策略之一。

中醫(yī)藥具有改善能量代謝、胰島素抵抗、炎癥狀態(tài)等整體調(diào)節(jié)作用，能抑制心臟重構(gòu)[6]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為HFpEF病機(jī)以心肺氣化不利為始，伴瘀血、痰飲、水濕形成。隨著病情進(jìn)展，氣虛進(jìn)一步加重，累及脾腎，甚至陽(yáng)虛[7]。“結(jié)”病是由邪氣與臟腑經(jīng)絡(luò)中的生理或病理產(chǎn)物黏附為一、膠著難解而成。筆者根據(jù)“結(jié)”病與HFpEF合并EAT異常病因機(jī)制的相關(guān)性，基于“結(jié)者散之”理論闡釋從散結(jié)角度干預(yù)EAT從而改善HFpEF的作用，以期為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 中醫(yī)對(duì)HFpEF及EAT的認(rèn)識(shí)

HFpEF可歸于“心脹”“心痹”“心咳”范疇。西晉王叔和在《脈經(jīng)》中最早提出“心衰”病名，其曰“心衰則伏，肝微則沉，故令脈伏而沉。上醫(yī)來(lái)占，固轉(zhuǎn)孔穴，利其溲便，遂通水道，甘液（意為肺之水液）下流。亭（意為調(diào)）其陰陽(yáng)，喘息則微，汗出正流。肝著其根，心氣固起，陽(yáng)行四肢，肺氣亭亭（意為安靜），喘息則安”[8]，與當(dāng)今對(duì)心力衰竭的認(rèn)識(shí)相近。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為心衰病位在心，涉及肝、腎、脾、肺。病機(jī)特點(diǎn)本虛標(biāo)實(shí)，以氣虛、血瘀多見(jiàn)，其次為陽(yáng)虛、陰虛、水飲、痰濁，且通常以復(fù)合形式出現(xiàn)。崔德成提出“陽(yáng)微陰弦”為心衰的根本，心陽(yáng)不足，血運(yùn)不暢，瘀血內(nèi)生，則生飲邪痰濁，進(jìn)一步加重心衰[9]。張偉等[10]認(rèn)為心衰始于心氣、心陽(yáng)不足，伴脾腎虛弱，因虛致瘀，脈絡(luò)受阻，血瘀化水，而毒邪又多依附于瘀、水等邪氣而存在，化生為“瘀毒”“水毒”“瘀水毒”等，“虛瘀水毒”四者互為因果，惡性循環(huán)。

心外脂肪組織具有旁分泌或自分泌功能，可滋養(yǎng)臨近心肌組織[11]，故可歸于“膏”“脂”范疇。張景岳言：“精液和合為膏，以填補(bǔ)骨空之中，則為腦為髓為精為血。”膏與津液同源，均為人體水谷所化。心力衰竭時(shí)，氣虛無(wú)力運(yùn)血，母病及子，脾虛運(yùn)化水谷精微功能失調(diào)，聚濕生痰。脂肪組織乃“血中之痰濁”?！夺t(yī)林改錯(cuò)》指出“血管無(wú)氣，必停留而瘀”。痰瘀互生，浸淫脈道，累及于心。邱志凌等[12]研究比較HFpEF不同證型之間脂類(lèi)代謝水平發(fā)現(xiàn)，痰瘀互阻證脂類(lèi)代謝異常增加。病理狀態(tài)下，EAT具有白色脂肪組織的特征，其脂解作用能夠使心肌細(xì)胞處于高水平游離脂肪酸環(huán)境當(dāng)中，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。在寒冷環(huán)境或β腎上腺素能受體激動(dòng)劑作用下，白色脂肪組織會(huì)出現(xiàn)棕色化，即將多余的能量以熱量消耗，促進(jìn)脂質(zhì)代謝及葡萄糖攝取[13]。HFpEF推薦治療藥物中鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT2）抑制劑，其中恩格列凈與達(dá)格列凈可顯著降低HFpEF患者EAT厚度或體積。該機(jī)制是通過(guò)促進(jìn)脂肪酸底物利用的轉(zhuǎn)變，加強(qiáng)脂肪分解、心肌葡萄糖代謝增加、降低心肌內(nèi)脂質(zhì)含量，從而改善心肌代謝，減緩左室舒張功能障礙[14]。研究[15]發(fā)現(xiàn)，益氣生津、行痰利飲、活血祛瘀類(lèi)中藥有助于白色脂肪向棕色脂肪轉(zhuǎn)化，使膏脂得消。

《靈樞·刺節(jié)真邪》云：“虛邪之入于身也深……有所結(jié)，氣歸之，衛(wèi)氣留之，不得反……有所結(jié)，中于肉，宗氣歸之，邪留而不去?！毙皻馀c人體臟腑經(jīng)絡(luò)中的生命物質(zhì)或病理產(chǎn)物，如氣、水、痰、血、燥屎等相互搏結(jié)而形成“結(jié)”病?！额?lèi)經(jīng)·陰陽(yáng)類(lèi)》言“陽(yáng)動(dòng)而散，故化氣；陰?kù)o而凝，故成形”。因元?dú)馓摀p，氣化失司，水谷精微不歸正化，濁氣內(nèi)生，反生膏脂導(dǎo)致有形之邪的“結(jié)”病產(chǎn)生?！敖Y(jié)”病機(jī)內(nèi)涵復(fù)雜，外邪、氣滯、痰飲、瘀血等病理產(chǎn)物與臟腑經(jīng)絡(luò)氣血膠著難解，其程度遠(yuǎn)勝于單純滯或瘀，故僅予行氣活血療效欠佳。而EAT的發(fā)生及內(nèi)在病理機(jī)制正符合“結(jié)”病的“陰?kù)o而凝以成形”的特征?；谛皻?、病理產(chǎn)物、所結(jié)部位和所結(jié)的物質(zhì)基礎(chǔ)不同，“結(jié)”可劃分為痰結(jié)、瘀結(jié)、水結(jié)、毒結(jié)等?！吨T病源候論·卷二十·諸痰候》載“諸痰者，此由血脈壅塞，飲水積聚而不消散，故成痰也?；蚶?，或熱，或結(jié)實(shí)，或食不消，或胸腹否滿，或短氣好眠，諸侯非一，故云諸痰”?？梢?jiàn)“結(jié)”病之間可因氣機(jī)變化易同病，日久化生腐敗之物。

2 “結(jié)”病與EAT的相關(guān)性

EAT異常積聚可引發(fā)微血管炎癥及心臟底物利用和代謝改變。一方面，微血管炎癥系統(tǒng)激活，釋放促炎性脂肪因子，并破壞內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化改變；另一方面，在維持心臟搏動(dòng)的能量供給不平衡和心肌能量代謝異常情況下，心肌組織纖維化形成，心室舒張功能下降，進(jìn)一步導(dǎo)致心力衰竭不斷加劇。筆者將從微血管炎癥及心臟底物利用和代謝改變探討“結(jié)”病與EAT的相關(guān)性。

2.1 微血管炎癥

2.1.1 心脾虧虛，化生痰結(jié) EAT是一種白色脂肪組織，受脂肪細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)及基質(zhì)和免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)，可分泌抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化脂肪因子。在病理?yè)p傷時(shí)EAT可分泌脂肪酸和促炎性細(xì)胞因子等。在肥胖和代謝綜合征狀態(tài)中，EAT異常堆積，巨噬細(xì)胞從M2極化狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)镸1促炎狀態(tài)[16]，脂聯(lián)素釋放下降。脂肪庫(kù)合成一系列促炎性脂肪因子，如瘦素、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素1-β和白細(xì)胞介素-6、抵抗素等，加重巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，破壞微血管系統(tǒng)，激活促纖維化途徑[17]。

微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷激活炎癥系統(tǒng)產(chǎn)生游離氧自由基并降低心肌細(xì)胞中一氧化氮的生物利用度后，心肌細(xì)胞中的蛋白激酶G活性降低，導(dǎo)致巨大細(xì)胞骨架蛋白低磷酸化[18]。此外，基于心外膜-心肌界面的親密性，EAT通過(guò)血管分泌與旁分泌功能將營(yíng)養(yǎng)源轉(zhuǎn)變?yōu)檠装Y和纖維化病灶并傳遞到下面的心肌，導(dǎo)致左心室重塑及心肌細(xì)胞僵硬，引起舒張功能障礙。心肌細(xì)胞纖維化及膠原沉積進(jìn)一步加重心室結(jié)構(gòu)異常，引發(fā)全身促炎狀態(tài)[19]。

心力衰竭后心氣虧虛、脾失運(yùn)化，EAT變性及表型轉(zhuǎn)化和增生。精微物質(zhì)輸布失常，聚而成濁。膏、濁之物化生痰、瘀、毒。炎癥導(dǎo)致的一系列組織細(xì)胞的變性、壞死、增生或者礦化等病理過(guò)程可能皆由“痰”引起，尤其是細(xì)胞、組織的變質(zhì)性炎癥與“痰”密切相關(guān)?！秱摽甲C》曰：“凡云結(jié)者，謂邪氣與物相結(jié)聚也。物者何？水血是也。”邪氣與水、血相結(jié)聚，痰飲與瘀血相互轉(zhuǎn)化。痰瘀互結(jié)日久形成腐敗之物，阻礙氣機(jī)的運(yùn)行，導(dǎo)致心脈失于濡養(yǎng)、心脈閉阻，引起胸悶氣短，乏力心悸?！端貑?wèn)·舉痛論篇》謂“血?dú)饣舳坏眯校仕尬舳煞e矣”。因此產(chǎn)生“結(jié)”病。

2.1.2 心脈阻滯，瘀結(jié)內(nèi)生 EAT脂肪因子和其他脂肪來(lái)源的介質(zhì)還會(huì)引起血管內(nèi)的變化，削弱了內(nèi)皮功能并導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α產(chǎn)生增加，從而引發(fā)系統(tǒng)性炎癥和氧化應(yīng)激，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞動(dòng)脈粥樣硬化改變[20]。大動(dòng)脈硬化導(dǎo)致脈壓升高，而僵硬的動(dòng)脈無(wú)法充分吸收血壓帶來(lái)的脈沖能量，使靶器官的微血管受到脈動(dòng)壓力和流動(dòng)應(yīng)力的影響，血管彈性儲(chǔ)備能力下降，舒張壓降低不足以進(jìn)行冠狀動(dòng)脈灌注。收縮壓可能成為灌注的主要力量，進(jìn)而損傷心臟的小動(dòng)脈，最終導(dǎo)致心內(nèi)膜下缺血、左室心肌纖維化及舒張功能下降，從而促進(jìn)HFpEF的發(fā)展[21]。

心氣推動(dòng)血液在脈中循行通暢，脾氣固攝營(yíng)氣和津液不溢脈外。年老虛損，心陽(yáng)虛衰，命門(mén)火衰，直接影響到氣的推動(dòng)氣化等功能，造成血運(yùn)無(wú)力，血行瘀滯。津液聚而痰濕生，痰濕阻滯亦影響血行，也是新的致病因素。痰濕滯留于經(jīng)絡(luò)臟腑日久，進(jìn)一步阻滯氣機(jī)，加重痰瘀。痰濁與瘀血凝結(jié)于心脈，微血管炎癥產(chǎn)生的有毒中間代謝產(chǎn)物在心肌細(xì)胞內(nèi)積累，EAT異常增厚、功能失調(diào)?！侗静菪戮帯吩疲骸岸局闯烧邽樘担狄呀Y(jié)者為毒，是痰與毒，正未可二視也?！薄蹲C治匯補(bǔ)》提及：“百病皆生于氣，氣之為病，生痰動(dòng)火，燔灼中外，稽留血液，為積為聚，為毒為腫?！碧碉?、瘀血、水濕之邪相互搏結(jié)最終形成“毒結(jié)”。同時(shí)，“毒結(jié)”可通過(guò)炎癥微環(huán)境中的炎癥細(xì)胞毒性作用、炎癥因子趨化作用繼續(xù)加重心肌細(xì)胞缺氧、心肌細(xì)胞僵硬和心肌纖維化，導(dǎo)致氣血不和，機(jī)體能量低下，使機(jī)體臟腑功能失常，微血管滲出增多，營(yíng)氣及津液從脈道中外滲。血漿膠體滲透壓下降，大量液體停于皮肉經(jīng)隧，導(dǎo)致四肢水腫、胸腔積液及腹水等癥狀。

2.2 心臟底物利用和代謝改變 當(dāng)心氣推動(dòng)血行，心陽(yáng)溫通心脈，心肌能量代謝正常，心臟底物利用、氧化磷酸化生成能量、三磷酸腺苷轉(zhuǎn)移和利用功能健全時(shí)，全身臟腑得以滋養(yǎng)。其中糖脂代謝底物主要包括游離脂肪酸和葡萄糖。EAT厚度、炎癥及脂毒性相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙、心肌舒張功能和心肌縱向應(yīng)變等與HFpEF游離脂肪酸結(jié)合蛋白水平升高密切相關(guān)[22]，尤其在高脂飲食、高齡、脫氧皮質(zhì)醇狀態(tài)下，HFpEF模型小鼠表現(xiàn)為心臟脂肪酸的攝取和氧化能力增強(qiáng)[23]。

心臟元?dú)馐軗p，心氣虧虛，致使心肌細(xì)胞代謝相關(guān)蛋白的活性和數(shù)量受到影響?！蛾戫掎t(yī)學(xué)全書(shū)·文十六卷》云：“病之為滿，為悶，為痞，為閉，為熱瘀，為寒凝者，總以解結(jié)為治，而與補(bǔ)澀滋膩相背而行。蓋以結(jié)為病之實(shí)，非病之虛。當(dāng)夫病之未去，直無(wú)一不涉于結(jié)者?！笨梢?jiàn)“結(jié)”病乃實(shí)證所致的核心病機(jī)，能夠消耗局部或全身的氣血，從而出現(xiàn)相關(guān)虛損的癥狀表現(xiàn)。EAT厚度增加以及“結(jié)”的產(chǎn)生，會(huì)改變心肌能量代謝，原因在于：其一，EAT沉積導(dǎo)致耗氧量增加，用氧量異常以及對(duì)脂肪酸氧化的依賴性增加[24]。心肌細(xì)胞損傷，處于缺血、缺氧環(huán)境。此外，肌酸激酶通過(guò)增加三磷酸腺苷轉(zhuǎn)移速率來(lái)補(bǔ)償心肌細(xì)胞中飽和三磷酸腺苷的能量消耗，從而有助于在應(yīng)激條件下提高能量利用率[25]。心主血，血行于脈中，推動(dòng)血液運(yùn)行，肺主氣、主行水、主治節(jié)而朝百脈，肺臟輔助心臟推動(dòng)人體氣血的運(yùn)行，氣行則血行。倘若心肺之氣湮滅，心氣虛則無(wú)力鼓動(dòng)脈中血液運(yùn)行而致瘀，津虧灼津成痰，肺為貯痰之器，肺氣虛無(wú)以斂降心火，氣機(jī)壅滯而不暢，痰飲之邪滯而上逆，加之肺氣不足，司呼吸之功能失常，宣降失常，故必苦心悸、氣喘、呼吸困難、動(dòng)則愈甚等心衰之癥。其二，酮體由肝臟中的脂肪酸氧化產(chǎn)生，其中β-羥丁酸是心臟中酮體氧化代謝的主要底物。DENG Y等[23]研究發(fā)現(xiàn)，盡管HFpEF患者循環(huán)血液中β-羥丁酸水平有所降低，但在代謝綜合征模型小鼠中，β-羥丁酸水平明顯升高，心臟酮體氧化代謝率降低50%。肝喜條達(dá)而藏血，司疏泄。肝氣郁結(jié)，血運(yùn)不利，津液凝滯則導(dǎo)致氣滯血瘀，木不能疏土，精微物質(zhì)運(yùn)化失調(diào)而產(chǎn)生痰飲和血瘀。濁氣阻塞于胸，胸陽(yáng)衛(wèi)氣不宣，痹阻心絡(luò)可見(jiàn)胸悶喘促、畏寒肢冷、精神不振。其三，心肌細(xì)胞中支鏈氨基酸氧化代謝障礙，導(dǎo)致乳酸異常堆積[26]。心肌底物的重塑后，氣血結(jié)聚，血脈不通，水寒土濕，陽(yáng)虛水泛，痰濕飲壅滯于內(nèi)，樞軸運(yùn)轉(zhuǎn)不利，“結(jié)”病乃生，留而不去。

3 基于“結(jié)者散之”理論干預(yù)EAT治療HFpEF

目前西醫(yī)對(duì)EAT合并HFpEF的治療主要以手術(shù)切除EAT、抗炎類(lèi)藥物及降糖藥物為主?？寡最?lèi)藥物分為他汀類(lèi)藥物、抗細(xì)胞因子藥物。一項(xiàng)對(duì)絕經(jīng)后高脂血癥女性的隨機(jī)對(duì)照研究[27]發(fā)現(xiàn)，高劑量他汀類(lèi)藥物能有效降低EAT質(zhì)量。他汀類(lèi)藥物改善EAT炎癥水平的同時(shí)，能夠抑制大鼠的心臟重構(gòu)，并進(jìn)一步降低心衰患者的N末端腦鈉肽前體水平[28]?？辜?xì)胞因子藥物如甲氨蝶呤等，可降低IL-6、IL-12和TNF-α，一定程度上降低炎性生物標(biāo)志物和因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)[29]。降糖藥物中SGLT2抑制劑可改善EAT炎癥狀態(tài)及HFpEF內(nèi)皮功能障礙。達(dá)格列凈能夠直接減少EAT體積，而卡格列凈能通過(guò)降低血清瘦素水平并增加脂聯(lián)素水平以降低EAT[30]。然而單純西醫(yī)治療存在局限性，需要根據(jù)EAT合并HFpEF辨證分型整體治療。

“結(jié)者散之”首見(jiàn)于《素問(wèn)·至真要大論篇》。散結(jié)即消堅(jiān)散結(jié)，消除體內(nèi)因氣、血、痰、水、蟲(chóng)、食等痞結(jié)癥塊的一種治法。散結(jié)能平衡陰陽(yáng)，疏通氣血，使逐漸形成的有形實(shí)邪漸消緩散。有研究[31]總結(jié)了《神農(nóng)本草經(jīng)》中具有散結(jié)作用的藥物共104味，并根據(jù)結(jié)在氣分、血分，以及對(duì)氣、血、水影響的偏重，將上述中藥劃分為清熱散結(jié)藥、利水（逐飲）散結(jié)藥、化痰散結(jié)藥、活血散結(jié)藥及養(yǎng)陰潤(rùn)燥散結(jié)藥等。因此，針對(duì)HFpEF合并EAT異常本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)，基于“結(jié)者散之”理論，運(yùn)用行氣開(kāi)郁、活血化瘀、化痰軟堅(jiān)、利濕散結(jié)等方法，通經(jīng)脈，行氣血津液，心臟才能發(fā)揮其正常的功能。

3.1 補(bǔ)氣通脈，祛瘀散結(jié) 心氣不足，運(yùn)血無(wú)力，瘀血內(nèi)停，日久化赤生新力緩。臟腑失于榮潤(rùn)，氣血虧虛，瘀血愈重，瘀結(jié)由來(lái)。補(bǔ)陽(yáng)還五湯補(bǔ)氣活血，活血化瘀散結(jié)。線粒體是為細(xì)胞供能的重要場(chǎng)所，而Drp1是線粒體分裂關(guān)鍵相關(guān)蛋白[32]。實(shí)驗(yàn)研究[33]發(fā)現(xiàn)其能夠保護(hù)舒張性心衰模型大鼠線粒體結(jié)構(gòu)和功能，維持心衰時(shí)正常心肌能量代謝、減緩心衰進(jìn)程。其機(jī)制是通過(guò)提高大鼠心肌組織中α-MHC mRNA的表達(dá)水平，降低β-MHC mRNA、Drp1 mRNA的表達(dá)水平。補(bǔ)陽(yáng)還五湯可能通過(guò)抑制Drp1 mKNA對(duì)線粒體的分離作用，激活A(yù)MPK并上調(diào)PPARα，PGC-1α的表達(dá)，改善線粒體結(jié)構(gòu)和功能，升高ATP含量，降低ADP、AMP含量[33]，維持心肌能量穩(wěn)態(tài)，以恢復(fù)機(jī)體能量供應(yīng)。

芪參益氣滴丸益氣通絡(luò)，活血行氣，能夠改善HFpEF左室射血分?jǐn)?shù)及左房容積指數(shù)，抑制心臟重構(gòu)[34]。研究[35]發(fā)現(xiàn)芪參益氣滴丸治療HFpEF，既可作用于TNF信號(hào)通路、IL-17信號(hào)通路等炎癥相關(guān)途徑直接抑制炎性反應(yīng)，又能作用于MAPK信號(hào)通路等氧化應(yīng)激途徑間接抑制炎性反應(yīng)。此外，芪參益氣滴丸還可通過(guò)鈣信號(hào)通路、cGMP-PKG信號(hào)通路等改善心肌順應(yīng)性及僵硬度，減輕心肌重構(gòu)。

3.2 健脾寧心，化痰散結(jié) 心肺氣化不利，津液不能外布，津凝成痰成飲，痰飲內(nèi)結(jié)；脾氣虧虛，濁陰凝結(jié)，阻礙氣血運(yùn)行，逆而上行，痰結(jié)形成，停留于心。苓桂氣化方健脾化痰，溫陽(yáng)利濕，能改善高脂血癥、高血糖和高血壓誘導(dǎo)的HFpEF模型大鼠心臟舒張功能，抑制心房結(jié)構(gòu)性重構(gòu)，降低炎性指標(biāo)C反應(yīng)蛋白，降低總膽固醇、低密度脂蛋白、胰島素、胰高血糖素、C胎、瘦素水平，改善糖脂代謝及內(nèi)皮功能[36]。其主要機(jī)制在于降低血管緊張素Ⅱ和血管緊張素1型受體的表達(dá)，下調(diào)心肌細(xì)胞中TGF-β1的表達(dá)，抑制Smad2/3表達(dá)，減少Smad2/3過(guò)度磷酸化，負(fù)向調(diào)節(jié)TGF-β1對(duì)心肌纖維化的生物學(xué)作用，干預(yù)脂質(zhì)代謝紊亂引起的微血管炎癥，從而改善心肌纖維化[37]。

3.3 溫腎強(qiáng)心，蠲飲散結(jié) 心陽(yáng)虛衰，瘀血內(nèi)生，心失所養(yǎng)。心病及脾，心病及腎。津液壅滯，升降紊亂。水氣凌心，化生飲結(jié)?？颠_(dá)心口服液溫陽(yáng)利水，活血散瘀，對(duì)HFpEF大鼠心臟具有保護(hù)作用，可降低HFpEF大鼠E/e′比值，升高E/A比值，并降低血清NT-proBNP水平。此外，其能夠抑制細(xì)胞凋亡，降低腫瘤壞死因子-α、白介素-6水平，其可能與通過(guò)減少心肌組織TGF-β1蛋白表達(dá)水平相關(guān)，從而抑制心肌纖維化[38]。

3.4 益氣養(yǎng)陰，潤(rùn)燥散結(jié) 心氣衰竭，無(wú)力鼓運(yùn)血液。血行不暢，停聚為瘀血，加之病程日久，臟腑氣血陰陽(yáng)俱損，陰虛致脈絡(luò)不通，最終導(dǎo)致結(jié)病的產(chǎn)生。養(yǎng)陰舒心方具有養(yǎng)陰活血、化痰清熱、潤(rùn)燥散結(jié)的功效，方中麥冬、山茱萸、黃精、黃連、丹參、鱉甲、地龍、清半夏，能有效改善HFpEF患者臨床癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐量，恢復(fù)心臟舒張功能[39]。

4 驗(yàn)案舉隅

患者，男，65歲，2021年9月10日初診。主訴：反復(fù)活動(dòng)后胸悶氣促2個(gè)月余?，F(xiàn)病史：近2個(gè)月疾走后胸悶氣促加重，曾出現(xiàn)足背部浮腫1次，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行心臟彩超檢查，結(jié)果提示：右心室前壁心外脂肪組織增厚，EF 60%。N末端腦鈉肽前體1 739 ng/mL。既往病史：7年前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)?？滔掳Y見(jiàn)：疾走及勞累后胸悶氣促，肢腫已消失，納可，入睡困難，賴藥而寐，面色無(wú)華，小便調(diào)，大便1次/d，偏干。舌淡紅稍暗，苔薄白微膩，舌下靜脈稍暗。脈細(xì)軟沉緩，重按無(wú)力。西醫(yī)診斷：射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭，冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后。中醫(yī)診斷：心水??；辨證：氣虛痰瘀證。治法：益氣活血，通陽(yáng)寬胸，蠲飲暢中。方選真武湯合黃芪桂枝五物湯加減，處方：黃芪20 g，太子參10 g，熟附片6 g，桂枝6 g，炙甘草3 g，葶藶子20 g，豬苓15 g，茯苓15 g，車(chē)前子15 g，丹參15 g，降香3 g，豆蔻3 g，麥冬9 g，全瓜蔞15g，枳實(shí)9 g，桃仁9g，酸棗仁12 g，生龍齒15 g，知母9 g，黃柏9 g，火麻仁15 g，懷牛膝9 g，生蒲黃15 g。14劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。

2診：2021年9月25日，患者訴胸悶氣促減輕，睡眠好轉(zhuǎn)，大便轉(zhuǎn)軟。舌淡紅，苔薄白后微膩，脈細(xì)緩尺軟。于上方去太子參，黃柏減至6 g，加人參9 g。14劑，1劑/d，煎服法同前。

3診：2021年10月10日，患者訴右心室前壁心外脂肪組織得到控制，諸癥明顯緩解。囑繼續(xù)服用2診方鞏固療效，14劑，1劑/d，煎服法同前。

6個(gè)月后電話隨訪，患者服藥后癥狀均已消失，后心外脂肪組織未發(fā)。

按語(yǔ)：患者既往行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)，術(shù)后心之氣陰已虛，且瘀血、痰濁未能除盡，遇勞倦后心氣無(wú)力推動(dòng)血液，日久進(jìn)一步加重瘀血。心脈痹阻，脾失健運(yùn)，生化乏源，痰濁凝結(jié)，氣行不利，阻塞于胸，故見(jiàn)疾走及勞累后胸悶氣促；谷精凝結(jié)成脂與瘀血、痰濁停積于心，于是心外脂肪組織漸生；心無(wú)氣援，痰濁及瘀血蒙阻心包，故見(jiàn)入睡困難；心脾血虛，化源不足，故見(jiàn)面色無(wú)華；瘀血、痰濁相互搏結(jié)，阻滯氣機(jī)而化熱，故見(jiàn)大便偏干難行。初診治療以黃芪、太子參補(bǔ)其心氣；熟附片溫心腎之陽(yáng)、助腎化津?yàn)闅猓矠榫?。桂枝通利血脈，振奮心氣；豬苓、茯苓淡滲利濕，祛除已停之水，共為臣藥。佐以葶藶子、車(chē)前子行三焦之水以通調(diào)水道；丹參、降香、桃仁、生蒲黃、懷牛膝活血行氣，通脈宣痹；枳實(shí)、全瓜蔞、豆蔻疏暢氣機(jī)，滌痰泄?jié)?；麥冬、火麻仁生津?rùn)燥，補(bǔ)其陰津之虛；血不虛則陰能涵陽(yáng)，酸棗仁養(yǎng)血安神；知母、黃柏清泄三焦之熱；生龍齒固精寧心安神。炙甘草為使藥，調(diào)諸藥。2診時(shí)患者胸悶氣促已減，睡眠改善，二便調(diào)，瘀血、痰濁之象漸佳，故黃柏減量，改人參補(bǔ)中益氣。3診時(shí)患者諸癥皆減，心外脂肪組織得到控制，續(xù)服2診方已進(jìn)一步鞏固療效。

5 小結(jié)

HFpEF與心臟代謝異常密切相關(guān)，近年來(lái)EAT在HFpEF的治療中備受關(guān)注。西醫(yī)減少EAT主要以抗炎類(lèi)及降糖藥物為主。其中SGLT2抑制劑是治療HFpEF合并EAT異常的代表性藥物，可通過(guò)增加葡萄糖攝取，減少促炎趨化因子，降低EAT含量從而改善左室舒張功能。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為HFpEF屬本虛標(biāo)實(shí)之證。過(guò)量EAT堆積導(dǎo)致心臟局部脂質(zhì)和葡萄糖代謝異常，促炎因子分泌失衡。痰濕、水飲、血瘀等皆是EAT異常的病理產(chǎn)物，EAT的病因機(jī)制上符合“結(jié)”病的特征?；凇敖Y(jié)者散之”理論，化痰散結(jié)、軟堅(jiān)散結(jié)、祛瘀散結(jié)等方式，能夠降低HFpEF內(nèi)臟脂肪含量，抑制炎癥反應(yīng)，恢復(fù)心肌能量代謝，起到類(lèi)似SGLT2抑制劑作用，進(jìn)一步緩解臨床癥狀，改善心功能指標(biāo)，最終逆轉(zhuǎn)左室舒張功能。