李君 暴清波 王馨 蓋愛菊 孫靜

摘要? 目的：分析變異型心絞痛的危險(xiǎn)因素。方法：選取2021年1月—2022年1月在山西省心血管病醫(yī)院住院治療的變異型心絞痛病人41例為病例組，另選取40名健康體檢者為對(duì)照組，檢測(cè)兩組空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、非對(duì)稱二甲基精氨酸（ADMA），統(tǒng)計(jì)所有研究對(duì)象的年齡、性別、高血壓、糖尿病史及吸煙史。結(jié)果：兩組年齡、吸煙史、血清ADMA濃度比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），F(xiàn)BG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、性別、高血壓病及糖尿病史比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；多因素Logistic回歸分析顯示，血清ADMA（P＝0.013）、年齡（P＝0.034）及吸煙（P＝0.016）為變異型心絞痛的危險(xiǎn)因素。病例組吸煙者的血清ADMA濃度明顯高于非吸煙者（P＜0.05），對(duì)照組吸煙者和非吸煙者血清ADMA濃度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；病例組血清ADMA濃度與吸煙呈正相關(guān)（r＝0.737，P＜0.001），對(duì)照組血清ADMA濃度與吸煙無明顯相關(guān)性（r＝0.193，P＝0.232）。結(jié)論：ADMA、吸煙、年齡為變異型心絞痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，吸煙可能通過氧化應(yīng)激增加ADMA水平進(jìn)一步增強(qiáng)內(nèi)皮損傷。

關(guān)鍵詞? 變異型心絞痛；冠狀動(dòng)脈痙攣；非對(duì)稱二甲基精氨酸；吸煙；年齡；影響因素

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.11.030

變異型心絞痛（variant angina pectoris，VAP）是指胸痛發(fā)作伴有心電圖ST段抬高的一類特殊類型的心絞痛。變異型心絞痛的發(fā)生與冠狀動(dòng)脈固定性狹窄或不穩(wěn)定斑塊無關(guān)，主要由冠狀動(dòng)脈痙攣所引起，病人發(fā)病后可伴有胸痛、心肌缺血等癥狀。變異型心絞痛的確切發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、血管平滑肌高反應(yīng)性和吸煙被認(rèn)為是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣的重要的危險(xiǎn)因素［1-2］。正常情況下血管內(nèi)皮細(xì)胞可合成和分泌一些舒張血管物質(zhì)［如一氧化氮（NO）等］，起到擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、調(diào)節(jié)血流的作用，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞功能受損時(shí)，舒血管物質(zhì)合成、分泌減少（如NO），縮血管物質(zhì)增多，造成血管收縮、冠狀動(dòng)脈痙攣，進(jìn)而誘發(fā)心絞痛［3］。非對(duì)稱二甲基精氨酸（asymmetric

通訊作者? 暴清波，E-mail：sxsxxgyybqb@163.com

引用信息? 李君，暴清波，王馨，等.變異型心絞痛的危險(xiǎn)因素分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（11）：2073-2076.

dimethylarginine，ADMA）是一種人體內(nèi)產(chǎn)生的NO底物L(fēng)精氨酸（L-arg）類似物，能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶活性，競(jìng)爭(zhēng)性抑制NO合成，使血漿NO水平降低，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙［4］，ADMA在動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的病理生理機(jī)制中起重要作用。但ADMA是否參與變異型心絞痛發(fā)病過程的報(bào)道甚少，因此，本研究擬觀察變異型心絞痛病人血ADMA濃度變化，分析變異型心絞痛的危險(xiǎn)因素。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2021年1月—2022年1月在我院住院期間

診斷為變異型心絞痛病人41例作為病例組，男24例，女17例；年齡（59.37±4.49）歲。所有病人符合變異型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在靜息狀態(tài)下發(fā)生心絞痛，24 h動(dòng)態(tài)心電圖（Holter）或常規(guī)心電圖顯示發(fā)作時(shí)ST段暫時(shí)性抬高或T波明顯高尖，心絞痛緩解后ST-T改變恢復(fù)至發(fā)作前，同時(shí)排除心肌梗死以及其他疾患所致胸痛者。另選取40名健康體檢者為對(duì)照組，均無心

絞痛癥狀，常規(guī)及動(dòng)態(tài)心電圖無ST-T改變；男18名，女22名；年齡（57.00±5.51）歲。所有變異型心絞痛病人均行冠狀動(dòng)脈造影，結(jié)果由至少兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生進(jìn)行分析，冠狀動(dòng)脈造影后均無明顯冠狀動(dòng)脈狹窄（主要冠狀動(dòng)脈管腔直徑＜50%）。排除標(biāo)準(zhǔn)：感染、腫瘤、自身免疫性疾病、心臟瓣膜病、心肌病、貧血、甲狀腺功能亢進(jìn)、肝腎疾病等，近2周內(nèi)使用過避孕藥、抗癲癇藥、葉酸、維生素B6和維生素B12等藥物。本研究獲得山西省心血管病醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2? 研究方法

1.2.1? 一般臨床資料及生化指標(biāo)收集

包括病人空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及年齡、性別、高血壓、糖尿病史及吸煙史等。

1.2.2? 血清ADMA含量檢測(cè)

采集所有研究對(duì)象晨起空腹靜脈血，3 000 r/min離心20 min后取血清，置于－70 ℃冰箱保存待測(cè)。取適量標(biāo)本，應(yīng)用雙抗體夾心法測(cè)定血清中ADMA水平，相關(guān)操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行。

1.3? 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，若不符合正態(tài)分布以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（Q1，Q3）］表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析變異型心絞痛的危險(xiǎn)因素；采用Spearman相關(guān)性分析法分析血清ADMA與吸煙的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)? 果

2.1? 兩組臨床資料比較

兩組血ADMA濃度、年齡、吸煙比例比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），F(xiàn)BG、TC、TG、HDL-C、LDL-C水平及性別、高血壓、糖尿病史比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2? 變異型心絞痛危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

以有無變異型心絞痛作為因變量（無＝0，有＝1），以ADMA（實(shí)測(cè)值）、年齡（實(shí)測(cè)值）、吸煙（無＝0，有＝1）作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，ADMA（P＝0.013）、年齡（P＝0.034）、吸煙（P＝0.016）為變異型心絞痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。詳見表2。

2.3? 吸煙者與非吸煙者ADMA水平比較

病例組吸煙者的血ADMA水平明顯高于非吸煙者（P＜0.05）；對(duì)照組吸煙者和非吸煙者ADMA濃度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表3。

2.4? 血ADMA水平與吸煙的相關(guān)性

變異型心絞痛病人血ADMA水平與吸煙呈正相關(guān)（r＝0.737，P＜0.001）；對(duì)照組ADMA與吸煙無明顯相關(guān)性（r＝0.193，P＝0.232）。

3? 討? 論

本研究發(fā)現(xiàn)，變異型心絞痛病人血ADMA水平明顯高于健康者，ADMA為變異型心絞痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ADMA為一種內(nèi)源性一氧化氮合酶抑制劑，作為一氧化氮合酶的底物與L-精氨酸競(jìng)爭(zhēng)，降低NO水平。ADMA也被證明通過血管緊張素Ⅱ-還原型輔酶Ⅱ（NADPH）途徑和通過解耦聯(lián)一氧化氮合酶和L-精氨酸之間的電子傳遞來增加氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致內(nèi)皮源性NO的產(chǎn)生和利用降低［5］。NO是一種有效的血管舒張劑，在動(dòng)脈彈性、調(diào)節(jié)血管張力、血小板活性和內(nèi)皮功能中起著重要作用，NO水平的降低與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)。據(jù)報(bào)道ADMA水平的升高與動(dòng)脈粥樣硬化和未來的心血管事件相關(guān)［6］。多項(xiàng)研究已證實(shí)ADMA與急性冠脈綜合征的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［7-9］。Xuan等［10］研究發(fā)現(xiàn)，血清ADMA水平與早發(fā)冠心病的嚴(yán)重程度相關(guān)，血ADMA水平升高可能是冠心病病人全因死亡率、心血管死亡率和不良心血管事件（MACE）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［11］。Lu等［12］的研究顯示，血漿ADMA水平與微血管心絞痛病人的長(zhǎng)期不良事件相關(guān)，檢測(cè)血ADMA水平可有效預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈缺血陽性但冠狀動(dòng)脈造影正常病人的不良事件。此外ADMA水平與動(dòng)脈彈性之間呈負(fù)相關(guān)［13-14］。有研究表明，血管痙攣性心絞痛病人的基礎(chǔ)冠狀動(dòng)脈張力升高，這些病人的冠狀動(dòng)脈對(duì)硝酸鹽的血管擴(kuò)張作用非常敏感［15］。Hori等［16］的研究認(rèn)為，血管痙攣性心絞痛病人整個(gè)冠狀動(dòng)脈張力增加，可能主要是由于冠狀動(dòng)脈循環(huán)中NO產(chǎn)生減少和痙攣部位氮氧化物（NOx）濃度的下降，并且還發(fā)現(xiàn)血管痙攣性心絞痛病人冠狀動(dòng)脈竇內(nèi)ADMA的血漿濃度明顯高于對(duì)照組，血管痙攣性心絞痛病人的冠狀動(dòng)脈竇-左冠狀動(dòng)脈動(dòng)口（V-A）ADMA差異與NOx（V-A）差異呈負(fù)相關(guān)。表明較高的ADMA濃度可能導(dǎo)致NO的形成減少，這是冠狀動(dòng)脈痙攣病理生理基礎(chǔ)。Closs等［17］的研究確定了y＋LAT系統(tǒng)（一種陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體）是ADMA的主要輸出途徑，y＋LAT的損傷可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ADMA積累，ADMA轉(zhuǎn)運(yùn)體活性的降低可能導(dǎo)致血小板中內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）解耦聯(lián)，導(dǎo)致系統(tǒng)性內(nèi)皮功能障礙，這可能是血管痙攣性心絞痛和血管功能障礙的一種新機(jī)制。因此，ADMA作為一種新的心血管危險(xiǎn)因素，可能參與變異型心絞痛的發(fā)生發(fā)展。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡是變異型心絞痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。關(guān)于影響變異型心絞痛的預(yù)后的危險(xiǎn)因素，Kim等［18］研究顯示，年齡增長(zhǎng)是全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。多項(xiàng)關(guān)于冠狀動(dòng)脈痙攣病人與穩(wěn)定型心絞痛病人臨床特點(diǎn)的對(duì)比研究證實(shí)，年齡是冠狀動(dòng)脈痙攣的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［19-20］，也可能是其復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［21］。

本研究結(jié)果顯示，病例組吸煙比例明顯高于對(duì)照組，吸煙是變異型心絞痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，已被證實(shí)是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣的危險(xiǎn)因素［19，22］，大多數(shù)變異型心絞痛的病人都有吸煙史。吸煙導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣可能是由于煙草中含有氧自由基，可以引起氧化應(yīng)激反應(yīng)而降低NO活性，造成血管平滑肌細(xì)胞敏感性增高及內(nèi)皮功能障礙，最終引起血管痙攣［23］。吸煙與冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的功能損害有著劑量效應(yīng)關(guān)系，大量吸煙可使冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞釋放縮血管因子增多而舒血管因子（如NO）減少，造成冠狀動(dòng)脈痙攣，而NO釋放的減少亦可引起血小板的聚集并繼發(fā)原位血栓形成［24］。

雖然吸煙與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但關(guān)于吸煙對(duì)ADMA水平的影響研究有限，且結(jié)果不盡相同。Eid等［25］的研究表明，與非吸煙者相比，吸煙者的ADMA水平明顯降低（P＝0.037），L-精氨酸（P＝0.004）和L-精氨酸/ADMA比值明顯升高（P＝0.001）。而Szpak等［26］在晚期冠心病病人中發(fā)現(xiàn)，與非吸煙者相比，吸煙者的血漿ADMA水平更高［（0.60±0.09）μmol/L與（0.49±0.08）μmol/L，P＜0.001］。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，病例組吸煙者的血ADMA濃度明顯高于非吸煙者，血ADMA濃度與吸煙呈正相關(guān)，而對(duì)照組沒有出現(xiàn)這樣的變化，提示吸煙可能增加變異型心絞痛病人ADMA的水平。有研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激增加了活性精氨酸甲基化酶（增加蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶的基因表達(dá)）和使ADMA降解酶失活，導(dǎo)致ADMA濃度增加，而煙草提取物中的氧自由基可以產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)［27］，因此，持續(xù)吸煙可能通過氧化應(yīng)激增加ADMA水平進(jìn)一步增強(qiáng)內(nèi)皮損傷。

本研究表明，ADMA、吸煙、年齡為變異型心絞痛病人的危險(xiǎn)因素，吸煙可能通過氧化應(yīng)激增加ADMA水平進(jìn)一步增強(qiáng)內(nèi)皮損傷，年齡為不可控制因素，提示通過戒煙、控制ADMA水平可能減少變異型心絞痛的發(fā)病，并為將來進(jìn)一步研究變異型心絞痛的發(fā)病機(jī)制及治療提供理論支持。

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（收稿日期：2022-09-29）

（本文編輯郭懷?。?/p>