張賜 康靜 朱慕誠 張正義

【摘要】高血壓是導(dǎo)致腦卒中、心肌梗死、心力衰竭和腎衰竭等發(fā)生的危險因素，也是導(dǎo)致死亡的主要原因，因此研究高血壓的潛在治療靶點、開發(fā)新的抗高血壓藥尤為重要?，F(xiàn)總結(jié)近年來關(guān)于高血壓新治療靶點的研究進(jìn)展，包括Elabela/Apelin-APJ軸、序列相似性家族3D蛋白、成纖維細(xì)胞生長因子21和血管緊張素Ⅱ 1型受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)，以期為抗高血壓藥的研究提供新的思路和文獻(xiàn)支持。

【關(guān)鍵詞】高血壓靶點；Elabela/Apelin-APJ軸；序列相似性家族3D蛋白；成纖維細(xì)胞生長因子21 ；血管緊張素Ⅱ1型受體

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.05.006

Molecular Mechanisms and Antihypertensive Targets of Hypertension

【Abstract】Hypertension has become one of the most important risk factors，leading to stroke，myocardial infarction，heart failure，kidney failure etc.，and which is also a main cause of death.Therefore，exploring potential therapeutic targets of hypertension and developing new drugs is particularly important to treat hypertension and its comorbidities.This review summarizes recent insights into the potential therapeutic targets，including Elabela/Apelin-APJ axis，family with sequence similarity 3，member D，fibroblast growth factor 21 and the allosteric modulation of angiotensin Ⅱ type 1 receptor，aiming to provide new insights to improve conventional antihypertensive drugs and develop novel targets for the treatment of hypertension.

【Keywords】Hypertension targets;Elabela/Apelin-APJ axis;Family with sequence similarity 3，member D；Fibroblast growth factor 21；Angiotensin Ⅱ type 1 receptor

血壓升高與心血管疾病死亡和全因死亡增加有關(guān)，仍是全民健康和社會經(jīng)濟(jì)的重大負(fù)擔(dān)［1］。2019年，高血壓占所有死亡人數(shù)的近20%，中國心血管健康與疾病報告（2022）調(diào)查中，高血壓患者約為2.45億，并且是心血管疾病成為中國城鄉(xiāng)居民疾病死亡構(gòu)成比的首位原因，然而中國居民高血壓的患病率、知曉率、治療率和控制率范圍分別為18.0%～44.7%、23.6%～56.2%、14.2%～48.5%和4.2%～30.1%，這反映出中國居民在高血壓管理方面仍存在較大的挑戰(zhàn)，對高血壓健康知識教育的普及和藥物治療的控制已成為迫在眉睫的健康問題［2-3］。因此，現(xiàn)綜合近年來高血壓新的治療靶點的研究成果，對這些新的治療靶點在高血壓治療中的潛力進(jìn)行評估，旨在為高血壓治療策略提供新的思路和方法。

1 高血壓新的治療靶點研究

目前高血壓治療藥物主要分為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻滯劑、利尿劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑和血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑等，這些一線抗高血壓藥在臨床上已取得良好收益，但仍有一部分高血壓人群未能達(dá)到血壓控制的目標(biāo)值?，F(xiàn)介紹4個新的高血壓治療靶點。（1）Elabela/Apelin-APJ軸：通過調(diào)控血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）2基因表達(dá)水平及調(diào)控ACE2/ACE平衡發(fā)揮其血管保護(hù)及降壓作用，此外還可通過激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）/一氧化氮（nitric oxide，NO）通路促進(jìn)血管舒張;（2）序列相似性家族3D蛋白（family with sequence similarity 3，member D ，F(xiàn)AM3D）：通過甲酰肽受體（formyl peptide receptor，F(xiàn)PR）1和FPR2介導(dǎo)的氧化應(yīng)激導(dǎo)致eNOS解偶聯(lián)，F(xiàn)AM3D中和抗體或FPR1和FPR2拮抗劑可能作為高血壓治療中的新靶點；（3）成纖維細(xì)胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）：FGF21通過激活A(yù)CE2/Ang1-7/Mas軸起到降壓作用，具有安全性好、藥效持續(xù)時間長、降血壓效果明顯等優(yōu)點；（4）血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R）：AT1R的變構(gòu)調(diào)節(jié)可選擇性地調(diào)節(jié)AT1R的活性，使其不能正常激活下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，具有高選擇性及安全性。這些新靶點代表高血壓治療領(lǐng)域中的最新研究成果和進(jìn)展，通過對其探討，可了解最新的治療策略和技術(shù)。同時，這些靶點經(jīng)過動物實驗的深入研究，已證明其有效性和可行性，為后續(xù)的臨床應(yīng)用提供了堅實的基礎(chǔ)。

1.1 Elabela/Apelin-APJ軸

Apelin是APJ受體的配體，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，在心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)等均有表達(dá)并發(fā)揮作用，并且Apelin/APJ信號通路對血管舒張、降低血壓、改善腎功能、預(yù)防子癇等具有重要意義［4-6］。后有研究［7］發(fā)現(xiàn)，位于4號染色體上的非編碼RNA（AK092578）編碼的Elabela（ELA）與APJ以一種不同于Apelin的方式結(jié)合，參與心血管系統(tǒng)的發(fā)育與調(diào)節(jié)過程。ELA/Apelin-APJ軸可通過調(diào)控ACE2基因表達(dá)水平及調(diào)控ACE2/ACE平衡發(fā)揮其血管保護(hù)及降壓作用，此外還可通過激活 eNOS/NO通路促進(jìn)血管舒張，這一機(jī)制可能具有較少的副作用和較低的耐受性，有助于提高患者的治療依從性，從而更好地控制血壓，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。

研究［8-9］表明，高血壓患者中觀察到循環(huán)的內(nèi)源性ELA和Apelin水平均顯著降低，并且Apelin水平降低與嚴(yán)重的心功能不全獨立相關(guān)，而心臟功能改善后患者的血漿Apelin水平也較前明顯升高。Zhang等［10］的研究中，觀察到血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，Ang Ⅱ）誘導(dǎo)的高血壓小鼠心肌內(nèi)皮細(xì)胞ELA mRNA表達(dá)明顯降低；而在體外培養(yǎng)的心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞的ELA用小干擾RNA敲低后，發(fā)現(xiàn)Ang Ⅱ誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激顯著增強(qiáng)；之后用ELA治療發(fā)現(xiàn)可顯著改善高血壓小鼠心臟纖維化和功能障礙的情況；此外，ELA治療正常小鼠時并未發(fā)現(xiàn)血壓水平和心臟功能的改變，這表明ELA對Ang Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓損傷的心血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用，而對正常機(jī)體無明顯影響。研究[11]表明，在體外情況下，Apelin可刺激其受體APJ增強(qiáng)ACE2啟動子活性并上調(diào)心肌細(xì)胞ACE2的表達(dá)，促進(jìn)Ang Ⅱ水解從而降低血壓；而ELA可通過抑制ACE活性，調(diào)控ACE2/ACE平衡起到穩(wěn)定血壓的作用，減輕血管張力。此外，ELA通過抑制白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6/STAT3信號，激活xCT/GPX4和eNOS/Nrf2通路拮抗Ang Ⅱ引起的細(xì)胞內(nèi)鐵死亡、炎癥和氧化應(yīng)激的發(fā)生，其在抑制心肌重構(gòu)和心功能障礙方面具有保護(hù)作用［10］。由于ELA水平與血管舒張功能呈正相關(guān)，因此，外源性ELA或ELA的過表達(dá)都可改善血管舒張功能，從而降低血壓［12］。目前ELA治療由于半衰期短和局限于腸胃外給藥而受到限制，因此，有研究［13］ 提出延長其半衰期以發(fā)揮降壓作用，如將其與生物相容性惰性合成聚合物結(jié)合（如聚乙二醇，形成聚乙二醇-ELA-21片段），或?qū)⑵渑c蛋白質(zhì)融合（如免疫球蛋白G和白蛋白的Fc片段，形成Fc-ELA-21或白蛋白-ELA-21復(fù)合體），這些方式都可延長其半衰期從而發(fā)揮其藥物降壓的作用；此外，開發(fā)新的給藥方式，可能提高患者的用藥依從性。

1.2 FAM3D

FAM3D是序列相似性家族3中的一員，它是一種具有趨化活性的細(xì)胞因子樣蛋白，主要在胎盤組織和胃腸道高表達(dá)，與七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體FPR結(jié)合募集單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，通過FPR1和FPR2激活p38絲裂原激活的蛋白激酶家族蛋白，通過FPR2激活ERK1/2信號通路進(jìn)而活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，其水平與機(jī)體營養(yǎng)狀況相關(guān)聯(lián)［14］。FAM3D是一個相對較新的高血壓相關(guān)蛋白，可導(dǎo)致eNOS解偶聯(lián)，從而損害內(nèi)皮依賴性血管舒張，對其的研究可為高血壓的治療提供新的思路和靶點［15］。

一項納入160例的人群對照研究［16］中，高血壓患者血漿FAM3D水平較對照組顯著升高［7.27（5.33～10.70） ng/mL vs 5.54（4.51～7.15） ng/mL］ ；此外，血漿FAM3D水平與收縮壓水平呈正相關(guān)（r=0.384 5，P＜0.001），血漿中FAM3D水平與高血壓的患病率呈正相關(guān)（OR=1.09，95% CI 1.01～1.17），這表明血漿FAM3D水平可能是高血壓人群的獨立危險因素。He等［14］的研究表明，F(xiàn)AM3D的蛋白水平在Ang Ⅱ誘導(dǎo)的腹主動脈瘤小鼠模型形成的早期階段顯著上調(diào)，F(xiàn)AM3D 缺乏的小鼠模型的基質(zhì)金屬蛋白酶活性和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生都顯著降低，同時中性粒細(xì)胞的募集也減少；此外，使用FAM3D中和抗體6D7抑制了腹主動脈瘤小鼠血液中的中性粒細(xì)胞向主動脈壁的募集。Shen等［16］構(gòu)建的Ang Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓小鼠模型中，與野生型組小鼠相比，F(xiàn)AM3D-/-組小鼠血壓未見升高，主動脈壁中的白細(xì)胞浸潤也顯著減少，這表明FAM3D不僅與炎癥反應(yīng)發(fā)生有關(guān)，而且導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損造成舒張功能障礙；此外，使用FPR1和FPR2拮抗劑抑制了細(xì)胞內(nèi)ROS的積累，這表明FAM3D通過FPR1和FPR2介導(dǎo)的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)eNOS解偶聯(lián)，參與血管炎癥反應(yīng)。因此，靶向FAM3D-FPR軸可通過阻斷Ang Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，起到減輕血壓導(dǎo)致血管炎癥損傷的作用［17］。通過敲除內(nèi)皮細(xì)胞中的FAM3D或給予FAM3D中和抗體或FPR1和FPR2拮抗劑阻斷下游通路，對改善血管炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的顯著改善內(nèi)皮功能障礙有一定效果，并可能降低血壓，為高血壓的治療提供新的手段，但其具體降壓機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

1.3 FGF21

FGF21位于19號染色體上，有兩個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域：成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）結(jié)合結(jié)構(gòu)域和β-Klotho結(jié)合結(jié)構(gòu)域，膜結(jié)合的β-Klotho蛋白主要是起到FGFR共受體的功能，是FGF21與FGFR結(jié)合并激活下游信號通路不可或缺的一員［18-19］。FGF21與FGFR的結(jié)合激活Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ和AMP活化蛋白激酶信號通路，抑制氧化應(yīng)激，增加內(nèi)皮細(xì)胞中eNOS磷酸化和NO產(chǎn)生水平［20］。此外，F(xiàn)GF21可通過激活A(yù)CE2/Ang1-7/Mas軸來減輕Ang Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓造成的靶器官的損傷，這一通路通過誘導(dǎo)血管舒張，促進(jìn)腎臟利尿和尿鈉排泄，抑制平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、腎小球及鄰近腎小管細(xì)胞的增殖和遷移發(fā)揮作用，從而降低血壓，抑制心室重塑，減輕心臟負(fù)荷［21］。

Yang等［22］用100 pg/mL濃度的外源性FGF21處理人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞后觀察到，細(xì)胞中的eNOS和沉默信息調(diào)節(jié)因子1蛋白水平以濃度依賴性增加；用400 pg/mL的 FGF21處理后的細(xì)胞中eNOS的磷酸化和NO的產(chǎn)生增加，同時H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生減少。Pan等［23］的研究中，Ang Ⅱ 輸注的野生型小鼠循環(huán)中的FGF21水平和肝臟FGF21基因表達(dá)顯著增加，并且觀察到ACE2基因和蛋白表達(dá)也明顯增加；與野生對照組相比，F(xiàn)GF21基因敲除后小鼠體內(nèi)ACE2的表達(dá)減少，平均收縮壓和舒張壓顯著升高約20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 3 kPa），且主動脈壁增厚和膠原沉積顯著增加，血管內(nèi)皮細(xì)胞ROS產(chǎn)生增加；此外，F(xiàn)GF21過表達(dá)的小鼠主動脈內(nèi)皮細(xì)胞的ACE2 mRNA水平升高，并且血漿中ACE2水平和Ang1-7水平也顯著升高，同時血清Ang Ⅱ水平降低。這表明FGF21可能通過影響ACE2水平進(jìn)而影響血壓水平，通過促進(jìn)FGF21表達(dá)進(jìn)而減輕血管損傷。Weng等［24］用醋酸脫氧皮質(zhì)酮鹽誘導(dǎo)高血壓小鼠模型，與野生型小鼠相比，觀察到循環(huán)中FGF21水平升高；對野生型小鼠及FGF21缺乏小鼠均加用醋酸脫氧皮質(zhì)酮鹽后，后者血壓升高更為顯著，腎小管損傷和腎小管間質(zhì)纖維化的程度也更為嚴(yán)重；此外，腹膜內(nèi)注射重組人FGF21，減輕高血壓模型小鼠腎臟中炎癥因子腫瘤壞死因子-α和IL-6的表達(dá)與積累，同時顯著逆轉(zhuǎn)醋酸脫氧皮質(zhì)酮鹽誘導(dǎo)的抗氧化酶（血紅素加氧酶-1和醌氧化還原酶1）的表達(dá)，高血壓腎損傷小鼠腎臟的抗氧化能力得到恢復(fù)。因此，通過研究FGF21衍生物或延長FGF21半衰期，或增強(qiáng)FGFR-1/β-Klotho復(fù)合體的抗心肌纖維化作用，都可能是降壓的潛在治療靶點，為高血壓治療提供了新的思路［20，25］。

1.4 AT1R

G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein-coupled receptor，GPCR）是細(xì)胞膜上最大的受體蛋白，與配體結(jié)合后，異三聚體G蛋白3個亞基Gα、Gβ和Gγ重新排列進(jìn)而啟動細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)，發(fā)揮信號通路作用［26］ 。AT1R屬于GPCR家族的A類成員，與Ang Ⅱ結(jié)合引起血壓升高、心臟收縮力增強(qiáng)及醛固酮合成增加等生理作用。AT1R與Ang Ⅱ 結(jié)合后，AT1R變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可選擇性結(jié)合Gαq（Gα的一種亞型）和β-抑制蛋白（β-arrestins），表現(xiàn)出受體的結(jié)合偏倚，β-arrestins是GPCR的負(fù)調(diào)節(jié)因子，與AT1R結(jié)合可減弱其對激動劑的敏感性，緩解血管壓力，改善心臟功能［27-28］。AT1R變構(gòu)調(diào)節(jié)劑發(fā)揮作用主要通過3種機(jī)制：（1）與Gαq或β-arrestins的偶聯(lián)未發(fā)生改變，而與其他通路的偶聯(lián)降低；（2）與Gαq和β-arrestins的偶聯(lián)均降低，但其中一條通路偶聯(lián)降低較多；（3）與Gαq或β-arrestins的偶聯(lián)作用增強(qiáng)，與其他通路的作用減弱或不變［29-30］。

Fu等［31］的研究中，腹主動脈瘤的患病率與患者血漿中軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）的水平呈負(fù)相關(guān)，而COMP是β-arrestins結(jié)合偏倚的AT1R變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，具有維持血管穩(wěn)態(tài)并抑制動脈粥樣硬化、血管鈣化和血栓形成的生理作用；在Ang Ⅱ誘導(dǎo)的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，COMP表達(dá)缺失組小鼠血管壁產(chǎn)生更多的炎癥因子IL-6和ROS；此外，COMP對Ang Ⅱ誘導(dǎo)的AT1R中G蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)無明顯影響。TRV120027選擇性與β-arrestins結(jié)合，在不影響新生小鼠心率、ROS產(chǎn)生和腎上腺醛固酮分泌的情況下，不僅可降低平均動脈壓，還可增強(qiáng)心肌收縮力［32-33］。AT1R變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可通過改變受體構(gòu)象來調(diào)節(jié)其功能，而不是直接阻斷受體，這種調(diào)節(jié)可根據(jù)疾病的需求進(jìn)行微調(diào)，從而更好地保持受體的正常功能；相比之下，臨床上的AT1R拮抗劑在妊娠期會影響胎兒心血管系統(tǒng)的發(fā)育，它們被禁用于先兆子癇的治療，且AT1R 拮抗劑完全阻斷AT1R的功能，引起一系列副作用，功能調(diào)節(jié)能力較為有限［34］。因此，AT1R變構(gòu)調(diào)節(jié)劑具有高選擇性及安全性，其研究為新藥研發(fā)提供更多的靶點選擇，尤其對妊娠期和自身免疫疾病的治療尤為重要，針對GPCR的靶點研究和小分子設(shè)計具有發(fā)展?jié)摿Γ洳豢深A(yù)測的“脫靶”副作用也不可忽視，目前尚無AT1R變構(gòu)調(diào)節(jié)劑應(yīng)用于臨床試驗。

2 小結(jié)

由于中國高血壓患病率持續(xù)升高，其所帶來的疾病負(fù)擔(dān)也日益增多，因此高血壓降壓靶點的研究一直是學(xué)者們重點研究的方向。ELA/Apelin-APJ軸具有保護(hù)血管、穩(wěn)定血壓、減輕血管重構(gòu)和副作用較少等優(yōu)勢，可通過延長其半衰期改善血壓，具有一定可行性；FAM3D通過FPR1和FPR2信號通路介導(dǎo)的氧化應(yīng)激導(dǎo)致eNOS解偶聯(lián)，影響內(nèi)皮功能，通過敲除內(nèi)皮細(xì)胞中的FAM3D或給予FAM3D中和抗體或FPR1和FPR2拮抗劑，可顯著改善內(nèi)皮功能障礙；FGF21也是降壓研究的熱點，通過研究FGF21衍生物或延長FGF21半衰期可能具有降壓效果；AT1R變構(gòu)調(diào)節(jié)劑對受體具有選擇性，相對于 AT1R 拮抗劑，它們可能導(dǎo)致的副作用更少，這是因為完全阻斷受體可能干擾正常的生理功能，而選擇性地調(diào)節(jié)受體活性可更好地保持受體的正常功能，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。這些靶點具有創(chuàng)新性、研究基礎(chǔ)和應(yīng)用前景，能為高血壓的治療帶來新的突破和進(jìn)展，因此，進(jìn)一步的研究和臨床實踐將有助于驗證這些靶點的療效和安全性，為患者提供更個體化、有效的高血壓治療手段。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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