［摘要］目的探究程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療二線化療失敗的老年晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床療效。方法選取2019年1月—2021年4月泰州市第二人民醫(yī)院收治的106例二線化療失敗的老年晚期NSCLC患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為單藥組和聯(lián)合組，各53例。單藥組采用安羅替尼治療，聯(lián)合組采用PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療。比較兩組的疾病控制率、毒副反應(yīng)發(fā)生情況、生存率、腫瘤標(biāo)志物［細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）］、血管新生指標(biāo)［血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）-A、VEGF受體2（VEGFR2）］、血清驅(qū)動(dòng)蛋白超家族蛋白（KIF）C1、N-鈣黏蛋白、生活質(zhì)量核心量表（QLQ-C30）評(píng)分。結(jié)果聯(lián)合組疾病控制率高于單藥組（P＜0.05）；治療2個(gè)周期后，聯(lián)合組血清CYFRA21-1、CA125、CEA、VEGF-A、VEGFR2、KIFC1及N-鈣黏蛋白水平均低于單藥組（P＜0.05），QLQ-C30評(píng)分低于單藥組（P＜0.05）；兩組各毒副反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Kaplan-Meier生存分析顯示，聯(lián)合組累積生存率高于單藥組（P＜0.05）。結(jié)論P(yáng)D-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療二線化療失敗的老年晚期NSCLC效果顯著，可有效調(diào)節(jié)血清KIFC1、N-鈣黏蛋白表達(dá)，抑制VEGF-A、VEGFR2水平，降低腫瘤標(biāo)志物水平，提高生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間，安全性高。

［關(guān)鍵詞］程序性死亡受體1抑制劑；二線化療失??；安羅替尼；非小細(xì)胞肺癌；生存期

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2024.02.012

Clinical of PD-1 Inhibitor Combined with Arotinib in the Treatment of Elderly Patientswith Advanced Non-small Cell Lung Cancer Who Failed to UndergoSecond-line Chemotherapy

Zhang Zhisheng，He Xuejun，Zhang Jing，Ji Xiaoyan，Zhu Xiang，Bao Yun

Taizhou Second People's Hospital，Taizhou225511

［Abstract］ObjectiveTo explore the clinical efficacy of a programmed death receptor 1（PD-1） inhibitor in combination with amilorotinib in the treatment of elderly advanced non-small cell lung cancer（NSCLC） that has failed second-line chemotherapy.MethodsA total of 106 elderly advanced NSCLC patients who failed second-line chemotherapy admitted to Taizhou Second People's Hospital from January 2019 to April 2021 were selected as the study subjects，they were divided into the single-agent group and the combination group according to the method of randomized numerical table，each had 53 cases.The single-agent group was treated with Anlotinib， and the combination group was treated with PD-1 inhibitor combined with Anlotinib.The indicators of disease control rate，incidence of toxic side reactions，survival rate，tumor markers［cytokeratin 19 fragment antigen 21-1（CYFRA21-1），carcinoembryonic antigen（CEA），carbohydrate antigen 125（CA125）］，angiogenesis indicators［vascular endothelial growth factor（VEGF-A），VEGF receptor 2（VEGFR2）］，serum kinesin superfamily protein（KIF） C1，N-cadherin and the Quality of Life Core Scale（QLQ-C30） scores were compared.ResultsThe disease control rate in the combination group was higher than that in the monotherapy group（Plt;0.05）;After two cycles of treatment，the serum levels of CYFRA21-1，CA125，CEA，VEGF-A，VEGFR2，KIFC1，and N-cadherin in the combination group were lower than those in the monotherapy group（Plt;0.05），and the QLQ-C30 score was lower than that in the monotherapy group（Plt;0.05）;There was no statistically significant difference in the incidence of toxic side effects between the two groups（Pgt;0.05）;Kaplan Meier survival analysis showed that the combined group had a higher cumulative survival rate than the monotherapy group（Plt;0.05）.ConclusionThe PD-1 inhibitor combined with Anlotinib is effective in the treatment of second-line chemotherapy failure of elderly advanced NSCLC.It can effectively regulate serum KIFC1，N-calcium fucoidan expression，inhibit the level of VEGF-A，VEGFR2，reduce the level of tumor markers，improve the quality of life，prolong the survival time，and high safety.

［Key words］Programmed death receptor 1 inhibitor;Second-line chemotherapy failure;Anlotinib;Non-small cell lung cancer;Survival

非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）為肺癌常見類型，約占肺癌的80%～85%，其惡性程度高，發(fā)病隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)展為中晚期，失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，治療難度較大［1］。近年來，放療和化療是老年晚期NSCLC的主要治療方式，長期臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者接受化療后部分患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展，這部分患者對(duì)一線、二線化療方案均反應(yīng)性較差，亟須新的治療策略以提高治療效果［2］。隨著生物醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，靶向治療逐漸成為腫瘤治療新策略。安羅替尼是新型靶向治療藥物的代表，屬于多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制腫瘤新生血管控制腫瘤生長，2018年已被中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于晚期NSCLC三線及以上治療［3］。Cheng等［4］臨床研究顯示，接受安羅替尼治療的患者生存時(shí)間未明顯受益，具體機(jī)制尚不清楚。另有研究指出，程序性死亡受體1（Programmed death-1，PD-1）能促使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃逸，參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展，以PD-1為靶點(diǎn)的免疫治療逐漸受到臨床關(guān)注［5］。PD-1抑制劑（信迪利單抗）能阻斷PD-1/程序性死亡配體1（Programmed death ligand-1，PD-L1）通路，破壞腫瘤免疫耐受，激活自身淋巴細(xì)胞抗腫瘤活性，從而產(chǎn)生持續(xù)抗腫瘤效果。PD-1抑制劑單獨(dú)使用療效有限，客觀緩解率較差［6］。近期有研究指出PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管藥物能發(fā)揮協(xié)同作用，在多種實(shí)體瘤治療中取得不錯(cuò)效果［7］?；诖耍狙芯繑M探究PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼對(duì)二線化療失敗的老年晚期NSCLC的治療效果。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2019年1月—2021年4月泰州市第二人民醫(yī)院收治的106例二線化療失敗的老年晚期NSCLC患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為單藥組和聯(lián)合組，各53例。單藥組男33例，女性20例，年齡60～76歲，平均（70.14±4.26）歲；體質(zhì)量指數(shù)18～24 kg/m2，平均（22.10±1.48）kg/m2；臨床分期Ⅲb期30例，Ⅳ期23例；腫瘤直徑5～10 cm，平均（7.29±1.25）cm；鱗癌15例，腺癌31例，其他7例；美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評(píng)分平均（1.08±0.33）分。聯(lián)合組男30例，女23例，年齡64～76歲，平均（70.52±4.03）歲；體質(zhì)量指數(shù)18～24 kg/m2，平均（22.21±1.41）kg/m2；臨床分期Ⅲb期28例，Ⅳ期25例；腫瘤直徑5～9 cm，平均（7.10±1.14）cm；鱗癌16例，腺癌29例，其他8例；美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評(píng)分平均（1.02±0.29）分。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，并經(jīng)病理組織檢查確診；②病理分期為Ⅲb～Ⅳ期；③年齡≥60歲；④既往接受二線藥物化療失敗且病情進(jìn)展或化療無法耐受；⑤卡氏評(píng)分＞60分；⑥對(duì)本研究知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重要器官功能障礙；②發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③存在血液、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；④伴其他惡性腫瘤；⑤精神異常、認(rèn)知功能障礙；⑥合并嚴(yán)重感染；⑦預(yù)計(jì)生存期＜3個(gè)月；⑧對(duì)本研究所用藥物過敏。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2方法

單藥組采用安羅替尼（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)180823132）治療，早飯前口服，12 mg/次，1次/d，連用14 d，停藥7 d，21 d為1個(gè)周期，病情進(jìn)展或無法耐受停止用藥。

聯(lián)合組采用PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療，安羅替尼同單藥組，PD-1抑制劑為信迪利單抗（信達(dá)生物制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)S20180016），200 mg，靜滴，每3周給藥1次，病情進(jìn)展或無法耐受停止用藥。

1.3觀察指標(biāo)

每位患者接受治療后以《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)簡介》［9］評(píng)估療效：①病灶消失，并維持4周以上為完全緩解（Complete response，CR）；②病灶縮小≥30%，并維持4周以上為部分緩解（Partial response，PR）；③病灶縮?。?0%或增大＜20%為疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD）；④腫瘤增大≥20%為疾病進(jìn)展（Progressive disease，PD）；疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

比較兩組治療前、治療2個(gè)周期后腫瘤標(biāo)志物水平。取晨起空腹靜脈血4 mL，以3 500 r/mim的轉(zhuǎn)速、8 cm離心半徑持續(xù)離心15 min，分離血清，以電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1（Cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（Carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（Carbohydrate antigen 125，CA125），試劑盒均購自上海美軒生物公司。

比較兩組治療前、治療2個(gè)周期后血管新生指標(biāo)，以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）-A、VEGF受體2（Vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2），試劑盒均購自武漢華美生物公司。比較兩組治療前、治療2個(gè)周期后血清驅(qū)動(dòng)蛋白超家族蛋白（Kinesin super family proteins，KIF）C1、N-鈣黏蛋白水平，以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物公司。比較兩組治療前、治療2個(gè)周期后生活質(zhì)量，采用生活質(zhì)量核心量表（Quality of life questionnaire-core 30，QLQ-C30）

評(píng)估，量表總分28～112分，得分越高表示生活質(zhì)量越差。比較兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況，以CTCAE4.0版毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估［10］。通過門診復(fù)診、電話或短信進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為1年，比較兩組生存率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s描述，采用t檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，曲線間比較采用log-rank檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組疾病控制率比較

聯(lián)合組疾病控制率高于單藥組（χ2=4.330，P＜0.05），見表1。

2.2兩組腫瘤標(biāo)志物比較

治療前兩組血清CYFRA21-1、CA125、CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組血清CYFRA21-1、CA125、CEA水平均低于治療前（P＜0.05），且聯(lián)合組各指標(biāo)均低于單藥組（P＜0.05），見表2。

2.3兩組血管新生指標(biāo)比較

治療前兩組血清VEGF-A、VEGFR2水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組血清VEGF-A、VEGFR2水平均低于治療前（P＜0.05），且聯(lián)合組均低于單藥組（P＜0.05），見表3。

2.4血清KIFC1、N-鈣黏蛋白水平及QLQ-C30評(píng)分

治療前兩組血清KIFC1、N-鈣黏蛋白水平及QLQ-C30評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組血清KIFC1、N-鈣黏蛋白水平以及QLQ-C30評(píng)分均低于治療前，且聯(lián)合組均低于單藥組（P＜0.05），見表4。

2.5兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組各毒副反應(yīng)的總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

2.6兩組生存率比較

Kaplan-Meier生存分析顯示，聯(lián)合組累積生存率高于單藥組（χ2=52.338，P＜0.05），見圖1。

3討論

化療是晚期NSCLC常用的治療方式之一，目前臨床可選擇化療方案較多，仍有較多問題亟須解決。既往采用含鉑類化療藥物作為晚期NSCLC患者一線治療方式，但在治療一段時(shí)間后易出現(xiàn)耐藥性，在一線治療失敗后需選擇二線方案治療，然而二線治療方案整體療效也不盡理想，臨床有效率更低［11］。因此，臨床一直在積極尋找新的三線治療方案代替常規(guī)化療，以延長晚期NSCLC患者生存期，提高患者生活質(zhì)量。

眾所周知，腫瘤生長、增殖離不開血管新生，因此在晚期NSCLC的治療中，抗血管生成藥物占據(jù)重要地位。一項(xiàng)研究指出，在一線治療結(jié)束后對(duì)于沒有進(jìn)展的肺癌患者繼續(xù)使用抗血管藥物維持治療可延長患者生存時(shí)間［12］。Liu等［13］指出，相較于單純化療，聯(lián)合使用抗血管藥物能明顯增加肺癌患者生存時(shí)間，且毒副反應(yīng)可控。以上研究均表明抗血管藥物在晚期肺癌患者的治療中具有重要作用。安羅替尼屬于抗血管生成藥物，為酪氨酸激酶抑制劑，也是一種新型抗腫瘤靶向藥物，可對(duì)細(xì)胞遷移、內(nèi)皮細(xì)胞中毛細(xì)血管形成予以多靶點(diǎn)抑制，從而抑制血管新生，阻斷腫瘤營養(yǎng)供給，發(fā)揮抗腫瘤效果。同時(shí)，臨床也有安羅替尼在晚期肺癌二線化療失敗后的應(yīng)用研究。Han等［14］指出，安羅替尼在作為晚期NSCLC患者三線治療方案可使患者生存時(shí)間明顯延長，耐受性較好，療效確切。因此在2018年被中國食品藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于晚期肺癌的三線治療。但即便如此，采用安羅替尼作為晚期肺癌的三線治療方案仍然有部分患者無法達(dá)到令人滿意的效果，這可能是由于過度干擾腫瘤血管新生可使腫瘤轉(zhuǎn)化為耐缺氧狀態(tài)，進(jìn)而使腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)。隨研究深入發(fā)現(xiàn)，盡管單一使用抗血管藥物可能效果并不理想，但抗血管生成可作為一種增敏劑與其他藥物聯(lián)合使用發(fā)揮“1+1＞2”的效果。免疫逃逸是NSCLC發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一，PD-1/PD-L1可阻斷T細(xì)胞與樹突細(xì)胞接觸，抑制T細(xì)胞激活，介導(dǎo)腫瘤發(fā)生免疫逃逸［15］。因此，以PD-1/PD-L1為靶點(diǎn)的免疫治療受到臨床廣泛關(guān)注，并成為腫瘤疾病研究熱點(diǎn)。信迪利單抗為靶向PD-1單克隆抗體，可結(jié)合PD-1，阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合，從而解除腫瘤免疫抑制狀態(tài)，激活淋巴細(xì)胞，通過自身免疫系統(tǒng)發(fā)揮持續(xù)抗腫瘤效果［16］。劉瑾［17］在研究中指出，在多種晚期實(shí)體腫瘤中采用信迪利單抗單藥或聯(lián)合化療療效確切，安全性良好，毒性耐受。目前已有關(guān)于PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管藥物治療晚期腫瘤的相關(guān)研究，Socinski等［18］研究指出，PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管藥物可改善晚期NSCLC患者無進(jìn)展生存期和總生存期。上述研究表明PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管藥物可改善患者生存預(yù)后，為晚期NSCLC的治療提供了選擇?；诖?，本研究采用PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼對(duì)二線化療失敗的老年晚期NSCLC實(shí)施治療，發(fā)現(xiàn)療效顯著提升，可有效降低腫瘤標(biāo)志物水平，提高生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間，安全性高。分析原因：信迪利單抗可阻斷PD-1/PD-L1通路，調(diào)控細(xì)胞免疫能力，提升機(jī)體免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗腫瘤效果；而安羅替尼通過抑制腫瘤血管新生，促使腫瘤血管正常化，降低腫瘤養(yǎng)分供給，從而發(fā)揮抗腫瘤效果；同時(shí)血管正?；罂墒筎細(xì)胞更容易聚集在腫瘤部位，進(jìn)一步解除免疫抑制狀態(tài)，從而提升免疫治療效果。兩者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)，從不同方面發(fā)揮抗腫瘤作用，進(jìn)一步提升疾病控制率。

Kajal等［19］研究指出，血管新生貫穿整個(gè)惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程，腫瘤血管生成受血管生成因子誘導(dǎo)，其中VEGF為最強(qiáng)血管生成刺激因子，研究證實(shí)VEGF-A/VEGFR2通路為促使腫瘤血管新生的關(guān)鍵通路。本研究數(shù)據(jù)顯示，治療2個(gè)周期后聯(lián)合組血清VEGF-A、VEGFR2水平均低于單藥組，可見PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療二線化療失敗的老年晚期NSCLC可降低血清VEGF-A、VEGFR2水平，進(jìn)一步抑制腫瘤血管新生，發(fā)揮抗腫瘤作用。這可能與安羅替尼通過促使抗原呈遞、激活T細(xì)胞相關(guān)，可降低免疫抑制狀態(tài)，促使腫瘤血管正常化，提升免疫治療效果；PD-1抑制劑則通過激活效應(yīng)T細(xì)胞上調(diào)干擾素等免疫因子釋放，促使腫瘤血管正?；瑸榇偈箍寡苌伤幬锇l(fā)揮作用創(chuàng)造條件；兩者相互協(xié)同改變腫瘤微環(huán)境，抑制VEGF-A、VEGFR2異常生成［20］。此外，N-鈣黏蛋白為跨膜糖蛋白，是一種依賴于鈣離子的細(xì)胞黏附因子，能加快癌細(xì)胞移動(dòng)，同時(shí)N-鈣黏蛋白轉(zhuǎn)化為“上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化”也是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵原因［21］。KIFC1為KIF家族成員，可運(yùn)輸雙鏈DNA，參與癌細(xì)胞有絲分裂，其水平升高可加快癌細(xì)胞增殖［22］。本研究創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)采用PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療后血清KIFC1、N-鈣黏蛋白水平明顯降低，推測(cè)PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼能夠激活免疫細(xì)胞功能、抑制腫瘤內(nèi)部血管新生，從而改變腫瘤微環(huán)境，調(diào)控血清KIFC1、N-鈣黏蛋白表達(dá)水平。目前具體機(jī)制尚未明確，有待后續(xù)進(jìn)一步探究。

綜上所述，PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療二線化療失敗的老年晚期NSCLC效果顯著，可有效調(diào)節(jié)血清KIFC1、N-鈣黏蛋白表達(dá)，抑制VEGF-A、VEGFR2水平，降低腫瘤標(biāo)志物水平，且安全性高，有效提高患者生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間。

參考文獻(xiàn)

［1］Ruiz-Cordero R，Devine WP.Targeted Therapy and checkpoint immunotherapy in lung cancer［J］.Surg Pathol Clin，2020，13（1）：17-33.

［2］Cheng Y，Han B，Li K，et al.Effect of anlotinib as a third- or further-line therapy in advanced non-small cell lung cancer patients with different histologic types：Subgroup analysis in the ALTER0303 trial［J］.Cancer Med，2020，9（8）：2621-2630.

［3］金晨星，趙翌，劉基巍.安羅替尼在肺癌治療中的研究進(jìn)展［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2022，27（5）：460-466.

Jin CX，Zhao Y，Liu JW.Research progress of anlotinib in the treatment of lung cancer［J］.Chin Clin Oncol，2022，27（5）：460-466.

［4］Cheng Y，Wang Q，Li K，et al.Anlotinib vs placebo as third- or further-line treatment for patients with small cell lung cancer：a randomised，double-blind， placebo-controlled Phase 2 study［J］.Br J Cancer，2021，125（3）：366-371.

［5］Fitzgerald K，Simone C B 2nd.Combining immunotherapy with radiation therapy in non-small cell lung cancer［J］.Thorac Surg Clin，2020，30（2）：221-239.

［6］石柳柳，魯繼光，龔紅健.2019年蘇州九龍醫(yī)院信迪利單抗的使用合理性分析［J］.現(xiàn)代藥物與臨床，2020，35（8）：1694-1698.

Shi LL，Lu JG，Gong HJ.Analysis on reasonable use of sintilimab in Suzhou Kowloon Hospital in 2019［J］.Drugs amp; Clinic，2020，35（8）：1694-1698.

［7］許佳佳，劉小蘭，潘楨婕，等.安羅替尼單用及分別與免疫抑制劑和化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療晚期肺癌對(duì)比觀察［J］.山東醫(yī)藥，2022，62（6）：52-55.

Xu JJ，Liu XL，Pan ZJ，et al.Comparative observation on the treatment of advanced lung cancer with enrotinib monotherapy and its combination with immunosuppressants and chemotherapy drugs，respectively［J］.Shandong Med J，2022，62（6）：52-55.

［8］石遠(yuǎn)凱，孫燕，于金明，等.中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(shí)（2016年版）［J］.中國肺癌雜志，2016，19（1）：1-15.

Shi YK，Sun Y，Yu JM，et al.China experts consensus on the diagnosis and treatment of advanced stage primary lung cancer（2016 Version）［J］.Chin J Lung Cancer，2016，19（1）：1-15.

［9］張百紅，岳紅云.實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)簡介［J］.國際腫瘤學(xué)雜志，2016，43（11）：845-847.

Zhang BH，Yue HY.Brief introduction of response evaluation criteria in solid tumors［J］.J Int Oncol，2016，43（11）：845-847.

［10］皋文君，劉硯燕，袁長蓉.國際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)——通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版［J］.腫瘤，2012，32（2）：142-144.

Gao WJ，Liu YY，Yuan CR.International evaluation system for adverse events of chemotherapeutic drugs in cancer treatment：CTCAE v4.0［J］.Tumor，2012，32（2）：142-144.

［11］Schabath MB，Cote ML.Cancer progress and priorities：lung cancer［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2019，28（10）：1563-1579.

［12］Lopez-Chavez A，Young T，F(xiàn)ages S，et al.Bevacizumab maintenance in patients with advanced non-small-cell lung cancer，clinical patterns，and outcomes in the Eastern Cooperative Oncology Group 4599 Study：results of an exploratory analysis［J］.J Thorac Oncol，2012，7（11）：1707-1712.

［13］Liu Y，Li HM，Wang R.Effectiveness and safety of adding bevacizumab to platinum-based chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer：a meta-analysis［J］.Front Med（Lausanne），2021，8：616380.

［14］Han B，Li K，Wang Q，et al.Effect of anlotinib as a third-line or further treatment on overall survival of patients with advanced non-small cell lung cancer：the ALTER 0303 phase 3 randomized clinical trial［J］.JAMA Oncol，2018，4（11）：1569-1575.

［15］Yan YF，Zheng YF，Ming PP，et al.Immune checkpoint inhibitors in non-small-cell lung cancer：current status and future directions［J］.Brief Funct Genomics，2019，18（2）：147-156.

［16］朱丹，李月陽，宋燕青，等.PD-1抑制劑信迪利單抗的臨床研究進(jìn)展［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2020，40（1）：120-123.

Zhu D，Li YY，Song YQ，et al.The clinical research progress of PD-1 inhibitor：sintilimab［J］.Chin J Hosp Pharm，2020，40（1）：120-123.

［17］劉瑾.抗PD-1單抗治療晚期惡性腫瘤的療效及安全性分析［D］.杭州：浙江大學(xué)，2019.

Liu J.Analysis of the efficacy and safety of anti-PD-1 monoclonal antibody in the treatment of advanced malignant tumors［D］.Hangzhou：Zhejiang University，2019.

［18］Socinski MA，Jotte RM，Cappuzzo F，et al.Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC［J］.N Engl J Med，2018，378（24）：2288-2301.

［19］Kajal K，Panda AK，Bhat J，et al.Andrographolide binds to ATP-binding pocket of VEGFR2 to impede VEGFA-mediated tumor-angiogenesis［J］.Sci Rep，2019，9（1）：4073.

［20］李玉靈，趙華，任秀寶.VEGF 及其受體與免疫抑制細(xì)胞關(guān)系的研究進(jìn)展［J］.山東醫(yī)藥，2016，56（17）：105-107.

Li YL，Zhao H，Ren XB.Research progress on the relationship between VEGF and its receptors and immunosuppressive cells［J］.Shandong Med J，2016，56 （17）：105-107.

［21］Mahmood MQ，Ward C，Muller HK，et al.Epithelial mesenchymal transition（EMT） and non-small cell lung cancer（NSCLC）：a mutual association with airway disease［J］.Med Oncol，2017，34（3）：45.

［22］李丹，朱靜，吳君華，等.非小細(xì)胞肺癌組織中miR-105、KIFC1的表達(dá)變化及其臨床意義［J］.山東醫(yī)藥，2020，60（30）：60-62.

Li D，Zhu J，Wu JH，et al.The expression changes and clinical significance of miR-105 and KIFC1 in non-small cell lung cancer tissues［J］.Shandong Med J，2020，60（30）：60-62.

（2023-02-20收稿）