【摘要】 目的：探究富馬酸丙酚替諾福韋對恩替卡韋治療后低病毒血癥慢性乙型肝炎患者的效果。方法：于2019年1月—2022年12月選取惠州市中心人民醫(yī)院收治的106例低病毒血癥慢性乙型肝炎患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各53例。所有患者均已接受恩替卡韋抗病毒治療，對照組繼續(xù)接受恩替卡韋治療，觀察組換用富馬酸丙酚替諾福韋治療，均持續(xù)治療24周。對比兩組血清乙型肝炎病毒DNA（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰率、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陰轉(zhuǎn)率、肝功能、HBV載量、不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：治療24周后，觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為96.23%，HBeAg轉(zhuǎn)陰率為33.96%，均高于對照組的16.98%、13.21%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療前天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、HBV載量對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組治療后AST、TBIL、ALT、HBV載量均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.55%，與對照組的5.66%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：富馬酸丙酚替諾福韋替換恩替卡韋治療低病毒血癥慢性乙型肝炎患者可提高HBV-DNA、HBeAg陰轉(zhuǎn)率，改善肝功能，降低HBV載量，安全性高。

【關(guān)鍵詞】 富馬酸丙酚替諾福韋 慢性乙型肝炎 恩替卡韋 低病毒血癥

Effect of Tenofovir Alafenamide Fumarate on Chronic Hepatitis B Patients with Hypoviremia after Entecavir Treatment/YAN Jingquan， LU Xuelan， LIU Juan， LIN Zhanzhou. //Medical Innovation of China， 2024， 21（22）： 0-027

[Abstract] Objective： To explore the effect of Tenofovir Alafenamide Fumarate on chronic hepatitis B patients with hypoviremia after Entecavir treatment. Method： A total of 106 chronic hepatitis B patients with hypoviremia treated in Huizhou Central People's Hospital from January 2019 to December 2022 were selected as the study objects， and were divided into two groups by random number table method， with 53 cases in each group. All patients had received Entecavir antiviral therapy， the control group continued to receive Entecavir treatment， and the observation group was replaced with Tenofovir Alafenamide Fumarate treatment， both continuing treatment for 24 weeks. Serum hepatitis B virus DNA （HBV-DNA） negative conversion rate， hepatitis B e antigen （HBeAg） negative conversion rate， liver function， HBV load and incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： After 24 weeks of treatment， the HBV-DNA negative conversion rate of the observation group was 96.23%， and the HBeAg negative conversion rate was 33.96%， which were higher than 16.98% and 13.21% in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in aspartate aminotransferase （AST）， total bilirubin （TBIL）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate Aminotransferase （AST） and HBV load between the two groups （P>0.05）. After treatment， AST， TBIL， ALT and HBV load in observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 7.55%， compared with 5.66% in the control group， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Tenofovir Alafenamide Fumarate replacing Entecavir in the treatment of chronic hepatitis B patients with hypoviremia can increase the negative conversion rate of HBV-DNA and HBeAg， improve liver function， reduce HBV load， and have high safety.

[Key words] Tenofovir Alafenamide Fumarate Chronic hepatitis B Entecavir Hypoviremia

First-author's address： Department of Hepatology， Huizhou Central People's Hospital， Huizhou 516001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.22.006

慢性乙型肝炎是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染機(jī)體后引起的一種傳染病，臨床上以疲乏、食欲減退、厭油膩、肝功能異常為主要表現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)黃疸、發(fā)熱等[1]。恩替卡韋具有抑制HBV復(fù)制的作用，常用于治療慢性乙型肝炎，通過減少患者體內(nèi)病毒數(shù)量，從而控制病情[2]。通過科學(xué)、規(guī)范的抗病毒治療，慢性乙型肝炎患者已經(jīng)可以很大程度實(shí)現(xiàn)病毒抑制，但患者無法徹底清除HBV，從而出現(xiàn)低病毒血癥。臨床為了減少低病毒血癥患者，可考慮更換藥物繼續(xù)治療，以提高治療效果。富馬酸丙酚替諾福韋是新型替諾福韋靶向前體藥物，該藥物可以抑制核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶，具有較強(qiáng)的抗病毒活性，可用于替換恩替卡韋，治療低病毒血癥慢性乙型肝炎[3]。鑒于此，本研究將來源于惠州市中心人民醫(yī)院的106例患者作為研究對象，探討應(yīng)用富馬酸丙酚替諾福韋替換恩替卡韋治療該病的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從惠州市中心人民醫(yī)院選擇106例恩替卡韋抗病毒治療后低病毒血癥慢性乙型肝炎患者為對象，時(shí)間為2019年1月—2022年12月。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①血清學(xué)檢測HBV標(biāo)志物符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②采用恩替卡韋抗病毒治療>48周；③未聯(lián)合使用抗病毒藥物治療。④HBV-DNA 20～2 000 IU/mL。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕產(chǎn)婦；②依從性差；③對富馬酸丙酚替諾福韋過敏；④合并其他類型肝炎；⑤合并嚴(yán)重心肺腎病。利用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，分別為對照組和觀察組，各53例。本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意?；颊邔χ委煼桨讣安涣挤磻?yīng)表示知情，并簽署《自愿同意書》。

1.2 方法

對照組繼續(xù)接受恩替卡韋（生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg）治療，0.5 mg/次，1次/d。

觀察組換用富馬酸丙酚替諾福韋（生產(chǎn)廠家：Patheon Inc，注冊證號：國藥準(zhǔn)字H20180060，規(guī)格：25 mg）治療，口服，25 mg/次，1次/d。兩組均持續(xù)治療24周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較兩組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陰轉(zhuǎn)率：于治療后采用HBV-DNA高敏檢測試劑盒（生產(chǎn)廠家：羅氏公司）檢測HBV-DNA水平，HBV-DNA<20 U/L為陰性，統(tǒng)計(jì)兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率并進(jìn)行比較；采用HBeAg診斷試劑盒（生產(chǎn)廠家：羅氏公司）檢測HBeAg水平，HBeAg≥1.0 COI為陰性。（2）比較兩組患者肝功能：在患者空腹?fàn)顟B(tài)下，于治療前、治療后抽取其4 mL靜脈血，以

2 500 r/min轉(zhuǎn)速，3 cm半徑離心處理10 min，取上層血清備用，采用連續(xù)檢測試劑盒（生產(chǎn)廠家：美康生物科技股份有限公司）檢測兩組天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平。（3）比較兩組患者HBV載量：分別于治療前、治療后囑咐兩組患者早晨空腹，由護(hù)理人員抽取其2 mL靜脈血，離心10 min（ν=2 500 r/min，r=3 cm），取血清備用，采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)試劑盒（生產(chǎn)廠家：羅氏公司）檢測HBV載量。（4）比較兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率：統(tǒng)計(jì)兩組發(fā)生惡心嘔吐、關(guān)節(jié)痛、腹脹、失眠、頭暈等藥物不良反應(yīng)的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)通過SPSS 23.0軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料包含TBIL水平、HBV載量等，其表示方式為（x±s），行t檢驗(yàn)；HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、性別等計(jì)數(shù)資料的表示方式為率（%），行字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對照組男28例（52.83%），女25例（47.17%）；年齡19～63歲，平均（41.61±8.42）歲；病程1～5年，平均（2.82±0.42）年。觀察組男29例（54.72%），女24例（45.28%）；年齡20～64歲，平均（41.81±8.79）歲；病程1～5年，平均（2.87±0.43）年。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較

觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組肝功能、HBV載量比較

兩組治療前AST、TBIL、ALT、HBV載量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組治療后AST、TBIL、ALT、HBV載量均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.153，P=0.696），見表3。

3 討論

低病毒血癥慢性乙型肝炎是指慢性乙型肝炎患者接受恩替卡韋或其他藥物治療后，血液中的HBV長期存在，但維持在比較低的水平[5]。導(dǎo)致低病毒血癥的最直接原因是患者未形成全部免疫應(yīng)答，故體內(nèi)仍然有一部分的HBV不能被完全清除。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，給予慢性乙型肝炎患者一線HBV抗病毒藥物治療，例如恩替卡韋，仍有20%～37.9%的患者轉(zhuǎn)變?yōu)榈筒《狙Y[6]。恩替卡韋可以通過干擾病毒的RNA聚合酶活性，從而阻止病毒復(fù)制和傳播，同時(shí)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能，促進(jìn)機(jī)體對病毒的清除和修復(fù)，達(dá)到治療慢性乙型肝炎的目的[7-8]。對于低病毒血癥慢性乙型肝炎患者，臨床一般選擇堅(jiān)持原治療方案，或更換抗病毒藥物，或聯(lián)合其他抗病毒治療[9-10]。但維持原治療方案，抗病毒效果可能不甚明顯，故此，臨床可考慮更換抗病毒效果更強(qiáng)，且耐藥屏障更高的抗病毒藥物進(jìn)行治療[11-13]。對此，低病毒血癥患者后續(xù)換用富馬酸丙酚替諾福韋治療，或是繼續(xù)保持恩替卡韋治療，是本次研究探討的重點(diǎn)內(nèi)容。

在本次研究中，低病毒血癥慢性乙型肝炎患者替換富馬酸丙酚替諾福韋治療的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率（96.23%）、HBeAg轉(zhuǎn)陰率（33.96%）均高于持續(xù)應(yīng)用恩替卡韋治療（16.98%、13.21%）患者。程海林等[14]研究中，用富馬酸丙酚替諾福韋替換恩替卡韋治療經(jīng)恩替卡韋治療后低病毒血癥慢性乙型肝炎患者，結(jié)果顯示，其HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為96.25%，高于繼續(xù)實(shí)施恩替卡韋治療患者的16.25%；HBeAg轉(zhuǎn)陰率為34.78%，同樣高于繼續(xù)采用恩替卡韋治療的11.90%。本研究與其研究對象、研究方法、結(jié)果相似，均可反映出更換富馬酸丙酚替諾福韋可以有效提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率。分析原因，富馬酸丙酚替諾福韋進(jìn)入體內(nèi)后，在肝臟細(xì)胞中水解成為替諾福韋，可通過抑制肝臟中HBV反轉(zhuǎn)錄酶活性，達(dá)到抑制HBV-DNA復(fù)制的效果，使HBV處于低復(fù)制狀態(tài)，從而有效提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率[15-16]。在本次研究中，應(yīng)用富馬酸丙酚替諾福韋替換恩替卡韋治療的低病毒血癥慢性乙型肝炎患者，其AST、TBIL、ALT、HBV載量均低于持續(xù)恩替卡韋治療患者，由此可見換用富馬酸丙酚替諾福韋治療可以有效改善其肝功能。探其原因，富馬酸丙酚替諾福韋作為核苷酸類似物，在體內(nèi)代謝為二磷酸替諾福韋，通過HBV逆轉(zhuǎn)錄酶嵌入病毒DNA，終止DNA鏈，從而抑制HBV的復(fù)制，可以提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，從而降低肝臟損傷，不僅可以進(jìn)一步降低HBV載量，還可以調(diào)節(jié)AST、TBIL及ALT[17-18]。本次研究中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示應(yīng)用富馬酸丙酚替諾福韋治療該病的不良反應(yīng)少，用藥安全有保障。分析原因，富馬酸丙酚替諾福韋的體外血漿半衰期達(dá)90 min，在血漿中更穩(wěn)定，藥物能靶向傳遞至肝臟部位，以便通過較低劑量藥物發(fā)揮相應(yīng)的抗病毒活性，減少藥物在全身暴露的情況，降低骨骼和腎臟的藥毒性，故藥物安全性有保障[19-20]。

綜上所述，用富馬酸丙酚替諾福韋替換恩替卡韋治療經(jīng)恩替卡韋治療后低病毒血癥慢性乙型肝炎患者可以提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，降低HBV載量，且安全性高。

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（收稿日期：2024-06-11） （本文編輯：陳韻）

*基金項(xiàng)目：2022年度惠州市醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域科技計(jì)劃項(xiàng)目（2022CZ010077）

①惠州市中心人民醫(yī)院肝病內(nèi)科 廣東 惠州 516001

通信作者：嚴(yán)景全