【摘要】 目的：研究貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（MCRC）患者的腫瘤標(biāo)志物及機(jī)體免疫的影響。方法：選取2021年3月—2022年12月經(jīng)九江市第一人民醫(yī)院確診為MCRC的患者78例，按隨機(jī)數(shù)字表法分組，每組39例。對(duì)照組僅接受FOLFOX-6方案化療，觀察組基于對(duì)照組化療條件施加貝伐珠單抗靶向治療，比較兩組方案近期療效、治療前后腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）、生殖細(xì)胞特異性蛋白DDX4（DDX4）]和機(jī)體免疫狀況[CD3+、CD4+、自然殺傷細(xì)胞（NK）]。結(jié)果：觀察組客觀有效率、疾病控制率均高于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，觀察組3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA19-9及DDX4）檢測(cè)值均低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，觀察組3項(xiàng)機(jī)體免疫指標(biāo)（CD3+、CD4+及NK）檢測(cè)值均高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療能夠提升MCRC患者的近期治療效果，降低腫瘤標(biāo)志物水平，或與其可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀況有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 貝伐珠單抗 靶向治療 腫瘤標(biāo)志物 機(jī)體免疫

Effect of Bevacizumab Combined with Chemotherapy in the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer/LUO Sumei， XIONG Chao， ZENG Lingzhi， YANG Minjie. //Medical Innovation of China， 2024， 21（24）： 0-040

[Abstract] Objective： To study the effect of Bevacizumab combined with chemotherapy on tumor markers and body immunity in patients with metastatic colorectal cancer （MCRC）. Method： A total of 78 patients diagnosed with MCRC in Jiujiang NO.1 People's Hospital from March 2021 to December 2022 were selected and divided into groups using a random number table method， with 39 patients in each group. The control group only received FOLFOX-6 chemotherapy， and the observation group received Bevacizumab targeted therapy based on the chemotherapy conditions of the control group. The short-term efficacy， tumor markers [carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9）， germ cell specific protein DDX4 （DDX4）] and body immune status [CD3+， CD4+， natural killer cell （NK）] before and after treatment of the two groups were compared. Result： The objective effective rate and disease control rate of the observation group were higher than those of the control group （P<0.05）. After treatment， the detection values of three tumor markers （CEA， CA19-9 and DDX4） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the detection values of three immune indicators （CD3+， CD4+ and NK） in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Bevacizumab combined with chemotherapy can improve the short-term therapeutic effect of MCRC patients， reduce the levels of tumor markers， or it may be related to the regulation of immune status of the body.

[Key words] Metastatic colorectal cancer Bevacizumab Targeted therapy Tumor markers Body immunity

First-author's address： Department of Oncology， Jiujiang NO.1 People's Hospital， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.24.009

結(jié)直腸癌是一種源自結(jié)直腸黏膜上皮組織的消化道腫瘤，也是國(guó)際范圍內(nèi)的第二大癌癥死亡病因[1]。并且近50年來(lái)，中青年（≤50歲）罹患結(jié)腸癌的患者占比及死亡率仍在不斷升高，其中確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移者也占到了20%～50%[2]。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（MCRC）會(huì)對(duì)患者的生存及預(yù)后質(zhì)量造成進(jìn)一步影響，需要積極處理?；熾m是臨床公認(rèn)治療中晚期惡性腫瘤的有效手段，但單純實(shí)施效果有限[3]。分子靶向治療是近些年臨床治療中晚期腫瘤的另一種重要手段，在滅殺腫瘤細(xì)胞、延長(zhǎng)患者生存期等方面的效果已得到證實(shí)[4]。本研究以2021年3月—2022年12月九江市第一人民醫(yī)院收治的78例MCRC化療患者為例，就貝伐珠單抗靶向治療對(duì)其腫瘤標(biāo)志物及機(jī)體免疫的影響展開探討分析，具體示下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年3月—2022年12月經(jīng)本院確診為MCRC的患者78例，按隨機(jī)數(shù)字表法完成病例分組，每組39例。且本研究已得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理批準(zhǔn)[2021（02）]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)等確診為MCRC；（2）符合文獻(xiàn)[5]《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020年版）》中的判定標(biāo)準(zhǔn)；（3）意識(shí)清楚，無(wú)交流及精神障礙；（4）TNM分期均為Ⅳ期；（5）年齡18周歲以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴其他惡性腫瘤；（2）伴重要臟器（心、腎等）功能疾??；（3）入組前有接受其他方案治療；（4）伴嚴(yán)重精神性異?；蛘J(rèn)知障礙；（5）中途退出?；颊咧け狙芯磕康?，并已簽署書面同意協(xié)議。

1.2 方法

對(duì)照組僅接受FOLFOX-6[奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20064297，規(guī)格：0.1 g）+亞葉酸鈣（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20000584，規(guī)格：10 mL︰0.1 g）+5-氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠家：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格：10 mL︰0.25 g）]方案化療，其中奧沙利鉑用量85 mg/m2，于2 h靜脈滴注完畢，第1天；亞葉酸鈣用量400 mg/m2，于2 h靜脈滴注完畢，第1天；5-氟尿嘧啶先靜脈推注400 mg/m2，再給予本品2 400 mg/m2微量泵注48 h。以2周為1個(gè)化療周期，持續(xù)治療6個(gè)周期。

觀察組基于對(duì)照組化療條件施加貝伐珠單抗（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20190040，規(guī)格：100 mg︰4 mL）靶向治療，與化療同一天使用，給予本品5 mg/kg靜脈滴注，第1天，共治療6個(gè)周期（2周/周期）。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）方案近期療效：經(jīng)6個(gè)周期治療后，參照實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[6]判定，①完全緩解（complete remission，CR）。未檢出目標(biāo)病灶；②部分緩解（partial relief，PR）。目標(biāo)病灶治療后基線長(zhǎng)徑總和減小30%（含）以上；③病情穩(wěn)定（stable condition，SD）。目標(biāo)病灶治療后基線長(zhǎng)徑總和減小在30%以內(nèi)，或增加不足（含）20%；④病情進(jìn)展（progressive disease，PD）。目標(biāo)病灶基線長(zhǎng)徑總和增大超過(guò)20%?？陀^有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）腫瘤標(biāo)志物：在治療前后，采集兩組患者的空腹靜脈血5 mL，離心（轉(zhuǎn)速3 000 r/min，半徑10.5 cm）10 min后，按酶聯(lián)免疫吸附法（Elabscience生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的試劑盒）測(cè)定下述3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)，即癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、生殖細(xì)胞特異性蛋白DDX4（germ cell specific protein DDX4，DDX4）。（3）機(jī)體免疫狀況：在治療前后，按上述步驟采血和離心，并借助流式細(xì)胞儀（深圳唯公生物科技有限公司，型號(hào)：EasyCell 104A1型）測(cè)定下述3項(xiàng)免疫指標(biāo)，包括CD3+、CD4+、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0分析數(shù)據(jù)，對(duì)計(jì)數(shù)資料做字2檢驗(yàn)，顯示為率（%）；對(duì)計(jì)量資料做t檢驗(yàn)，以（x±s）顯示呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線病例信息比較

兩組間的基線病例信息（性別、年齡及原發(fā)灶等）對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組方案近期療效評(píng)估結(jié)果比較

觀察組客觀有效率為76.92%，疾病控制率為94.87%，明顯高于對(duì)照組的客觀有效率43.59%及疾病控制率74.36%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果比較

治療前，兩組血清CEA、CA19-9及DDX4檢測(cè)值對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組該3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)值相比對(duì)照組均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療前后機(jī)體免疫指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較

治療前，兩組間的CD3+、CD4+及NK檢測(cè)值對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組該3項(xiàng)機(jī)體免疫指檢測(cè)值均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

結(jié)腸癌早期發(fā)病缺乏典型癥狀，多數(shù)確診時(shí)已處于晚期或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，此種情況下，患者已失去手術(shù)治療意義，一般推薦采用藥物化療[7-8]。FOLFOX-6是目前臨床最常采用的化療方案，對(duì)MCRC患者預(yù)后及轉(zhuǎn)歸有一定的改善作用，但研究指出，單純FOLFOX-6方案化療的效果仍不夠理想[9-10]。亟須尋求一種更安全又有效的治療方案，以強(qiáng)化療效，更好地改善患者預(yù)后。

近年來(lái)，受益于蛋白質(zhì)組學(xué)、分子生物學(xué)等學(xué)科的不斷發(fā)展，以及臨床對(duì)晚期癌癥治療研究的不斷深入，分子靶向治療也為MCRC的治療提供了新的思路和方向[11-13]。相關(guān)研究指出，對(duì)化療失敗的癌癥患者采用分子靶向藥物治療有一定成效，能夠讓患者的生存獲益[14-15]。貝伐珠單抗作為常用的一線分子靶向藥物，其主要可通過(guò)對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的選擇性作用，降低VEGF活性，使其與表面受體的結(jié)合過(guò)程受阻，由此達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖、對(duì)抗新生血管形成的作用[16-17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組MCRC化療患者在施加貝伐珠單抗靶向用藥后，患者的客觀有效率、疾病控制率相比對(duì)照組均有明顯提高（P<0.05）；表明貝伐珠單抗靶向用藥能夠讓MCRC患者在基礎(chǔ)治療中進(jìn)一步獲益，這與上述報(bào)道有一致性；其原因在于，貝伐珠單抗對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖與分化有較強(qiáng)的抑制作用，與化療藥物聯(lián)合使用，能夠協(xié)同增敏，獲得更理想的抗癌效果。本研究中，觀察組治療后3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA19-9及DDX4）檢測(cè)值均低于對(duì)照組（P<0.05）；表明對(duì)MCRC化療患者實(shí)施貝伐珠單抗靶向治療可更有效降低腫瘤標(biāo)志物水平，控制病情發(fā)展；這與米晶晶等[18]研究、王人靈等[19]報(bào)道觀點(diǎn)均相一致。究其原因，可能是貝伐珠單抗可干擾VEGF信號(hào)往下游傳導(dǎo)，對(duì)腫瘤新生血管的形成有抑制作用，因而在化療基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗治療后，患者的病情控制普遍更穩(wěn)定，進(jìn)而表現(xiàn)為CEA等血清腫瘤標(biāo)志物的低表達(dá)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后3項(xiàng)機(jī)體免疫指標(biāo)（CD3+、CD4+及NK）檢測(cè)值均高于對(duì)照組（P<0.05）；提示貝伐珠單抗靶向治療對(duì)MCRC化療患者的免疫狀況還有一定的改善作用，這與張軍[20]觀點(diǎn)吻合；其原因是，貝伐珠單抗對(duì)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）具有特異性結(jié)合及阻斷作用，可減輕其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)，進(jìn)而改善患者的機(jī)體免疫狀態(tài)。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合化療用藥能夠提升MCRC患者的近期治療效果，降低腫瘤標(biāo)志物水平，或與其可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀況有關(guān)，值得臨床借鑒并加以推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2024-01-25） （本文編輯：占匯娟）

①九江市第一人民醫(yī)院腫瘤科 江西 九江 332000

②九江市第一人民醫(yī)院骨三科 江西 九江 332000

通信作者：楊敏捷