復(fù)方新諾明屬磺胺類藥物，是醫(yī)學(xué)上享有盛譽(yù)的抗菌藥物，為保障人類的生命健康做出了杰出貢獻(xiàn)。但許多人不知道的是，如此強(qiáng)大的抗生素藥物，其最初的來(lái)源竟然是一種工業(yè)制品一偶氮染料。

磺胺類藥物的歷史

事實(shí)上，染料這種工業(yè)制品與人類抗菌史有著密不可分的關(guān)系，1856年英國(guó)化學(xué)家威廉·帕金在合成奎寧時(shí)就意外合成了苯胺紫（第一種人工合成的染料），緊接著德國(guó)細(xì)菌學(xué)家羅伯特·科赫巧妙地利用了該種染料為細(xì)菌染色，發(fā)明了細(xì)菌染色法。這位醫(yī)學(xué)巨匠在為細(xì)菌染色的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)這些染料對(duì)抑制細(xì)菌有著非常可觀的作用，為后續(xù)研究染料的抑菌機(jī)制和磺胺類藥物的合成奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

1908年在維也納的一個(gè)小實(shí)驗(yàn)室，保羅·蓋爾莫成功制備磺胺。其制備方法比較簡(jiǎn)單，因此很快就在全球普及開(kāi)來(lái)?；前返纳赏苿?dòng)磺胺類藥物的誕生，這歸功于諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主，德國(guó)病理學(xué)家與細(xì)菌學(xué)家格哈德·多馬克。在研究中多馬克使用了一種獨(dú)具匠心的方法：創(chuàng)新性地使用了患者身上提取的細(xì)菌，在小白鼠身上建立疾病模型，進(jìn)行偶氮染料的體內(nèi)抗菌試驗(yàn)。這場(chǎng)研究持續(xù)了5年，在進(jìn)行了數(shù)千種染料的試驗(yàn)后，終于在1932年圣誕節(jié)的夜晚，從一種名叫“百浪多息”的染料中，得到了他想要的結(jié)果：“百浪多息”成功治愈了小鼠體內(nèi)的溶血性鏈球菌感染。

正當(dāng)他沉浸在成功的喜悅準(zhǔn)備將研究持續(xù)下去，一個(gè)噩耗悄然而至，他6歲的女兒從家中的樓梯跌落，手上把玩的針頭刺穿了手腕并導(dǎo)致了嚴(yán)重的鏈球菌感染，雖然及時(shí)拔出了針頭，但鏈球菌的感染已經(jīng)在手臂上廣為擴(kuò)散，病情非常嚴(yán)重，外科醫(yī)生甚至建議通過(guò)截肢保住性命。此時(shí)的多馬克陷入了兩難的境地，一方面女兒的病情使他焦慮萬(wàn)分，另一方面他想使用“百浪多息”進(jìn)行救治，可此時(shí)的“百浪多息”尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，未進(jìn)行過(guò)人體試驗(yàn)，誰(shuí)都無(wú)法保證使用后有什么樣的后果?？煽粗畠和纯嗟哪?，多馬克權(quán)衡利弊之下，最終選擇為女兒注射“百浪多息”，幸運(yùn)的是在使用這種藥物后，病情得到了有效控制，不幸的是使用染料導(dǎo)致其身上留下了終生的印記。

多馬克使用“百浪多息”成功治愈鏈球菌感染引起了醫(yī)學(xué)界的轟動(dòng)，一大批科學(xué)家紛紛將目光投向磺胺類藥物。1935年特雷弗確認(rèn)“百浪多息”在體內(nèi)代謝成對(duì)氨基苯磺酰胺而發(fā)揮抗菌作用。1937年達(dá)格南實(shí)驗(yàn)室合成了Mamp;B693（磺胺吡啶），并在大葉性肺炎的患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，大大降低了患者的死亡率。在此后的20年間，磺胺噻唑（Mamp;B 760）、磺胺嘧啶、磺胺甲基嘧啶、磺胺二甲基嘧啶、磺胺異惡唑、磺胺甲惡唑、磺胺地索辛與磺胺多辛相繼面世。磺胺類藥物的發(fā)展似乎達(dá)到了頂峰。

復(fù)方新諾明的誕生與協(xié)同作用

醫(yī)學(xué)的發(fā)展是永無(wú)止境的，1959年甲氧芐啶（增效磺胺）的出現(xiàn)使人們產(chǎn)生了新的想法——將兩種抗生素聯(lián)合應(yīng)用，以期獲得更好效果。這個(gè)想法并不是空穴來(lái)風(fēng)，在這個(gè)時(shí)期，人類認(rèn)識(shí)到細(xì)菌是專性的葉酸合成者，而人類主要通過(guò)飲食獲得葉酸；將兩種抗菌譜類似的藥物聯(lián)用對(duì)合成葉酸的細(xì)菌將是致命打擊，對(duì)人體的沖擊卻較小。于是在20世紀(jì)60年代末，甲氧芐啶一磺胺甲惡唑開(kāi)始固定組合進(jìn)行臨床應(yīng)用，這就是復(fù)方新諾明的誕生。

復(fù)方新諾明的作用機(jī)制是甲氧芐啶和磺胺甲惡唑抑制四氫葉酸的細(xì)菌合成；四氫葉酸是葉酸的活性形式，是胸腺嘧啶、嘌呤和細(xì)菌DNA合成的必要輔助因子?；前芳讗哼蚴菍?duì)氨基苯甲酸的結(jié)構(gòu)類似物，并抑制中間體二氫葉酸的合成；甲氧芐啶則是二氫葉酸中蝶啶部分的結(jié)構(gòu)類似物，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制二氫葉酸還原酶，從而抑制二氫葉酸生成四氫葉酸。在一個(gè)途徑上連續(xù)阻斷兩種酶導(dǎo)致有效的殺菌作用。這兩種成分結(jié)合起來(lái)比單獨(dú)使用有明顯優(yōu)勢(shì)：細(xì)菌葉酸合成途徑的順序阻斷會(huì)產(chǎn)生體外協(xié)同作用.并且假定這種協(xié)同作用在體內(nèi)也會(huì)發(fā)生。人們還希望在該途徑中使用兩種藥物，可以防止細(xì)菌單獨(dú)對(duì)其中一種成分產(chǎn)生耐藥。

同時(shí)，研究者們發(fā)現(xiàn)兩種藥物協(xié)同作用的最佳濃度比為磺胺甲惡唑20份：甲氧芐啶1份?？捎玫闹苿┮约籽跗S啶與磺胺甲惡唑1：5固定比例制造，臨床上所用的制劑一般分為2種，標(biāo)準(zhǔn)的單劑量片劑含有80毫克甲氧芐啶和400毫克磺胺甲惡唑，臨床使用較多的雙劑量片劑含有160毫克甲氧芐啶和800毫克磺胺甲惡唑。兩種制劑既可靜脈注射，也可口服。

卡氏肺孢子蟲(chóng)的“克星”

卡氏肺孢子蟲(chóng)又稱肺孢子菌肺炎或肺囊蟲(chóng)肺炎，是肺孢子菌引起的間質(zhì)性漿細(xì)胞性肺炎，常見(jiàn)于艾滋病患者、器官移植者及血液病患者。

20世紀(jì)70年代是急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）有效治療取得突破性進(jìn)展的年代。但在此前的十年間，ALL的診斷幾乎等于給年幼的孩子宣判了死刑。薩拉·朗博士曾在圣克里斯托弗兒童醫(yī)院進(jìn)行兒科培訓(xùn)，在這段時(shí)間里醫(yī)院中有20位新診斷ALL的孩童奇怪地出現(xiàn)了肺炎，令他百思不得其解。通過(guò)影像學(xué)檢查，肺部放射線顯示為“白斑”，伴有嚴(yán)重缺氧和無(wú)肺部啰音，“白斑”被診斷為卡氏肺孢子蟲(chóng)。

這種由ALL引起的卡氏肺孢子蟲(chóng)病不同于以往，除了高死亡率，臨床上常用的肺孢子蟲(chóng)治療藥物噴他脒效果甚微。為了救治這些孩子，薩拉·朗博士多次參觀了詹姆斯·阿雷和莫莉·達(dá)佩納的尸檢室，企圖從中獲得些線索，可惜的是他并沒(méi)有找到治療這種肺孢子蟲(chóng)的方法。但幾乎是在同時(shí)期，傳染病專家沃爾頓·休斯也遇上了這種情況，在數(shù)種藥物治療無(wú)果下，休斯天才般地選擇了用復(fù)方新諾明代替噴他脒進(jìn)行治療。盡管這種藥物從未被臨床應(yīng)用于肺孢子蟲(chóng)的治療，但和當(dāng)初的多馬克一樣，休斯抱著試試的心態(tài)給孩子們使用了該種藥物。神奇的是孩子們病情開(kāi)始向好的方向發(fā)展，最終治愈率達(dá)到了驚人的80%，孩子們得救了！

這次發(fā)現(xiàn)為復(fù)方新諾明開(kāi)辟了一片新天地，在這片新天地中，復(fù)方新諾明成了主宰一切的皇帝。即使如今新型抗生素層出不窮，也依然無(wú)法撼動(dòng)復(fù)方新諾明在治療卡氏肺孢子蟲(chóng)方面的地位，復(fù)方新諾明始終作為治療及預(yù)防該種疾病的一線藥物。

“神藥”已經(jīng)被淘汰了嗎

復(fù)方新諾明并不是一種“神藥”，事實(shí)上它較多的不良反應(yīng)始終是很多醫(yī)生的心病。復(fù)方新諾明以過(guò)敏反應(yīng)（皮疹、發(fā)熱）最為常見(jiàn)，尤其是在HIV患者中，少數(shù)患者可能引起胃腸道副作用，如惡心、嘔吐、腹瀉、厭食。而且該藥物妊娠評(píng)價(jià)等級(jí)為C級(jí)，葉酸代謝受損可能會(huì)導(dǎo)致嬰兒畸形，因此不建議在懷孕期間使用。至于耐藥性問(wèn)題，不斷變化的耐藥模式和較新的廣譜抗生素的引入導(dǎo)致需要重新定義該藥物在臨床實(shí)踐中的使用。改善和處理這些問(wèn)題任重而道遠(yuǎn)。

1973年，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）僅批準(zhǔn)復(fù)方新諾明用于4種適應(yīng)證，分別是慢性尿路感染、卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎、志賀菌病和中耳炎。隨著復(fù)方新諾明研究的深入，又增加了4種適應(yīng)證，即無(wú)并發(fā)癥慢性尿路感染的初始發(fā)作、慢性支氣管炎的急性加重、產(chǎn)腸毒素大腸桿菌引起的旅行者腹瀉、免疫抑制患者的卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎預(yù)防。盡管不良反應(yīng)與耐藥性問(wèn)題削弱了其可用性，但由于價(jià)格低廉，在治療肺孢子蟲(chóng)中的獨(dú)特作用，以及較廣的抗菌譜，復(fù)方新諾明仍用于下呼吸道感染、尿路感染、胃腸道和沙門菌感染、性病、傷寒、瘧疾、痤瘡、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病的治療。

關(guān)于復(fù)方新諾明的研究仍在繼續(xù)。雖然這是一種“老藥”，但至少在當(dāng)前，這種藥物仍然在臨床第一線發(fā)揮它應(yīng)有的作用。它是否能在未來(lái)開(kāi)辟出新的領(lǐng)域尚不可得知，但說(shuō)它已經(jīng)失去了應(yīng)有的臨床作用或者是被別的抗生素所取代，恐怕是無(wú)法讓人信服的。