【摘要】 目的：分析板藍(lán)根顆粒治療鼻咽癌患者急性放射性口腔黏膜炎的效果。方法：選取贛州市腫瘤醫(yī)院2021年6月—2024年4月收治的鼻咽癌急性放射性口腔黏膜炎患者60例為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（n=30）、試驗組（n=30）。對照組給予放療及常規(guī)治療，試驗組給予放療、常規(guī)治療及板藍(lán)根顆粒。評估對比兩組臨床療效、中醫(yī)癥候積分、生活質(zhì)量、口腔疼痛程度、血清缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）水平。結(jié)果：與對照組相比，試驗組總有效率較高（P<0.05）。治療前，兩組中醫(yī)癥候積分、卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）、疼痛數(shù)字評分法（numeric rating scale，NRS）評分、血清HIF-1α、ACTH水平對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組中醫(yī)癥候積分、NRS評分、血清HIF-1α、ACTH水平均較治療前降低，且試驗組均較低；KPS評分均升高，且試驗組較高（P<0.05）。結(jié)論：鼻咽癌急性放射性口腔黏膜炎患者采用板藍(lán)根顆粒治療后臨床癥狀改善，疼痛緩解，生活質(zhì)量提升，血清HIF-1α、ACTH水平降低。

【關(guān)鍵詞】 板藍(lán)根顆粒 鼻咽癌 急性放射性口腔黏膜炎 缺氧誘導(dǎo)因子-1α 促腎上腺皮質(zhì)激素

The Effect of Banlangen Granules in the Treatment of Acute Radiation-induced Oral Mucositis in Nasopharyngeal Carcinoma Patients/HE Honghong， LIU Yong， WU Wei， LIU Xiaoyun， LIN Songhuan， HUANG Li， KANG Minli， ZHENG Gaoyin， DING Jinquan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（27）： 0-089

[Abstract] Objective： To analyze the efficacy of Banlangen Granules in the treatment of acute radiation-induced oral mucositis in patients with nasopharyngeal carcinoma. Method： A total of sixty patients with acute radiation-induced oral mucositis of nasopharyngeal carcinoma admitted to Ganzhou Cancer Hospital from June 2021 to April 2024 were selected as the research subjects， they were divided into a control group （n=30）， and an experimental group （n=30） by random number table method. The control group received radiotherapy and conventional treatment， the experimental group received radiotherapy， conventional treatment， and Banlangen Granules. The clinical efficacy， traditional Chinese medicine symptom scores， quality of life， degree of oral pain， serum hypoxia inducible factor-1 α （HIF-1α）， and adrenocorticotropic hormone （ACTH） levels between two groups were evaluated and compared. Result： Compared with the control group， total effective rate in the experimental group was higher （P<0.05）. Before treatment， traditional Chinese medicine symptom scores， Karnofsky performance status （KPS）， numerical rating scale （NRS） scores， and serum levels of HIF-1α and ACTH between the two groups， the differences were not statistically significant （P>0.05）; after treatment， the levels of TCM syndrome score， NRS score， serum HIF-1α and ACTH in the two groups were decreased compared to those before treatment， and the experimental group were lower; and the KPS score was increased， and the experimental group was higher （P<0.05）. Conclusion： After treatment with Banlangen Granules， patients with acute radiation-induced oral mucositis of nasopharyngeal carcinoma show improvement in clinical symptoms， pain relief and quality of life， and decrease in serum levels of HIF-1 α and ACTH.

[Key words] Banlangen Granules Nasopharyngeal carcinoma Acute radiation-induced oral mucositis Hypoxia-inducible factor-1α Adrenocorticotropic hormone

First-author's address： Department of Radiation Therapy， Ganzhou Cancer Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.27.020

*基金項目：江西省中醫(yī)藥管理局科技項目（SZYYB20217097）

①贛州市腫瘤醫(yī)院腫瘤放射治療科 江西 贛州 341000

通信作者：丁金泉

鼻咽癌是由空氣污染、EB病毒感染、遺傳等因素引發(fā)的耳鼻喉腫瘤，早期可表現(xiàn)為耳鳴、鼻涕帶血、鼻塞等癥狀，隨病情進(jìn)展可能出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對患者生命安全造成了嚴(yán)重威脅[1]。調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）為鼻咽癌常用治療手段，雖然其治療劑量、范圍精準(zhǔn)度隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步而增加，但仍可能對病灶周圍正常組織造成了損害，導(dǎo)致了放射性口腔黏膜炎[2]。放射性口腔黏膜炎發(fā)病后可造成口腔黏膜組織潰瘍、糜爛、紅斑、疼痛等，且可誘發(fā)吞咽困難、無法自主進(jìn)食等，對整體治療造成了不利影響[3]。中醫(yī)認(rèn)為，放射性口腔黏膜炎的主要發(fā)病機(jī)制為體內(nèi)陰虛內(nèi)耗，治療應(yīng)以清熱、涼血、養(yǎng)陰、生津為主[4]，而板藍(lán)根顆粒具有涼血、清熱、解毒等功效，但仍有部分患者在藥物治療后效果不佳，因此尋找可有效預(yù)測板藍(lán)根顆粒治療效果的實驗室指標(biāo)對于治療方案調(diào)整、治療有效率提升具有重要意義。缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1 α，HIF-1α）是在病理反應(yīng)、低氧環(huán)節(jié)中水平高表達(dá)的核調(diào)節(jié)因子，在多種炎癥性疾病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[5]。促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）可誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成口腔疼痛、潰瘍加劇等，不利于臨床治療[6]?；诖耍狙芯糠治隽朔治霭逅{(lán)根顆粒治療鼻咽癌患者急性放射性口腔黏膜炎的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性研究選取贛州市腫瘤醫(yī)院2021年6月—2024年4月收治的鼻咽癌急性放射性口腔黏膜炎患者60例為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)符合文獻(xiàn)[7]《放射性口腔黏膜炎防治策略專家共識（2019）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在口腔黏膜發(fā)紅、糜爛、水腫、聲音嘶啞、吞咽困難、無法進(jìn)食流質(zhì)食物、黏膜明顯充血等癥狀；中醫(yī)符合文獻(xiàn)[8]《中醫(yī)耳鼻咽喉口腔科學(xué)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為脾胃熾熱證，主癥：潰瘍疼痛、口干口渴、灼燒感；次癥：小便黃少、大便密結(jié)，脈滑數(shù)，舌質(zhì)紅，苔黃膩。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并口腔腫瘤；存在放療禁忌證；近1個月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素、抗生素、免疫抑制劑治療；合并溝通交流障礙；合并腎、肝、腎、心功能嚴(yán)重障礙；合并傳染性疾病；合并造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾??；合并其他病毒感染；其他原因誘發(fā)口腔黏膜炎。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組30例、試驗組30例。患者知情同意本研究。本研究經(jīng)贛州市腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組均采用IMRT，取患者仰臥位，鼻咽癌大體腫瘤靶區(qū)為66～76 Gy，鼻咽大體腫瘤周圍淋巴結(jié)靶區(qū)66～70 Gy，鼻咽大體腫瘤區(qū)外擴(kuò)5～10 mm（臨床靶區(qū)1）為60～62 Gy，臨床靶區(qū)1外擴(kuò)5～10 mm為50～56 Gy，頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)靶區(qū)為50～66 Gy，放療次數(shù)為28～33次，治療期間均禁食辛辣、刺激食物。對照組同時給予康復(fù)新液（生產(chǎn)廠家：昆明賽諾制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z53020054，規(guī)格：50 mL/瓶）漱口，漱口時應(yīng)盡量保障液體與咽部、舌下、牙齦、頰部黏膜充分接觸，5 mL/次，于口腔中維持10 min，3次/d。試驗組在上述基礎(chǔ)上給予口服板藍(lán)根顆粒（生產(chǎn)廠家：健民藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z42021790，規(guī)格：5 g/袋），5 g/次，3次/d。兩組均連續(xù)治療1個月。

1.3 觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效評估 根據(jù)治療效果將患者分為顯效（潰瘍面積縮小≥50%，口腔局部紅腫、疼痛、潰瘍明顯改善，對正常飲食無影響）；有效（潰瘍面積縮小30%～49%，口腔局部紅腫、疼痛、潰瘍改善，可進(jìn)食流質(zhì)食物）；無效（潰瘍面積縮小<30%，癥狀無改善甚至加重）?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 中醫(yī)癥候積分評估 對兩組患者治療前后的主癥：潰瘍疼痛、口干口渴、灼燒感（0～6分），次癥：小便黃少、大便密結(jié)（0～3分），舌脈：舌質(zhì)偏紅（0～3分）進(jìn)行評估，得分與對應(yīng)癥狀成正比。

1.3.3 生活質(zhì)量評估 采用卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）對兩組患者治療前后的生活質(zhì)量進(jìn)行評估，總分值為0～100分，得分與生活質(zhì)量成正比[9]。

1.3.4 口腔疼痛程度評估 采用疼痛數(shù)字評分法（numeric rating scale，NRS）對兩組患者治療前后的口腔疼痛程度進(jìn)行評估，總分值為0～10分，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為疼痛影響睡眠，7～10為疼痛劇烈，得分與疼痛程度成正比[10]。

1.3.5 血清HIF-1α、ACTH水平檢測 兩組患者于治療前后各采集6 mL空腹靜脈血，置于抗凝管中，低溫離心（3 000 r/min）10 min，將上清液吸取后置于-70 ℃冰箱中。HIF-1α、ACTH水平通過酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）檢測，搖晃均勻孔中待測樣品及稀釋液，后加入酶標(biāo)試劑，孵育60 min（37 ℃）后棄去液體，清洗3次后加入顯色劑，15 min后讀取HIF-1α、ACTH 光密度（optical density，OD）值，即為上述指標(biāo)水平。ELISA 試劑盒由上海優(yōu)寧維生物科技股份有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析處理。計量資料采用（x±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料對比

兩組基線資料相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效對比

與對照組相比，試驗組總有效率較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.320，P=0.038），見表2。

2.3 兩組生活質(zhì)量對比

治療前，兩組KPS評分對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組KPS評分均較治療前升高，且試驗組較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組口腔疼痛程度對比

治療前，兩組NRS評分對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組NRS評分均較治療前降低，且試驗組較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組中醫(yī)癥候積分對比

治療前，兩組中醫(yī)癥候積分對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組中醫(yī)癥候積分均較治療前降低，且試驗組均較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組血清HIF-1α、ACTH水平對比

治療前，兩組血清HIF-1α、ACTH水平對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組血清HIF-1α、ACTH水平均較治療前降低，且試驗組均較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

3 討論

急性放射性口腔黏膜炎作為鼻咽癌放療后常見并發(fā)癥，具有遷延難愈、易復(fù)發(fā)、病情反復(fù)等特點，對患者預(yù)后造成了不利影響，西醫(yī)治療總體療效并不理想[11-13]。中醫(yī)認(rèn)為，急性放射性口咽屬“口破”“口瘡”“舌瘡”“熱毒”范疇，一方面，腫瘤患者本身正氣虛弱，經(jīng)放射線治療后灼傷黏膜，血熱傷絡(luò)，致使出血、紅腫，后糜爛、潰瘍，疼痛劇烈，另一方面，熱毒損傷陰津，致使咽喉、口腔失津，出現(xiàn)口腔疼痛、黏膜干燥等癥，對患者生存質(zhì)量造成了不利影響[14-16]。因此急性放射性口腔黏膜炎治療應(yīng)以清熱、涼血、養(yǎng)陰、斂瘡為主。板藍(lán)根可用于丹毒、發(fā)熱咽痛、癰腫、溫毒發(fā)斑、爛喉丹痧等病癥治療，其復(fù)發(fā)劑包括神犀丹、感冒退熱顆粒、板藍(lán)根顆粒等，其中板藍(lán)根顆粒應(yīng)用較為廣泛[17]。本研究觀察結(jié)果顯示，鼻咽癌急性放射性口腔黏膜炎患者采用板藍(lán)根顆粒治療后治療總有效率、KPS評分較好，中醫(yī)癥候積分、NRS評分較低，提示板藍(lán)根顆粒可改善患者生活質(zhì)量，緩解臨床體征，療效理想。其可能原因為：板藍(lán)根顆粒具有利咽、解毒、涼血、清熱等功效，現(xiàn)代藥理表明，其包含氨基酸、生物堿、有機(jī)酸類等有效成分，具有抗炎、解熱、抗病毒、抗菌等作用，從而緩解了患者臨床體征，提升了治療效果，改善了生活質(zhì)量。

急性放射性口腔黏膜炎的發(fā)生、發(fā)展與炎癥、應(yīng)激損傷聯(lián)系密切，與多種細(xì)胞分子存在聯(lián)系[18-20]。HIF-1α在低氧、炎癥的微環(huán)境中均呈高表達(dá)，其水平上升提示機(jī)體口腔黏膜上皮炎性損傷，微循環(huán)障礙，HIF-1α對低氧反應(yīng)具有介導(dǎo)作用，可作為炎癥反應(yīng)的正向反饋機(jī)制，加速腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6等炎癥因子釋放，最終加重了口腔局部炎癥，對急性放射性口腔黏膜炎臨床治療造成了不利影響[21]。ACTH對腎上腺、垂體、下丘腦動態(tài)平衡具有維持作用，其水平上升提示機(jī)體存在氧化應(yīng)激反應(yīng)，致使腎上腺、垂體、下丘腦失衡，可加速體內(nèi)氧自由基蓄積，對黏膜上皮功能、形態(tài)造成損傷，可造成潰瘍反復(fù)發(fā)作，最終加重了患者病情[22]。本研究顯示，試驗組治療后血清HIF-1α、ACTH水平均較低，提示板藍(lán)根顆?？删徑饣颊哐装Y及氧化應(yīng)激反應(yīng)。分析其原因為：板藍(lán)根顆?？山?jīng)白介素信號通路而發(fā)揮抗炎作用，抑制HIF-1α分泌與表達(dá)，從而減輕口腔炎性損傷，強(qiáng)效鎮(zhèn)痛，同時可具有抗氧化活性，可將自由基和其他有害物質(zhì)有效清除，避免細(xì)胞損傷、衰老，進(jìn)而降低了ACTH水平。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌患者急性放射性口腔黏膜炎采用板藍(lán)根顆粒治療后臨床癥狀明顯緩解，生活質(zhì)量提升，炎性損傷減輕，血清HIF-1α、ACTH水平降低。但本研究仍具有一定的局限性，例如樣本量較少，未進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪觀察患者復(fù)發(fā)情況，后續(xù)應(yīng)擴(kuò)大樣本，延長隨訪時間進(jìn)一步證實本研究結(jié)果。

參考文獻(xiàn)

[1]全曉薇，李佩靜，陳曉鐘.局部晚期復(fù)發(fā)鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療中超分割與標(biāo)準(zhǔn)分割模式有效性和安全性的比較：一項多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、Ⅲ期臨床試驗結(jié)果解讀[J].腫瘤學(xué)雜志，2023，29（5）：434-440.

[2]吳云來，孫謙，韓洋，等.發(fā)泡膠個體化體位固定技術(shù)在頸段及胸上段食管癌調(diào)強(qiáng)放射治療中的應(yīng)用價值研究[J].中國醫(yī)學(xué)裝備，2022，19（12）：33-37.

[3] YAO Z，ZHANG B，HUANG J，et al.Radiation-induced acute injury of intensity-modulated radiotherapy versus three-dimensional conformal radiotherapy in induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma： a prospective cohort study[J].Sci Rep，2021，11（1）：7693.

[4]董克臣，張萌，梁毅，等.康復(fù)新液對頭頸部腫瘤放療后重度放射性口腔黏膜炎的治療作用及對唾液腺的保護(hù)作用[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2021，16（1）：123-127.

[5] LIU L，HU L，ZENG Q，et al.Dynamic contrast-enhanced MRI of nasopharyngeal carcinoma：correlation of quantitative dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging（DCE-MRI）parameters with hypoxia-inducible factor 1αexpression and tumor grade/stage[J].Ann Palliat Med，2021，10（2）：2238-2253.

[6]羅珂珂，趙海譽(yù)，司南，等.基于Ⅱ期臨床試驗研究血漿中ATP、4-HNE、ACTH水平對黃連解毒丸改善實熱火毒證的臨床應(yīng)用價值[J].中國中藥雜志，2023，48（4）：1124-1131.

[7]中華醫(yī)學(xué)會放射腫瘤治療學(xué)分會.放射性口腔黏膜炎防治策略專家共識（2019）[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2019，28（9）：641-647.

[8]王永欽.中醫(yī)耳鼻咽喉口腔科學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：870.

[9]邢國強(qiáng)，楊懷成，鄧騰，等.結(jié)直腸癌患者的血清血管內(nèi)皮生長因子、糖類抗原19-9、癌胚抗原水平及與臨床特征和預(yù)后的關(guān)系[J].癌癥進(jìn)展，2023，21（4）：424-427.

[10]杜麗君，杜紹安，劉廣毅，等.甘草瀉心湯聯(lián)合硫酸羥氯喹及康復(fù)新液含漱對糜爛型口腔扁平苔蘚的治療效果觀察[J].臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志，2022，38（5）：281-284.

[11] AMERI A，POSHTMAHI S，HEYDARIRAD G，et al.Effect of honey-lemon spray versus Benzydamine Hydrochloride spray on radiation-induced acute oral mucositis in head and neck cancer patients： a pilot， randomized， double-blind88696207d45a58d2807f0044ab35d820， active-controlled clinical trial[J].J Altern Complement Med， 2021，27（3）：255-262.

[12] ANANDHI P，SHARIEF R M，RAHILA C.The benefit of Zinc Sulfate in oropharyngeal mucositis during hyperfractionated accelerated concomitant boost radiotherapy with concurrent cisplatin for advanced-stage oropharyngeal and hypopharyngeal cancers[J].Indian J Palliat Care，2020，26（4）：437-443.

[13] LIU Z P，SONG Q Y，CHU C L，et al.Efficacy of Kanglaite against radiotherapy-induced mucositis in head and neck cancer，a phase Ⅱ trial[J].Cancer Radiother，2022，26（4）：585-593.

[14]趙悅欣，鹿紅，劉婕，等.血府逐瘀湯防治鼻咽癌患者急性放射性口腔黏膜炎的臨床療效觀察[J].中醫(yī)藥信息，2023，40（2）：70-74.

[15]廖瓊，常衛(wèi)，鄧浩，等.硒酵母膠囊聯(lián)合參苓盥洗液對中晚期鼻咽癌患者放化療期間口腔黏膜炎的影響[J].西部中醫(yī)藥，2023，36（7）：98-103.

[16]王知剛，張波.重組人表皮生長因子外用溶液聯(lián)合重組人粒細(xì)胞刺激因子治療化療所致口腔黏膜炎的效果[J].口腔醫(yī)學(xué)研究，2022，38（1）：80-84.

[17]陸馨雨，張澤宇，司鵬飛，等.基于整合藥理學(xué)探討復(fù)方板藍(lán)根顆粒干預(yù)新型冠狀病毒肺炎的作用機(jī)制[J].中成藥，2022，44（7）：2375-2380.

[18]王燕，王文梅，朱妍蒨.口炎清顆粒對頭頸部腫瘤放療所致急性放射性口炎患者的炎性因子等的影響研究[J].藥學(xué)與臨床研究，2022，30（6）：511-514.

[19]高學(xué)珍，李維娜，白向東，等.含服自制蜂蜜綠茶液防治頭頸部腫瘤患者放射性口腔黏膜炎的效果觀察[J].中國藥物與臨床，2021，21（2）：193-196.

[20]夏天，邢育珍，李靜，等.養(yǎng)陰清肺湯對急性放射性口腔炎患者免疫功能、炎癥細(xì)胞因子的影響[J].中國中醫(yī)急癥，2020，29（2）：309-311.

[21] KORBECKI J，SIMINSKA D，GASSOWSKA-DOBROWOLAKA M，et al.Chronic and cycling hypoxia： drivers of cancer chronic inflammation through HIF-1 and NF-κB activation： a review of the molecular mechanisms[J].Int J Mol Sci，2021，22（19）：10701.

[22]楊秀芳，洪福莉，楊玲玲，等.艾灸聯(lián)合運動療法對鼻咽癌放化療患者癌因性疲乏的影響觀察[J].河北中醫(yī)，2023，45（10）：1698-1702.

（收稿日期：2024-07-29） （本文編輯：白雅茹）