【摘要】 目的：分析開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者腦脊液促炎性細(xì)胞因子及血腦屏障破壞程度與預(yù)后的關(guān)系。方法：回顧性分析2019年6月—2023年6月于宜春市人民醫(yī)院實(shí)施開顱術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的60例患者的臨床資料。所有患者均檢測(cè)腦脊液促炎性細(xì)胞因子[高遷移率族蛋白B-1（HMGB-1）、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α（MIP-1α）、γ干擾素（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）]和血腦屏障破壞程度[腦脊液白蛋白/血清白蛋白比值]。根據(jù)預(yù)后情況[格拉斯哥昏迷量表（GCS）評(píng)分]將患者分為預(yù)后良好組（GCS評(píng)分>8分，n=24）和預(yù)后不良組（GCS評(píng)分≤8分，n=36），比較兩組腦脊液HMGB-1、MIP-1α、IFN-γ、IL-6水平和腦脊液白蛋白/血清白蛋白比值，使用Pearson相關(guān)系數(shù)分析腦脊液促炎性細(xì)胞因子、血腦屏障破壞程度與預(yù)后的相關(guān)性。以受試者操作特征（ROC）曲線分析腦脊液促炎性細(xì)胞因子聯(lián)合血腦屏障破壞程度預(yù)測(cè)開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者預(yù)后情況的價(jià)值。結(jié)果：預(yù)后不良組腦脊液HMGB-1、MIP-1α、IFN-γ、IL-6水平和腦脊液白蛋白/血清白蛋白比值均顯著高于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Pearson相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果顯示，腦脊液HMGB-1、MIP-1α、IFN-γ、IL-6水平和腦脊液白蛋白/血清白蛋白比值與開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者GCS評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。ROC曲線中，腦脊液HMGB-1、MIP-1α、IFN-γ、IL-6水平聯(lián)合腦脊液白蛋白/血清白蛋白比值預(yù)測(cè)開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者預(yù)后情況的曲線下面積（AUC）為0.977，敏感度為94.44%，特異度為92.50%。結(jié)論：開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者腦脊液促炎性細(xì)胞因子及血腦屏障破壞程度與預(yù)后密切相關(guān)，臨床可通過檢測(cè)其水平，預(yù)測(cè)患者預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 開顱術(shù)后顱內(nèi)感染 腦脊液促炎性細(xì)胞因子 血腦屏障破壞程度 預(yù)后

Analysis of Relationship between Cerebrospinal Fluid Proinflammatory Cytokine and Blood-brain Barrier Disruption Degree and Prognosis in Patients with Intracranial Infection after Craniotomy/WANG Nanfei， LI Pinggen， WU Hao， WANG Chao， LIU Wenxing. //Medical Innovation of China， 2024， 21（27）： -147

[Abstract] Objective： To analyze the relationship between cerebrospinal fluid proinflammatory cytokine and blood-brain barrier destruction degree and prognosis in patients with intracranial infection after craniotomy. Method： The clinical data of 60 patients with intracranial infection after craniotomy in Yichun People's Hospital from June 2019 to June 2023 were retrospectively analyzed. Cerebrospinal fluid proinflammatory cytokine [high mobility group protein B-1 （HMGB-1）， macrophage inflammatory protein-1α （MIP-1α）， γ interferon （IFN-γ）， interleukin-6 （IL-6）] and blood-brain barrier destruction degree [cerebrospinal fluid albumin/serum albumin ratio] were measured in all patients. According to the prognosis [Glasgow coma scale （GCS） score]， the patients were divided into good prognosis group （GCS score >8 points， n=24） and poor prognosis group （GCS score ≤8 points， n=36）. The levels of HMGB-1， MIP-1α， IFN-γ， IL-6 and the cerebrospinal fluid albumin/serum albumin ratio were compared between the two groups. Pearson correlation coefficient was used to analyze the correlation between cerebrospinal fluid proinflammatory cytokine， blood-brain barrier destruction degree and prognosis. Receiver operator characteristic （ROC） curve was used to analyze the value of cerebrospinal fluid proinflammatory cytokine combined with blood-brain barrier destruction degree in predicting the prognosis of patients with intracranial infection after craniotomy. Result： The levels of HMGB-1， MIP-1α， IFN-γ， IL-6 and the cerebrospinal fluid albumin/serum albumin ratio in the poor prognosis group were significantly higher than those in the good prognosis group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The results of Pearson correlation coefficient analysis showed that the levels of HMGB-1， MIP-1α， IFN-γ， IL-6 and the cerebrospinal fluid albumin/serum albumin ratio were negatively correlated with the GCS scores of patients with intracranial infection after craniotomy （P<0.05）. In ROC curve， the area under the curve （AUC） of HMGB-1， MIP-1α， IFN-γ and IL-6 combined with cerebrospinal fluid albumin/serum albumin ratio predicted the prognosis of patients with intracranial infection after craniotomy was 0.977， the sensitivity was 94.44%， and the specificity was 92.50%. Conclusion： In patients with intracranial infection after craniotomy， the cerebrospinal fluid proinflammatory cytokine and blood-brain barrier destruction degree is closely related to the prognosis， the prognosis of patients can be predicted by detecting their levels clinically.

[Key words] Intracranial infection after craniotomy Cerebrospinal fluid proinflammatory cytokine Blood-brain barrier disruption degree Prognosis

First-author's address： Department of Neurosurgery， Yichun People's Hospital， Yichun 336000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.27.033

*基金項(xiàng)目：宜春市科技計(jì)劃項(xiàng)目（JXYC2018KSB002）

①宜春市人民醫(yī)院神經(jīng)外科 江西 宜春 336000

通信作者：劉文星

臨床神經(jīng)外科常用開顱手術(shù)治療顱腦損傷、腦血管疾病等，而開顱術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染是影響治療效果、延長患者住院時(shí)間、增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的主要原因之一[1]。細(xì)菌、真菌等病原體進(jìn)入顱內(nèi)入侵神經(jīng)系統(tǒng)則導(dǎo)致顱內(nèi)感染發(fā)生，其致殘率和致死率均較高，但由于顱內(nèi)情況難以觀察，且術(shù)后短時(shí)間內(nèi)患者通常處于昏迷狀態(tài)，導(dǎo)致臨床無法及時(shí)發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)感染發(fā)生，易導(dǎo)致最佳治療時(shí)間錯(cuò)過，影響患者預(yù)后[2-3]。臨床可通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)感染相關(guān)因子，及時(shí)發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)感染，以便早期采取有效治療，改善患者預(yù)后。腦脊液培養(yǎng)為診斷顱內(nèi)感染的金標(biāo)準(zhǔn)，相較于血清指標(biāo)檢測(cè)，腦脊液指標(biāo)檢測(cè)評(píng)估價(jià)值更高[4]。促炎反應(yīng)、抗炎反應(yīng)在感染全過程中均存在，導(dǎo)致炎癥因子水平變化，檢測(cè)腦脊液炎癥因子水平，可反映其顱內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生情況[5]。正常情況下，由于血腦屏障存在，腦脊液蛋白質(zhì)含量極少，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病常導(dǎo)致血腦屏障破壞，增加其通透性，導(dǎo)致白蛋白等大分子物質(zhì)可從血液進(jìn)入腦脊液，因此腦脊液白蛋白/血清白蛋白比值可反映血腦屏障損傷程度，進(jìn)而輔助判斷顱腦損傷程度[6]。本次研究選取院內(nèi)開顱術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的患者為研究對(duì)象，分析腦脊液促炎性細(xì)胞因子及血腦屏障破壞程度與預(yù)后關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年6月—2023年6月于宜春市人民醫(yī)院實(shí)施開顱術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的60例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）實(shí)施開顱手術(shù)且經(jīng)腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)菌培養(yǎng)等確診為顱內(nèi)感染[7]；（2）首次實(shí)施開顱手術(shù)；（3）首次發(fā)生顱內(nèi)感染；（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前合并腦膜炎、蛛網(wǎng)膜炎等腦組織感染相關(guān)疾病；（2）術(shù)前合并腦梗死、顱內(nèi)血管畸形等嚴(yán)重疾??；（3）合并心臟疾病、腎功能障礙、肺部感染等嚴(yán)重內(nèi)科疾病；（4）合并惡性腫瘤；（5）術(shù)前存在其他感染性疾??；（6）合并免疫系統(tǒng)疾病。60例患者中男35例，女25例；年齡31～67歲，平均（49.11±8.63）歲；開顱手術(shù)原因：自發(fā)性腦出血31例，顱內(nèi)良性腫瘤5例，顱腦創(chuàng)傷24例。根據(jù)預(yù)后情況[出院時(shí)格拉斯哥昏迷量表（GCS）評(píng)分[8]]將患者分為預(yù)后良好組（GCS評(píng)分>8分，n=24）和預(yù)后不良組（GCS評(píng)分≤8分，n=36）。本研究經(jīng)宜春市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 腦脊液促炎性細(xì)胞因子水平檢測(cè) 對(duì)于不同病情的患者分別采取腰椎穿刺術(shù)或腰大池引流術(shù)采集患者腦脊液樣本，保留腦脊液樣本中段，離心10 min取上清液注入1.5 mL塑料離心管中并編號(hào)，于-80 ℃下保存待檢。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）試劑盒（日本Shino Test公司）進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒中包含標(biāo)準(zhǔn)品及稀釋液、檢測(cè)抗體、樣本稀釋液、酶標(biāo)試劑、緩沖液、顯色底物、終止液、洗滌液。操作步驟：在酶標(biāo)微量滴定板孔上設(shè)定空白孔、樣品孔和標(biāo)準(zhǔn)孔，空白孔不加入任何試劑，樣品孔中加入5 μL待測(cè)樣品，標(biāo)準(zhǔn)孔中加入20 μL標(biāo)準(zhǔn)樣品，混勻，于標(biāo)準(zhǔn)孔和樣品中各加入50 μL酶標(biāo)記試劑，密封，置于37 ℃下存放1 h，吸出液體后干燥，使用適當(dāng)洗滌液洗滌，洗滌后干燥，孔中加入顯色劑，搖勻后顯色15 min，加入終止溶液，15 min內(nèi)測(cè)量每個(gè)孔在450 nm處吸光度，使用標(biāo)準(zhǔn)曲線的離子方程式依次計(jì)算樣品高遷移率族蛋白B-1（HMGB-1）、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α（MIP-1α）、γ干擾素（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平。

1.2.2 血腦屏障破壞程度 收集患者腦脊液2 mL和空腹靜脈血2 mL，離心20 min后使用全自動(dòng)免疫分析儀以免疫比濁法檢測(cè)腦脊液白蛋白、血清白蛋白水平，并計(jì)算腦脊液白蛋白/血清白蛋白比值，評(píng)估血腦屏障破壞程度，其中評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為：比值<7.5×10-3，無損害；7.5×10-3≤比值<10×10-3，輕度損害；10×10-3≤比值<30×10-3，中度損害；比值≥30×10-3，重度損害。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組腦脊液HMGB-1、MIP-1α、IFN-γ、IL-6水平和腦脊液白蛋白/血清白蛋白比值；使用Pearson相關(guān)系數(shù)分析腦脊液促炎性細(xì)胞因子、血腦屏障破壞程度與預(yù)后的相關(guān)性。繪制受試者操作特征（ROC）曲線，讀取曲線下面積（AUC）、95%置信區(qū)間（95%CI）、敏感度、特異度、截?cái)嘀?，分析腦脊液促炎性細(xì)胞因子聯(lián)合血腦屏障破壞程度預(yù)測(cè)開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者預(yù)后情況的價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腦脊液促炎性細(xì)胞因子水平、腦脊液/血清白蛋白比值及GCS評(píng)分比較

預(yù)后不良組腦脊液HMGB-1、MIP-1α、IFN-γ、IL-6水平和腦脊液白蛋白/血清白蛋白比值均高于預(yù)后良好組，GCS評(píng)分低于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 腦脊液促炎性細(xì)胞因子水平、血腦屏障破壞程度與預(yù)后的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果顯示，腦脊液HMGB-1、MIP-1α、IFN-γ、IL-6水平和腦脊液白蛋白/血清白蛋白比值與開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者GCS評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），見表2。

2.3 腦脊液促炎性細(xì)胞因子水平聯(lián)合血腦屏障破壞程度預(yù)測(cè)開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者預(yù)后情況的價(jià)值

將開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者預(yù)后情況作為應(yīng)變量（預(yù)后良好=0，預(yù)后不良=1）建立ROC模型。ROC曲線分析顯示，腦脊液HMGB-1、MIP-1α、IFN-γ、IL-6水平、腦脊液白蛋白/血清白蛋白比值聯(lián)合預(yù)測(cè)開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者預(yù)后情況的AUC、敏感度、特異度均高于單獨(dú)檢測(cè)，見表3、圖1。

3 討論

顱內(nèi)感染為開顱手術(shù)破壞血腦屏障后病原菌侵襲顱內(nèi)組織所致的繼發(fā)性感染，會(huì)造成患者顱腦組織二次損傷，可能對(duì)患者神經(jīng)功能等造成不可逆損傷，進(jìn)而提高患者術(shù)后殘疾、死亡風(fēng)險(xiǎn)[9]。臨床診斷術(shù)后顱內(nèi)感染通常以腦脊液生化檢查、細(xì)菌學(xué)檢查等進(jìn)行診斷，但由于無法準(zhǔn)確查看顱內(nèi)組織情況，臨床通常通過觀察患者體溫、心率等生命體征及腦脊液生化檢查指標(biāo)，判斷顱內(nèi)感染嚴(yán)重程度和顱腦損傷嚴(yán)重程度，進(jìn)而預(yù)測(cè)其預(yù)后情況[10]。

HMGB-1廣泛分布于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，為內(nèi)源性炎癥因子，可調(diào)控炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)損傷組織的損害過程[11]。MIP-1α為CC亞組趨化因子之一，為促炎性趨化因子，可由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，廣泛表達(dá)于免疫細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞等細(xì)胞中[12]。IFN-γ為具有廣泛免疫調(diào)節(jié)作用的淋巴因子之一，其水平升高表明機(jī)體組織血管通透性增加、炎癥細(xì)胞浸潤[13]。IL-6為目前與感染最相關(guān)的炎癥因子之一，在機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)后，其水平會(huì)迅速升高[14]。本次研究結(jié)果中，預(yù)后不良組腦脊液HMGB-1、MIP-1α、IFN-γ、IL-6水平均顯著高于預(yù)后良好組；經(jīng)Pearson相關(guān)系數(shù)分析顯示，腦脊液HMGB-1、MIP-1α、IFN-γ、IL-6水平與開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者GCS評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)；ROC曲線中，腦脊液HMGB-1、MIP-1α、IFN-γ、IL-6水平預(yù)測(cè)開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者預(yù)后情況的AUC分別為0.775、0.712、0.802、0.828，敏感度分別為75.00%、69.44%、75.00%、77.78%，特異度分別為75.00%、66.67%、75.00%、83.33%，說明腦脊液HMGB-1、MIP-1α、IFN-γ、IL-6水平與開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者預(yù)后情況密切相關(guān)。分析其原因，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)狀態(tài)時(shí)，HMGB-1與細(xì)胞表面高親和力受體晚期糖基化終末產(chǎn)物受體等結(jié)合，誘導(dǎo)激活多種信號(hào)通路，啟動(dòng)損傷相關(guān)分子模式型炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重[15]。MIP-1α生物學(xué)功能復(fù)雜，可趨化、活化巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等，抑制線粒體-巨噬細(xì)胞形成集落的能力，并誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6等炎癥介質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，可通過結(jié)合相應(yīng)受體，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能，進(jìn)而參與神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)[16]。IFN-γ參與細(xì)胞免疫、體液免疫，可活化巨噬細(xì)胞，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞發(fā)育增殖，其水平上升表明機(jī)體炎癥反應(yīng)嚴(yán)重[17]。IL-6是由上皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性蛋白，促進(jìn)血管內(nèi)皮黏附分子表達(dá)，增強(qiáng)局部炎癥反應(yīng)[18]。在開顱手術(shù)顱內(nèi)感染患者中，相較于血清，腦脊液中促炎性細(xì)胞因子可更準(zhǔn)確反映顱腦組織炎癥反應(yīng)情況，隨著促炎性細(xì)胞因子水平上升，其炎癥反應(yīng)加重，顱腦組織損傷程度增加，進(jìn)而提高預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。

在正常情況下，白蛋白由肝臟合成后，分泌進(jìn)入血液，由于血腦屏障存在，腦脊液中白蛋白含量極低，但當(dāng)血腦屏障損傷，其通透性增加，會(huì)導(dǎo)致腦脊液中白蛋白水平上升，因此腦脊液白蛋白/血清白蛋白比值可反映血腦屏障損傷程度[19-20]。本次研究結(jié)果中，預(yù)后不良組腦脊液白蛋白/血清白蛋白比值顯著高于預(yù)后良好組；經(jīng)Pearson相關(guān)系數(shù)分析，腦脊液/血清白蛋白比值與開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者GCS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)；ROC曲線中，腦脊液白蛋白/血清白蛋白比值預(yù)測(cè)開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者預(yù)后情況的AUC為0.782，敏感度為77.78%，特異度為79.17%，說明腦脊液白蛋白/血清白蛋白比值與開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者預(yù)后情況存在一定相關(guān)性。分析原因，當(dāng)腦脊液受到病原菌侵襲后，會(huì)導(dǎo)致血腦屏障通透性改變，進(jìn)而導(dǎo)致血液中大分子物質(zhì)進(jìn)入腦脊液，其水平越高，說明血腦屏障損傷程度越高，則腦組織損傷程度越高，預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)隨之提高[21]。但由于開顱手術(shù)也會(huì)對(duì)血腦屏障造成一定損傷，因此僅憑腦脊液白蛋白/血清白蛋白比值難以準(zhǔn)確評(píng)估開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者預(yù)后情況。本次研究結(jié)果中，腦脊液HMGB-1、MIP-1α、IFN-γ、IL-6水平聯(lián)合腦脊液白蛋白/血清白蛋白比值預(yù)測(cè)開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者預(yù)后情況的AUC為0.977，敏感度為94.44%，特異度為92.50%，說明腦脊液HMGB-1、MIP-1α、IFN-γ、IL-6水平聯(lián)合腦脊液白蛋白/血清白蛋白比值預(yù)測(cè)開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者預(yù)后具有較高價(jià)值。因?yàn)槟X脊液中促炎性細(xì)胞因子結(jié)合血腦屏障破壞程度可從多方面評(píng)估開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者機(jī)體情況，進(jìn)而有利于預(yù)測(cè)預(yù)后。

綜上所述，開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者腦脊液促炎性細(xì)胞因子及血腦屏障破壞程度與預(yù)后密切相關(guān)，在預(yù)測(cè)患者預(yù)后中具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床預(yù)估患者預(yù)后提供客觀評(píng)估依據(jù)。

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（收稿日期：2024-02-03） （本文編輯：馬嬌）