摘 要：文章介紹了近年來科學家通過先進技術手段在癌癥-神經(jīng)科學上取得的突破性進展，著重強調(diào)了腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)三者之間的相互作用關系并列舉出一些經(jīng)典的生物機制及其包含的重要靶點，旨在借助于梳理前人的基礎研究成果以明確未來的研究方向，并對以后從基礎到臨床的探索之路提出了展望。

關鍵詞：癌癥-神經(jīng)科學；膠質(zhì)瘤；神經(jīng)元；突觸；免疫

中圖分類號：R730 " " " " " " 文獻標志碼：B 文章編號：1671-0142（2024）05-0090-03

1 背景

在大量的臨床觀察和實踐上，研究者們認識到腫瘤與神經(jīng)系統(tǒng)的交流是雙向的，于是前輩科學家開拓了癌癥-神經(jīng)科學，嘗試從細胞和分子層面闡釋出神經(jīng)系統(tǒng)在癌癥中扮演的角色，以探明二者之間復雜的相互作用機制，從而開發(fā)出預防和治療癌癥的新策略。而對于這種機制的研究，科學家們進行了大量證據(jù)始于臨床，擴展于動物模型的基礎研究，他們的研究最后回歸到臨床驗證，形成了一條完整的證據(jù)鏈，為藥物開發(fā)和臨床實踐提供了指導性意見，也為癌癥-神經(jīng)科學領域內(nèi)的進一步研究開拓了方向。

總而言之，癌癥-神經(jīng)科學的研究可以被概括為中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腫瘤的相互作用、周圍神經(jīng)系統(tǒng)與腫瘤的相互作用、免疫參與的腫瘤-神經(jīng)的全身性作用、癌癥治療對神經(jīng)的作用這四個方面。其中，膠質(zhì)瘤作為最常見的原發(fā)性腦腫瘤，常有惡性程度高、復發(fā)率高的表現(xiàn)，現(xiàn)行藥物難治且預后極差，因此，癌癥-神經(jīng)科學的研究也將著重于探討膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展機制。本文將目前這一新興學科的部分經(jīng)典的研究成果做一個簡略的概括。

2 腫瘤與神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用

在膠質(zhì)瘤的進程中，由于神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤非典型突觸結構的廣泛存在，膠質(zhì)瘤細胞膜去極化和膠質(zhì)瘤增生之間已被證實存在關聯(lián)：膠質(zhì)瘤去極化可顯著促進異種移植膠質(zhì)瘤增生。而相關研究表明，膠質(zhì)瘤細胞膜去極化有下述兩種方式[1]：一是腦腫瘤細胞可與神經(jīng)元形成真正的突觸連接，作為突觸前的神經(jīng)元產(chǎn)生動作電位，突觸傳遞通過AMPA受體介導后，膠質(zhì)瘤細胞產(chǎn)生興奮性突觸后電流。這種突觸的形成與NLGN3高度相關。二是膠質(zhì)細胞網(wǎng)絡中存在的縫隙連接能放大細胞外鉀離子環(huán)境改變引起的神經(jīng)活動性改變。神經(jīng)活動引起腫瘤微環(huán)境中細胞外鉀離子濃度升高，使得膠質(zhì)瘤細胞膜發(fā)生去極化，而縫隙連接放大了這一變化。

數(shù)據(jù)顯示，靶向AMPA受體依賴的EPSCs機制和靶向縫隙連接機制，均能顯著降低異種移植膠質(zhì)瘤的增生。而且，去極化后腫瘤細胞網(wǎng)絡內(nèi)的細胞內(nèi)鈣信號的重要交通作用也被揭示[2]。研究表明，神經(jīng)元活動會導致在腫瘤微管連接的膠質(zhì)瘤網(wǎng)絡中產(chǎn)生同步的鈣瞬變。由于模型充分證明了膠質(zhì)母細胞瘤不可電激發(fā)，研究者不得不繼續(xù)討論細胞內(nèi)電信號和鈣信號的耦合，結果表明，鈣可以通過相關途徑進入到膠質(zhì)母細胞瘤，這種鈣信號在未來顯然是高度臨床相關的。

需要補充的是，根據(jù)腫瘤細胞是否與自身或者星形膠質(zhì)細胞發(fā)生聯(lián)結，可以將腫瘤細胞分成兩類[3]：聯(lián)結的和離散的膠質(zhì)瘤細胞，并發(fā)現(xiàn)后者侵襲能力更強，決定了腫瘤在腦內(nèi)的進展。而這種離散的膠質(zhì)瘤細胞的特征是AMPA受體的高表達，這意味著它通過劫持神經(jīng)元的谷氨酸能突觸并采用神經(jīng)元的模式在腦內(nèi)侵襲。因此，其弱點在于依賴AMPAR信號。

此外，突觸前神經(jīng)元-突觸后神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細胞之間形成的三重突觸結構提供谷氨酸來源以刺激大腦腫瘤生長的機制也在觀察乳腺癌轉(zhuǎn)移到腦的過程中被揭示[4]。乳腦轉(zhuǎn)移是一種常見且具有破壞性的癌癥形式，研究者在實驗中發(fā)現(xiàn)，人類的乳腦轉(zhuǎn)移細胞分泌的谷氨酸不足以誘導信號的傳導，這一過程是通過在癌細胞和谷氨酸能神經(jīng)元之間形成假三方突觸來實現(xiàn)的。眾所周知，高水平的谷氨酸作為神經(jīng)遞質(zhì)從興奮性谷氨酸能突觸前神經(jīng)元局部釋放，然后分泌的谷氨酸被表達谷氨酸受體的突觸后神經(jīng)元以及突觸裂周圍的星形膠質(zhì)細胞迅速吸收，后者用于確保神經(jīng)傳遞的保真度并避免細胞外谷氨酸濃度過高帶來的神經(jīng)毒性。與前文提及的劫持神經(jīng)元等機制不同，乳腦轉(zhuǎn)移細胞并沒有破壞神經(jīng)元前后突觸結構，而是占據(jù)了星形膠質(zhì)細胞的位置，形成假三方突觸，從而“竊取”突觸前神經(jīng)元釋放的谷氨酸。

可見，來自其他原發(fā)性腫瘤類型的腦轉(zhuǎn)移是否依賴相同或相似的機制雖然還有待探究，但是存在這樣的靶點就意味著存在著治療機會，而在治療過程中又可能會引發(fā)伴隨的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)毒性，此類問題的解決都將有賴于臨床實踐的指導。同時，值得一提的是，不僅其他原發(fā)性腫瘤的腦轉(zhuǎn)移依賴于神經(jīng)機制，周圍神經(jīng)系統(tǒng)對一些外周腫瘤的作用也是同樣顯著的，在包括胰腺癌、乳腺癌和前列腺癌在內(nèi)的多種腦外癌癥中，神經(jīng)系統(tǒng)的作用總是與腫瘤的不良預后有關，對于其中具體的機制在此不再贅述。

更進一步地，由于腫瘤與神經(jīng)系統(tǒng)系統(tǒng)之間存在雙向作用，腫瘤對神經(jīng)系統(tǒng)的影響也是不容忽視的。例如，膠質(zhì)瘤患者常常伴隨有癲癇發(fā)作，這可能與膠質(zhì)瘤侵襲過程中引起的神經(jīng)元興奮-抑制的失衡有關。

由此筆者推論，破壞維持腫瘤細胞的神經(jīng)元及其下行的通路和斷開腦腫瘤中的多細胞網(wǎng)絡可能是未來新的抗癌方法[5]。

3 神經(jīng)-免疫-腫瘤

此外，人們對神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的關系也有了新的認識[6]。當一種組織被包裹在幾個屏障中，與循環(huán)分離時，會被認為具有免疫特權。在早年的時候，因血腦屏障的存在，大腦被認為擁有免疫特權。然而，新的研究顯示，研究者們的認知應當從將中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫監(jiān)視僅僅歸因于駐留的小膠質(zhì)細胞，轉(zhuǎn)為承認涉及多個外周免疫參與者的復雜腦免疫網(wǎng)絡的存在。雖然需要進一步的研究來破譯每個免疫特權器官的獨特免疫特征，但似乎大腦已經(jīng)發(fā)展出免疫途徑，以允許免疫系統(tǒng)響應免疫信號的良好控制動員，最終不僅確保免疫監(jiān)視，而且確保其最佳功能。

但是，人們注意到這種免疫特征自然是因為其產(chǎn)生了導致病變的負面影響。免疫系統(tǒng)參與腦生理的負面影響是，不平衡的腦免疫相互作用可能對衰老和自身免疫、神經(jīng)退行性和神經(jīng)發(fā)育障礙至關重要。同時，在腫瘤微環(huán)境中，正常細胞和腫瘤細胞之間的相互作用機制形成閉環(huán)，并造成沒有明顯的T細胞攻擊和殺死癌細胞的局面，這種炎癥傳遞了維持增殖的信號，既抑制癌細胞凋亡也使其逃避了免疫破壞。

為了應對免疫相關的神經(jīng)病變，研究者提出了免疫龕的概念。免疫龕，不僅由次級淋巴器官提供，還包括炎癥部位和腫瘤微環(huán)境。免疫龕微環(huán)境在免疫細胞活化中起著重要作用，對免疫應答的發(fā)生和解除起著至關重要的作用?？梢灶A見的是，神經(jīng)-免疫-腫瘤網(wǎng)絡的藍圖將是十分宏大的，有研究表明，交感神經(jīng)對血管的支配作用能夠影響免疫細胞從血管外滲到局部組織，從而影響局部免疫反應，可見神經(jīng)系統(tǒng)能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)以干預治療的進展，而神經(jīng)-免疫-腫瘤網(wǎng)絡中更多的相互作用機制還有待探討。了解大腦的每個免疫龕出了什么問題，可能會在不久的將來為治療方法揭示新的潛在靶點，而免疫療法的應用顯然會為越來越多的腫瘤患者帶來福音。

綜上所述，隨著研究的逐步深入，研究者們將不得不去盡力繪制神經(jīng)網(wǎng)絡，以期待更深入地了解腫瘤網(wǎng)絡及其微環(huán)境如何相互作用，從而尋求到更優(yōu)化的治療策略。

相信在研究者的努力之下，人類在未來將充分把握腫瘤-腫瘤和神經(jīng)元-腫瘤網(wǎng)絡作用及相互作用的機制，與此同時，神經(jīng)系統(tǒng)在腦外腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中的作用也越來越被人們認識到，因此，探求出網(wǎng)絡靶向干預的有效方法無疑是意義重大且令人振奮的。

4 技術與展望

目前，光遺傳學技術可以通過利用光敏蛋白質(zhì)的特性，實現(xiàn)對生物系統(tǒng)的精確控制和調(diào)節(jié)[7]。單細胞測序技術可以幫助研究人員揭示細胞類型的多樣性、發(fā)育過程中的細胞分化、腫瘤異質(zhì)性、免疫系統(tǒng)的功能等[8]。神經(jīng)電生理學技術可以幫助研究人員了解神經(jīng)網(wǎng)絡的結構和功能，揭示神經(jīng)系統(tǒng)在認知、運動控制、感知、記憶等方面的基本原理[9]。組織透明技術可以揭示組織的微觀結構和分子特征[10]。雙光子成像技術可以用于觀察和研究神經(jīng)元活動、突觸傳遞、腫瘤微環(huán)境、免疫細胞行為等，通過與熒光探針的結合，雙光子成像還可以進行功能成像，如鈣離子成像和分子動力學觀察[11]。研究者們發(fā)現(xiàn)先進的技術為生物學研究和生物醫(yī)學應用提供了強大的工具和手段，相信隨著基礎科學和技術的進步，將有能力用高度精確的方法來研究癌癥和治療癌癥，破譯腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的秘密，等等。

而在此之前，要想了解神經(jīng)科學指導的癌癥治療是否達到目標，除成像和電生理生物標志物外，還需要研究分子和結構組織生物標志物。想來要從基礎到臨床，研究者們還有很多事要做，諸如：定義可用于臨床試驗的替代參數(shù)；選擇最佳功效措施和結果參數(shù)；定義正確的患者群體；臨床協(xié)議的標準化。

參考文獻：

[1]Venkatesh H S， Morishita W， Geraghty A C， et al. Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits[J]. Nature， 2019， 573（7775）： 539-545.

[2]Venkataramani V， Tanev D I， Strahle C， et al. Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression[J]. Nature， 2019， 573（7775）： 532-538.

[3]Venkataramani V， Yang Y， Schubert M C， et al. Glioblastoma hijacks neuronal mechanisms for brain invasion[J]. Cell，2022，185（16）： 2899-2917.

[4]Zeng Q， Michael I P， Zhang P， et al. Synaptic proximity enables NMDAR signalling to promote brain metastasis[J]. Nature，2019，573（7775）： 526-531.

[5]Venkataramani V， Schneider M， Giordano F A， et al. Disconnecting multicellular networks in brain tumours[J]. Nature Reviews Cancer， 2022， 22（8）： 481-491.

[6]Castellani G， Croese T， Peralta Ramos J M， et al. Transforming the understanding of brain immunity[J]. Science，2023.

[7]于袁歡，周陽，王欣怡，等.光遺傳學照進生物醫(yī)學研究進展[J].合成生物學，2023，4（1）： 102-140.

[8]香香，董輝，王利新.單細胞基因測序在腫瘤研究中的應用[J].分子診斷與治療雜志， 2023，15（1）：1-4.

[9]李艷玲，曹成龍，徐國政.臨床神經(jīng)電生理學在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用[J].中國臨床神經(jīng)外科雜志，2020，25（11）： 808-811.

[10]單慶紅.基于超快速組織透明化技術的腦結構三維解析[D].中國科學技術大學， 2022.

[11]楊皓旻，肖昀，張運海，等.雙光子成像在細胞移植與治療中的應用[J].分子影像學雜志，2020，43（1）： 36-40.

（責任編輯 劉 紅）

Overview of Cancer-Neuroscience

MAO Xin-yuan

（Southern Medical University， Guangzhou Guangdong 510515， China）

Abstract： By summarizing the literature， this paper introduces the breakthrough progress made by scientists in recent years through advanced technological methods in the field of cancer-neuroscience. It emphasizes the interactions among tumors， the nervous system， and the immune system， highlighting some classical biological mechanisms and their important targets. The aim is to clarify future research directions by reviewing previous foundational research outcomes and to provide a perspective on the exploration path from basic research to clinical applications.

Key words： cancer-neuroscience; glioma; neurons; synapses; immunity.